彭杰,葉麗芳,吳夢(mèng)玫,吳孟華,馬志國(guó),曹暉,張英
暨南大學(xué) 藥學(xué)院/嶺南傳統(tǒng)中藥研究中心/國(guó)家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心嶺南資源分中心/廣東省中醫(yī)藥信息化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 510632
中藥材經(jīng)過加工與炮制,制備成中藥飲片以供中醫(yī)臨床調(diào)配處方使用。這個(gè)過程包括2 個(gè)環(huán)節(jié)——產(chǎn)地加工與中藥炮制。前者的目標(biāo)產(chǎn)物是中藥材,后者的目標(biāo)產(chǎn)物是中藥飲片[1]。深入剖析產(chǎn)地加工與炮制在不同歷史階段的演變,可知兩者從萌芽到發(fā)展、再到成熟階段,發(fā)展軌跡時(shí)有重合。先秦至兩漢時(shí)期,無特定炮制技術(shù)而僅有產(chǎn)地加工;魏晉南北朝時(shí)期,由于炮制技術(shù)的逐漸發(fā)展,出現(xiàn)趁鮮加工與炮制一體化的萌芽;隋唐至五代時(shí)期的產(chǎn)地加工多聚焦于藥材的干燥,而炮制方法開始出現(xiàn)多樣化的趨勢(shì);宋元時(shí)期,趁鮮切制逐漸增多,且加工與炮制互相滲透;明清時(shí)期,中藥產(chǎn)地加工與炮制逐漸分開;近現(xiàn)代以來,兩者成為完整、獨(dú)立的2 個(gè)階段,產(chǎn)地加工僅存在于農(nóng)業(yè)與醫(yī)藥行業(yè)的交叉地帶,而炮制成為飲片加工的重要環(huán)節(jié)。中藥產(chǎn)地加工與炮制的加工過程,均有凈切制、干燥等工序,重復(fù)操作直接影響飲片的臨床有效性。而此過程耗費(fèi)大量的人力、物力,增加了企業(yè)生產(chǎn)成本,造成極大浪費(fèi)。同時(shí),傳統(tǒng)產(chǎn)地加工多為農(nóng)戶零散加工,缺乏規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致后續(xù)環(huán)節(jié)飲片質(zhì)量參差不齊。
趁鮮炮制有著悠久的歷史經(jīng)驗(yàn),浙江衢州烏藥、吉林撫松人參、四川江油附子均是傳統(tǒng)道地藥材,由產(chǎn)地直接加工炮制制成商品飲片,供應(yīng)全國(guó)。自20 世紀(jì)70 年代起,有學(xué)者提出“藥材趁鮮切制加工”、20 世紀(jì)90 年代起提出“鮮藥炮制”,逐步形成將炮制前移與產(chǎn)地加工融為一體的設(shè)想。1997 年,暨南大學(xué)曹暉教授師承中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所王孝濤先生學(xué)習(xí)期間,提出“實(shí)施中藥材在道地產(chǎn)區(qū)一次性制成中藥飲片產(chǎn)業(yè)設(shè)想”等。2015 年,由南京中醫(yī)藥大學(xué)牽頭的國(guó)家中醫(yī)藥行業(yè)專項(xiàng)——“30 種中藥飲片產(chǎn)地加工與炮制生產(chǎn)一體化關(guān)鍵技術(shù)規(guī)范研究”啟動(dòng),標(biāo)志著“產(chǎn)地加工與炮制一體化”(以下簡(jiǎn)稱“一體化”)得到了國(guó)家層面的認(rèn)可。同年,關(guān)于“一體化”所發(fā)表的論文數(shù)量呈上升趨勢(shì)。僅就2015—2020 年中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可知,相關(guān)論文數(shù)量由3 篇/年躍升至20 篇/年,論文總量從12 篇躍升至100 余篇(圖1)。本文通過檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,搜集“一體化”的文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞、作者、研究機(jī)構(gòu)、期刊類別,以及“一體化”研究對(duì)中藥飲片有效成分、藥理活性、質(zhì)量評(píng)價(jià)的影響進(jìn)行分析,為其深入研究及有效實(shí)施提供參考。
圖1 2005—2020年“一體化”每年發(fā)文量和發(fā)文總量
