陸城華，吳清遠，張曄敏，徐向前，郭曉燕，陸鴻元，薛鴻浩

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科，上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)陸鴻元名中醫(yī)工作室，上海 201203

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）因其發(fā)病率的逐年提升給人類健康帶來了嚴(yán)重威脅［1］。我國60 歲以上人群COPD 的患病率已超過27%［2］。COPD 急性加重會加速肺功能惡化，導(dǎo)致呼吸衰竭［3］。目前針對COPD 的治療藥物主要有β2 受體激動劑、抗膽堿能藥、茶堿和糖皮質(zhì)激素等，單獨或者聯(lián)合使用僅能改善多數(shù)患者的臨床癥狀，但長期使用藥物不良反應(yīng)多、患者耐受性差［4］。中醫(yī)藥治療COPD 對于減少急性發(fā)作頻率和減輕癥狀確有療效，且不良反應(yīng)少［5］。珍珠定喘方由滬上名醫(yī)徐仲才先生和上海市名中醫(yī)陸鴻元先生研制，課題組前期研究發(fā)現(xiàn)珍珠定喘方治療痰濁型喘息性慢支患者療效顯著，可改善患者的咳、痰、喘癥狀［6］，但老年COPD 穩(wěn)定期患者除了持續(xù)存在的痰濁壅肺癥狀外，一般兼有肺脾虧虛伴痰瘀阻絡(luò)［7］。本研究以加味珍珠定喘方治療老年痰濁壅肺兼肺脾兩虛型COPD穩(wěn)定期患者，以期探討更適用于該類人群的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2019年12月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科就診的老年COPD 穩(wěn)定期痰濁壅肺兼肺脾兩虛型患者120 例，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，每組60 例。服用阿斯美、茶堿緩釋片、萬托林、愛全樂等常規(guī)藥物者需在1 個月的藥物洗脫期后方能參與本研究。本研究研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院倫理委員會審批（批號為2019LCSY104）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 COPD［1］（1）慢性、進行性加重的咳嗽、呼吸困難和咳痰；（2）存在吸煙史、接觸與環(huán)境相關(guān)的職業(yè)污染等危險因素接觸史；（3）明確存在持續(xù)的氣流受限，使用支擴劑后第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜70%；（4）胸部X線、計算機斷層掃描等符合COPD 的影像學(xué)表現(xiàn)。

1.2.2 痰濁壅肺兼肺脾兩虛［8-9］（1）主癥：咳嗽、痰多、短氣、喘息；（2）次癥：畏風(fēng)易汗、脘痞納少、倦怠乏力、面晦暗、唇色暗紫；（3）舌脈象：舌淡紫或紫暗或有瘀斑，苔膩，脈弦澀或弦滑。主癥必備，次癥至少符合1 項，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且慢性阻塞性肺疾病全球倡議（The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）［1］分級為Ⅱ級B 組、分期為COPD 穩(wěn)定期。慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重程度分級，根據(jù)FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計值和臨床表現(xiàn)，可對COPD 的嚴(yán)重程度作出臨床嚴(yán)重度分級，Ⅱ級：FEV1/FVC＜70%、50%≤FEV1＜80%預(yù)計值、常伴有慢性癥狀（咳嗽、咳痰、活動后呼吸困難）。B 組：癥狀較多、肺功能分級Ⅰ～Ⅱ級、每年加重次數(shù)≤1、呼吸困難分級評分≥2、慢性阻塞性肺疾病評估測試評分≥10。慢性阻塞性肺疾病病程分期，穩(wěn)定期：患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀較輕。（3）簽署患者知情同意書。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對研究用藥過敏者；（2）合并其他臟器嚴(yán)重疾病、血白細胞計數(shù)≥12.0 ×109/L、中性粒細胞百分比≥80%、肝腎功能異常者；（3）合并肺結(jié)核、哮喘、腫瘤、糖尿病、心功能不全等及相關(guān)合并癥；（4）精神疾病患者；（5）入組前半年內(nèi)服用過中藥者。具備以上任意1 項標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.4 治療方法