檢索1997—2021 年公開發(fā)表的論文。檢索數(shù)據(jù)庫包括中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Web of Science、PubMed。以“產(chǎn)地加工”和“炮制一體化”或“趁鮮加工”或“趁鮮切制”或“產(chǎn)地加工工藝”,以及“origin processing”“integration processing”或“fresh processing”或“fresh-cut”或“origin processing technology”作為檢索詞,通過逐篇查閱文獻(xiàn)的篇名、關(guān)鍵詞、摘要和全文進(jìn)行初步篩選。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):1)文獻(xiàn)類型為公開發(fā)表的實(shí)驗(yàn)性論文,中英文語種;2)相關(guān)碩博士學(xué)位論文。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):1)文獻(xiàn)關(guān)鍵信息模糊;2)重復(fù)發(fā)表的論文;3)會(huì)議論文等非公開發(fā)表的文獻(xiàn);4)綜述等非實(shí)驗(yàn)性論文;5)科技成果、專利等。初步檢索265 篇文獻(xiàn),按照排除標(biāo)準(zhǔn)排除145 篇,最終得到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有效文獻(xiàn)120 篇。其中,中文文獻(xiàn)119 篇(碩博士學(xué)位論文22 篇、期刊論文97 篇),英文文獻(xiàn)1 篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖2。
圖2 “一體化”文獻(xiàn)檢索流程
采用回顧性研究方法,詳細(xì)閱讀相關(guān)文獻(xiàn)120篇,提取文獻(xiàn)關(guān)鍵詞、作者、研究機(jī)構(gòu)、研究?jī)?nèi)容等有效信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有效文獻(xiàn)中,涉及植物類藥材58 種,其中,根及根莖類39 種(67.24%),全草類、花類、莖木類、皮類和果實(shí)種子類合計(jì)19種(32.76%);研究頻次最多的藥材為黃精(9次),其次是何首烏、白芍和大黃(6 次),再次是延胡索、苦參和牡丹皮(5 次),花類藥材葵花盤和莖木類藥材桂枝研究較少,分別只有1 次。相關(guān)論文中,研究“一體化”前后化學(xué)成分變化的有94 篇、藥理活性變化的有29 篇、最佳工藝的有81篇,總和超過120 篇的原因是部分論文對(duì)其中2~3個(gè)研究對(duì)象都有涉及。根據(jù)學(xué)術(shù)論文的來源分布統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn),論文發(fā)表期刊比較集中,47.42%的論文發(fā)表于《中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志》《中草藥》《中藥材》《時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥》《中國(guó)中藥雜志》和《中國(guó)現(xiàn)代中藥》,而《中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志》和《中草藥》作為“一體化”研究方向具有重大影響力的學(xué)術(shù)期刊,收錄了其中20.62%的論文。
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2.2.1關(guān)鍵詞可視化分析“一體化”論文關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖見圖3,圖中節(jié)點(diǎn)及字號(hào)大小取決于關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次,節(jié)點(diǎn)越大代表出現(xiàn)次數(shù)越多,說明其在相關(guān)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)程度越大。不同顏色表示不同的聚類,連線代表關(guān)鍵詞之間有所關(guān)聯(lián),即兩個(gè)關(guān)鍵詞出現(xiàn)次數(shù)越多,兩者之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng),連線越粗。
圖3 “一體化”關(guān)鍵詞聚類圖譜
如圖3 所示,“一體化”關(guān)鍵詞主要分為六大類:聚類1(紅色)主要以指紋圖譜為中心,以加工工藝、質(zhì)量評(píng)價(jià)、產(chǎn)地鮮切加工、延胡索、延胡索乙素、干燥方式和高效液相色譜等為輔助研究;聚類2(棕色)主要以產(chǎn)地加工為主,主要研究牡丹皮飲片和苦參飲片;聚類3(綠色)以“一體化”為主要研究對(duì)象,用響應(yīng)面法、Box-Behnken 設(shè)計(jì)等手段來篩選木瓜等藥材的最佳“一體化”工藝,同時(shí)涉及到補(bǔ)血和肝毒性等關(guān)鍵詞;聚類4(淺藍(lán)色)主要以炮制工藝為主,研究“一體化”與傳統(tǒng)加工枳殼中的柚皮苷含量差異及硫熏山藥的“一體化”工藝;聚類5(黃色)趁鮮切制節(jié)點(diǎn)最大,說明其出現(xiàn)的次數(shù)最多且與趁鮮加工、傳統(tǒng)切制、傳統(tǒng)加工、丹參等關(guān)鍵詞聯(lián)系緊密;聚類6(紫色)以“一體化”為中心,主要研究桔梗中多糖含量及半夏中尿苷含量,最終以正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)得出最佳“一體化”工藝。
如圖4 所示,關(guān)鍵詞隨時(shí)間的變化情況展現(xiàn)不同階段熱點(diǎn)關(guān)鍵詞信息。2014—2016 年為“一體化”研究的起步階段,出現(xiàn)了產(chǎn)地加工、趁鮮切制、飲片、傳統(tǒng)切制、白附子、高效液相色譜、多糖等重要節(jié)點(diǎn)關(guān)鍵詞,為“一體化”發(fā)展打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ);2016—2018 年為“一體化”的發(fā)展階段,關(guān)鍵詞數(shù)量呈現(xiàn)顯著增加的趨勢(shì),出現(xiàn)學(xué)科交叉和融合,如炮制、指紋圖譜、肝毒性、補(bǔ)血、鎮(zhèn)痛、正交設(shè)計(jì)、尿苷、柚皮苷、新橙皮苷等,對(duì)有效成分、藥理活性和“一體化”指紋圖譜的研究逐漸出現(xiàn)并成為主流;2018—2020 年關(guān)鍵詞主要為產(chǎn)地鮮切加工、Box-Behnken 設(shè)計(jì)、響應(yīng)面法、“一體化”等,表明隨著“一體化”成為業(yè)界共識(shí),關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)制定及工藝優(yōu)化等研究逐漸出現(xiàn),“一體化”逐漸趨于標(biāo)準(zhǔn)化、系統(tǒng)化和完善化。
圖4 “一體化”聚類關(guān)鍵詞時(shí)間圖譜
如圖5 所示,顏色從冷色系(綠色)到暖色系(黃色)過渡,關(guān)鍵詞共現(xiàn)頻次越高,其文獻(xiàn)的研究熱度越高?!爱a(chǎn)地加工”合計(jì)出現(xiàn)35 次,聯(lián)系強(qiáng)度高達(dá)88,說明近年來產(chǎn)地加工不再單單以研究傳統(tǒng)加工方式為主,“一體化”也逐漸成為熱點(diǎn);“趁鮮切制”出現(xiàn)16 次,聯(lián)系強(qiáng)度為35,說明趁鮮切制依然是“一體化”的主要組成部分之一。文獻(xiàn)的頻次統(tǒng)計(jì)代表某一領(lǐng)域的研究?jī)?nèi)容的高度凝練,可分析出“一體化”發(fā)展的脈絡(luò)及研究思路,研究逐漸轉(zhuǎn)向具體化,針對(duì)解決實(shí)際問題的研究增多?!耙惑w化”的研究逐步形成了以產(chǎn)地加工為研究中心,多維度、多角度、多指標(biāo)地分析“一體化”對(duì)藥材質(zhì)量的影響為主線的研究策略,使“一體化”研究朝著更高層次發(fā)展。
圖5 “一體化”聚類關(guān)鍵詞密度圖譜
2.2.2作者及研究機(jī)構(gòu)可視化分析 發(fā)文作者群體可以反映出該領(lǐng)域的主要領(lǐng)軍人物及杰出科研團(tuán)隊(duì),通過連線強(qiáng)度反映團(tuán)隊(duì)之間的合作關(guān)系等信息。如圖6 所示,作者之間的合作關(guān)系大致可以分為7 大聚類:聚類1(深藍(lán)色)代表以張振凌、李清正、于文娜和謝華組成的河南中醫(yī)藥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì),研究方向主要以地黃、虎掌南星、酒萸肉為主,同時(shí)還與河南省食品藥品檢驗(yàn)所及鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院有一定合作;聚類2(棕色)為成都中醫(yī)藥大學(xué)劉曉芬團(tuán)隊(duì),研究了“一體化”對(duì)川芎化學(xué)成分的影響,優(yōu)選了川芎“一體化”工藝;聚類3(紅色)為來自江西中醫(yī)藥大學(xué)的鐘凌云和夏瀾婷,連線表明江西江中中藥飲片有限公司的諶瑞林與其有合作關(guān)系;聚類4(淺藍(lán)色)為甘肅中醫(yī)藥大學(xué)李蕓團(tuán)隊(duì),主要開展甘肅道地藥材大黃的研究;聚類5(紫色)為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所李先端和甘肅神州紅藥材科技有限公司宋秉生;聚類6(黃綠色)為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所的李麗、田國(guó)芳和劉穎;聚類7(黃色)為陜西中醫(yī)藥大學(xué)宋藝君團(tuán)隊(duì),作為橋梁連接了安徽中醫(yī)藥大學(xué)吳德玲、寇婉青和劉雨晴及陜西中醫(yī)藥大學(xué)王昌利團(tuán)隊(duì)。