對照組患者吸入噻托溴銨粉霧劑（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090279），18 μg/d 吸入。試驗組患者服用加味珍珠定喘方：珍珠母30 g、炙麻黃9 g、胡頹子葉30 g、黃芩9 g、冰片0.5 g、白僵蠶9 g、白茯苓20 g、炒白術(shù)20 g、炒黨參20 g、白扁豆15 g、蓮子12 g、甘草9 g、淮山藥20 g、薏苡仁12 g、砂仁12 g、桔梗12 g 和紅景天9 g，由醫(yī)院中藥房代煎為2 袋，160 mL/袋，每日早晚飯后0.5 h 各服用1 袋。2 組療程均為90 d。

1.5 觀察指標(biāo)與方法

1.5.1 6 min 步行試驗（6-minute walk test，6MWT）患者在3 m×30 m 的范圍內(nèi)步行，測量患者6 min 的步行距離［10］。

1.5.2 肺功能檢測治療前、后采用肺功能儀（V253990，Jaeger）測試患者的FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）及FEV1/FVC。

1.5.3 臨床療效［11］評估（1）顯效：肺部啰音消失，臨床癥狀基本消失；（2）有效：肺部啰音明顯減少，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；（3）無效：肺部啰音、臨床癥狀無改善，甚至出現(xiàn)加重。治療有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.4 中醫(yī)證候積分［9］評估主癥根據(jù)無、輕、中、重分別予0 分、2 分、4 分和6 分，次癥根據(jù)無、輕、中、重分別予0 分、1 分、2 分和3 分。舌質(zhì)紫予1 分；舌有瘀斑予2 分；苔薄、膩、厚分別予0 分、1 分、2 分。脈弦澀或弦滑分別予1 分，其他0 分。

1.5.5 安全性評價研究期間觀察患者的胃腸道反應(yīng)，研究結(jié)束后檢查患者的肝腎功能及心電圖，以確保藥物的安全性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗或非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗；等級資料用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較

研究期間對照組脫落8 例，年齡60～80 歲；試驗組無脫落，年齡61～80 歲。2 組患者的年齡、性別、病程、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2 組一般資料比較

2.2 2 組中醫(yī)證候積分、6MWT 及肺功能檢測值比較

2 組患者治療前，中醫(yī)證候積分、6MWT、FEV1%及FEV1/FVC 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)癥候積分均較治療前下降，2 組間中醫(yī)癥候積分治療前后的差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；2組6MWT 均較治療前提高，2 組間6MWT 治療前后的差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；2 組FEV1%均較治療前改善，2 組間FEV1%治療前后的差值無統(tǒng)計學(xué)意義；2 組FEV1/FVC 均較治療前改善，2 組間FEV1/FVC 治療前后的差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 2 組中醫(yī)證候積分、6MWT 及肺功能比較（±s）

表2 2 組中醫(yī)證候積分、6MWT 及肺功能比較（±s）

注：與對照組比較，△P＜0.01。

項目 對照組（n＝52） 試驗組（n＝60） t/Z P中醫(yī)癥候積分（分）治療前 21.71 ±2.58 22.47 ±3.06 0.054 0.164治療后 17.92 ±2.17 11.97 ±2.11△ 14.722 0.001差值 3.79 ±2.94 10.50 ±3.78△ 7.507 0.001 6MWT （m）治療前 299.04 ±30.33 297.82 ±29.12 0.217 0.821治療后 323.75 ±29.97 356.15 ±24.29△ －5.100 0.001差值 －24.71 ±34.52 －58.33 ±41.36△ 4.628 0.001 FEV1%治療前 53.77 ±6.73 54.87 ±5.63 －0.940 0.349治療后 63.92 ±3.34 67.53 ±4.23△ －4.958 0.001差值 －10.15 ±7.01 －11.78 ±6.75 1.251 0.214 FEV1/FVC （%）治療前 54.71 ±5.58 55.27 ±5.53 －0.527 0.599治療后 57.71 ±5.68 62.5 ±5.98△ －4.324 0.001差值 －3.00 ±7.78 －7.23 ±7.71△ 2.886 0.005