圖6 的外圍部分基本都是單人作者,且與其他團(tuán)隊(duì)沒有太強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。由此表明,發(fā)文作者主要呈現(xiàn)出整體分散而部分集中的現(xiàn)象,且從圖中連線數(shù)量可以得出,小群體內(nèi)部之間的合作緊密,這種緊密關(guān)系一般是建立在同一地區(qū)之內(nèi),小群體之間的合作較少。對(duì)發(fā)文機(jī)構(gòu)的研究可以獲取不同地區(qū)對(duì)“一體化”的研究情況,從而判斷出哪些研究機(jī)構(gòu)和地區(qū)在“一體化”研究領(lǐng)域起著重要的引領(lǐng)作用。河南中醫(yī)藥大學(xué)、安徽中醫(yī)藥大學(xué)和陜西中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量均在兩位數(shù)以上。南京中醫(yī)藥大學(xué)自主持行業(yè)重大項(xiàng)目后發(fā)文量也較多,唯一1 篇英文文獻(xiàn)也出自南京中醫(yī)藥大學(xué)[3]。對(duì)其論文組成進(jìn)行分析,包括4篇碩士學(xué)位論文和5篇期刊論文,培養(yǎng)了一批未來的“一體化”研究骨干。研究機(jī)構(gòu)大多數(shù)為中醫(yī)藥院校,集中在中部及東部沿海地區(qū),且這些機(jī)構(gòu)大都參與了國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)“一體化”項(xiàng)目。
圖6 “一體化”作者聚類圖譜
2.3.1“一體化”工藝分類 對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行深入研究,發(fā)現(xiàn)“一體化”工藝大致可以分為3 類:一是趁鮮切制,二是鮮藥材特殊加工后切制,三是輔料炮制與產(chǎn)地加工相結(jié)合(表1)。對(duì)“一體化”工藝的分類可以有效地區(qū)分不同類型的藥材,并基于已有研究的結(jié)果,為其他藥材的“一體化”工藝研究提供參考。
2.3.2“一體化”研究涉及的藥材種類差別及原因分析 研究的58 種植物類藥材中,根及根莖類藥材有39 種,全草類、花類、莖木類、皮類和果實(shí)種子類有19 種。研究頻次較高者如黃精9 次,何首烏、白芍和大黃各6次,延胡索和苦參各5次。推測(cè)根及根莖類藥材出現(xiàn)頻次較高的原因包括:1)質(zhì)地堅(jiān)硬難軟化。質(zhì)地堅(jiān)硬的藥材用水浸潤(rùn)至透心非常困難,時(shí)間過長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致腐爛和微生物滋生等問題,并導(dǎo)致切制工作難以順利開展,如大黃、葛根、茯苓、烏藥、商陸等。2)有效成分易溶于水。產(chǎn)地初加工后的干燥藥材需經(jīng)過水潤(rùn)軟化,如果藥材的有效成分易溶于水,則會(huì)導(dǎo)致藥效降低,影響臨床療效,如苦參、何首烏、大黃等。3)含淀粉極難潤(rùn)透。藥材含有淀粉、黏液質(zhì)等有效成分,潤(rùn)制過程中淀粉遇水形成一層水化膜阻止水分進(jìn)一步滲透,并且質(zhì)地松泡易碎,切制敗片率較高,給飲片廠造成較大經(jīng)濟(jì)損失,如山藥、白芍等。4)蒸制后呈角質(zhì)樣。部分藥材需經(jīng)過煮或蒸等特殊加工,煮或蒸后的藥材質(zhì)堅(jiān)實(shí)、斷面平坦呈角質(zhì)樣,需經(jīng)過更長(zhǎng)的浸泡時(shí)間,如操作不規(guī)范易導(dǎo)致藥效流失,造成浪費(fèi),如延胡索、天麻、北沙參、莪術(shù)。5)藥材易酶解。藥材含有的內(nèi)生酶在潤(rùn)制過程中被激活,從而將部分有效成分水解,影響藥材質(zhì)量,如黃芩。
2.3.3“一體化”對(duì)藥材的影響 由于“一體化”和傳統(tǒng)方法對(duì)藥材的處理方式不同,可能引起化學(xué)成分的差異,導(dǎo)致藥材的藥理活性也出現(xiàn)相應(yīng)的變化,進(jìn)而有可能影響臨床療效。由表2 可知,大多“一體化”工藝有助于保留藥材的有效成分,少部分藥材直接趁鮮切制后有效成分降低,需要將藥材干燥至一定程度再切制?!耙惑w化”的實(shí)施對(duì)飲片的藥理活性具有一定的增強(qiáng)效應(yīng),進(jìn)而提升飲片的臨床療效。但是部分藥材“一體化”前后的藥理活性差異并不顯著,尚有待更加深入的研究。