2.3 2 組臨床療效比較

對照組顯效4 例、有效32 例、無效16 例，有效率為69.23%（36/52），試驗組顯效6 例、有效42 例、無效12 例，總有效率為80%（48/60）。試驗組臨床療效與對照組相當(dāng)（χ2＝1.723，P＞0.05），證實上述方劑可以取得與西藥一致療效。

2.4 2 組安全性比較

研究結(jié)束后2 組患者肝功能主要指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶9～50 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶15～40 U/L；腎功能主要指標(biāo)肌酐57～111 μmol/L、尿酸3.1～9.5 mmol/L，均在正常范圍內(nèi)?；颊呔闯霈F(xiàn)胃腸道等不適反應(yīng)。

3 討論

老年COPD 患者肺衰老明顯［12］，即使在穩(wěn)定期咳、痰、喘癥狀也較為顯著。加味珍珠定喘方由珍珠母、炙麻黃、胡頹子葉、黃芩、冰片、白僵蠶和紅景天及參苓白術(shù)散組成。麻黃、胡頹子葉辛溫上升，珍珠母、黃芩、冰片苦寒下降，中醫(yī)認為痰飲為陰邪，得溫則散。麻黃與胡頹子葉性溫，合用溫肺化痰之力互增，佐以苦寒之珍珠母、黃芩、冰片，不僅加強了治療COPD“咳、喘、痰”等癥狀的針對性，而且降低了藥物偏寒、偏熱所引起的不良反應(yīng)。將其配伍使用符合中醫(yī)“辛升苦降”的治療原則。辛升可以開肺豁痰，苦降可以鎮(zhèn)咳消炎。研究顯示，參苓白術(shù)散能改善肺脾虧虛的癥狀，提升患者的運動耐力和肺功能指標(biāo)［13］，對COPD 穩(wěn)定期有較好的療效［14］。而紅景天不僅能降低機體肺部應(yīng)激性損傷，調(diào)節(jié)和改善氧自由基代謝，還能改善痰瘀狀態(tài)［15］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)紅景天可以提升運動耐力（6MWT），從而改善COPD 患者的骨骼肌功能障礙［16］。本研究的創(chuàng)新點就在通過中醫(yī)的整體觀念充分認識到老年COPD 患者痰、虛、瘀兼有，單藥單方治療不能兼顧，因此設(shè)計了中藥自擬方和經(jīng)典方合用，諸方合用祛痰而不傷正，補而不致瘀，正對COPD老年患者穩(wěn)定期的病機。

隨著病情進展，COPD 患者會逐步出現(xiàn)肺功能下降［17］。噻托溴銨是GOLD 推薦的COPD 穩(wěn)定期Ⅱ級B 組經(jīng)典治療藥物，可顯著改善患者呼吸困難等各項癥狀。研究顯示噻托溴銨能抑制氣管收縮，持續(xù)擴張氣道，改善肺活量和吸氣量，減少肺過度充氣，從而緩解氣促，同時增加運動耐量［18］。本次研究發(fā)現(xiàn)2 組患者治療后6 MWT、FEV1%及FEV1/FVC等指標(biāo)均較治療前改善?？梢娂游墩渲槎ù揭材芨纳评夏闏OPD 患者的氣道阻塞，進而提高其增加運動耐量。FEV1/FVC 是反映阻塞性通氣功能障礙的敏感指標(biāo)，試驗組在中醫(yī)證候積分、6 MWT 和FEV1/FVC 等指標(biāo)的改善上優(yōu)于對照組。2 組FEV1%、FEV1/FVC 均較治療前有所改善，但2 組間FEV1%差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示治療并不能阻止COPD 患者肺功能最終下降的趨勢，可見COPD 的氣流受限是不可逆的［1］。

綜上所述，加味珍珠定喘方能一定程度上緩解老年COPD 穩(wěn)定期患者臨床癥狀，延緩肺功能下降。但本次研究樣本量較小，觀察時間尚短，并未能觀察到2 組FEV1%水平的明顯差異，有待于今后的深入研究。