2.3.4小結(jié)“一體化”工藝對(duì)藥材化學(xué)成分和藥效均有不同程度的影響,大多“一體化”工藝對(duì)保留藥材的有效成分、增強(qiáng)飲片的藥理活性有促進(jìn)作用,且“一體化”工藝可以大大縮短飲片的制作周期。
本文通過對(duì)1997—2021 年的“一體化”文獻(xiàn)進(jìn)行梳理和分析發(fā)現(xiàn),“一體化”在縮短飲片制作周期、提高有效成分含量和增強(qiáng)藥理活性方面具有重要的實(shí)際意義。此外,“一體化”在降低企業(yè)生產(chǎn)成本和能耗及保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定、均一方面也有突出的現(xiàn)實(shí)意義。當(dāng)前,“一體化”研究較深入的對(duì)象主要為根或根莖類藥材,研究機(jī)構(gòu)大多集中在中部和東部沿海地區(qū),但各研究機(jī)構(gòu)、作者、地區(qū)之間的聯(lián)系較少,有必要在維持現(xiàn)有合作關(guān)系的前提下積極尋求全方位、多層次的合作。
“一體化”的實(shí)施目前仍面臨重重阻礙。一是缺乏標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)準(zhǔn)的制定對(duì)于一個(gè)行業(yè)的發(fā)展尤為重要,中藥指紋圖譜對(duì)于中藥質(zhì)量控制起著決定性的作用[64-65],“一體化”中藥指紋圖譜同樣應(yīng)該得到重視;二是監(jiān)管,中藥種植屬于農(nóng)業(yè),飲片屬于醫(yī)藥行業(yè),產(chǎn)地加工和炮制位于兩者的交界處,雙方無法充分發(fā)揮各自的職能;三是有關(guān)于藥材療效的研究目前仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,傳統(tǒng)加工方式有龐大的古現(xiàn)代中醫(yī)體系用以佐證,但是“一體化”則缺乏相應(yīng)的臨床依據(jù),使用時(shí)可能需要對(duì)用藥劑量進(jìn)行調(diào)整;四是缺乏“一體化”的技術(shù)路線和手段,建立產(chǎn)地飲片廠的設(shè)想早在20 世紀(jì)90 年代就被提出[66],卻一直沒能實(shí)施,需要政府與當(dāng)?shù)厮庌r(nóng)及企業(yè)達(dá)成三方協(xié)議,對(duì)“一體化”的參與者和實(shí)施者給予相應(yīng)的補(bǔ)貼政策;五是雖然絕大多數(shù)“一體化”飲片的化學(xué)成分、浸出物、性狀等都符合《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)2020 年版所制定的標(biāo)準(zhǔn),有一些甚至大幅度超過現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn),但其處理方式與《中國(guó)藥典》2020 年版相違背,雖合理但不合標(biāo)準(zhǔn)。必須解決上述問題才能保證“一體化”工作的順利開展,產(chǎn)地加工與炮制才能有機(jī)結(jié)合起來。首先,需從國(guó)家層面推進(jìn)符合標(biāo)準(zhǔn)的、規(guī)范化的中藥材生產(chǎn)基地和原產(chǎn)地加工車間建設(shè),為中藥材“一體化”的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。其次,夯實(shí)中藥材“一體化”技術(shù)的基礎(chǔ)研究工作,完善“一體化”的評(píng)價(jià)體系。此外,還可依托中藥材信息化追溯體系,從源頭管控和保障“一體化”的飲片質(zhì)量。
目前,“一體化”尚處于起步階段,但其對(duì)于中藥行業(yè)發(fā)展的積極意義已趨于明朗化。中藥飲片行業(yè)推行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)的深入實(shí)施,勢(shì)必會(huì)引導(dǎo)《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GAP)種植基地(飲片原料生產(chǎn)第一車間)產(chǎn)地加工規(guī)范化前移,完成產(chǎn)地加工和炮制三產(chǎn)(農(nóng)業(yè)、工業(yè)與商業(yè))融合。中藥產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展給中藥產(chǎn)地加工和中藥炮制提供了“一體化”平臺(tái),隨著產(chǎn)業(yè)化集約程度的加大,相信“一體化”的模式將會(huì)形成飲片生產(chǎn)主流。