文 本刊記者 勒川

7月7日，我國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠特效藥傳來好消息：騰盛博藥生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“騰盛博藥”）及旗下控股公司騰盛華創(chuàng)宣布，其新冠中和抗體“安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法”正式商業(yè)化上市，這也是首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)新冠中和抗體聯(lián)合療法藥物。

新冠的特效藥如何在疫情危急時(shí)刻齊力攻關(guān)？作為首個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠特效藥，背后有怎樣的研發(fā)密碼？我們一起走進(jìn)位于中關(guān)村東升國(guó)際科學(xué)園騰盛博藥，解鎖國(guó)產(chǎn)新冠特效藥背后的“科技密碼”。

多方協(xié)力跑出“中國(guó)加速度”

2020年年初，新冠肺炎疫情暴發(fā)并迅速蔓延全球。2020年2月，清華大學(xué)張林琦教授研究團(tuán)隊(duì)與深圳市第三人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“深圳三院”）通力合作，從康復(fù)患者血液中成功分離出200多株新冠病毒的單克隆抗體。2020年3月，騰盛博藥與清華大學(xué)、深圳三院宣布合作共同開發(fā)安巴韋單抗和羅米司韋單抗。2020年5月，三方在北京成立騰盛華創(chuàng)，以繼續(xù)推進(jìn)中和抗體的研發(fā)。

此后，新冠特效藥一路按下“加速鍵”，科學(xué)家、醫(yī)院與企業(yè)等各機(jī)構(gòu)齊力攻堅(jiān)，不斷推進(jìn)藥物研發(fā)駛?cè)敫哔|(zhì)量發(fā)展快車道，最終該藥物于2021年12月獲得國(guó)家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，并于今年7月7日，正式開啟在中國(guó)的商業(yè)化上市之路。

騰盛博藥首席醫(yī)學(xué)官嚴(yán)立介紹說，該抗體聯(lián)合療法的國(guó)際三期臨床研究是在全球6個(gè)國(guó)家的111家醫(yī)院進(jìn)行的，入組了共計(jì)837位新冠患者。三期臨床的最終結(jié)果顯示，“安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法”使伴有臨床進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的新冠門診患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低80%。截至28天的臨床終點(diǎn)，治療組為零死亡而安慰劑組有9例死亡。此外，無論早期即開始接受治療（癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)）還是晚期才開始接受治療（癥狀出現(xiàn)后6至10天內(nèi)）的受試者，住院和死亡率均顯著降低，這為新冠患者提供了更長(zhǎng)的治療窗口期。

2021年6月，在此聯(lián)合療法國(guó)際三期臨床研究進(jìn)行的同時(shí)，騰盛博藥也啟動(dòng)了這一聯(lián)合療法在中國(guó)的二期臨床研究。此項(xiàng)研究由鐘南山院士和廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)。這一研究的最終結(jié)果驗(yàn)證了“安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法”的安全性與有效性。

2022年7月9日，首批抗體藥物送達(dá)深圳三院，一位82歲的老人作為我國(guó)首個(gè)患者接受了此抗體藥物治療。據(jù)深圳三院盧洪洲院長(zhǎng)介紹，經(jīng)過2天治療，該老年患者呼吸道癥狀得到明顯減輕。

也就是說，從2020年2月到2022年7月，僅27個(gè)月的時(shí)間，騰盛博藥及合作伙伴就將“安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法”從最初的實(shí)驗(yàn)室研究，迅速推進(jìn)到完成國(guó)際三期臨床試驗(yàn)，并最終在我國(guó)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化上市。

在嚴(yán)立看來，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法的誕生，也體現(xiàn)了中國(guó)在藥物研發(fā)及創(chuàng)新上的能力與實(shí)力，同時(shí)是中國(guó)政府、醫(yī)院、科研團(tuán)隊(duì)等共同助力的結(jié)果。

抗體聯(lián)合療法可有效應(yīng)對(duì)變異毒株

新冠疫情反復(fù)、國(guó)際疫情形勢(shì)復(fù)雜對(duì)新冠特效藥提出了應(yīng)對(duì)變異的更高要求。世衛(wèi)組織總干事譚德塞7月6日表示，已有83個(gè)國(guó)家和地區(qū)檢測(cè)到奧密克戎變異株BA.5，73個(gè)國(guó)家和地區(qū)檢測(cè)到BA.4。目前，BA.5已經(jīng)取代BA.2成為全球主要毒株。而此前，有多個(gè)跨國(guó)藥企研發(fā)的中和抗體藥物失去對(duì)于奧密克戎變異株的抑制活性，被停止臨床使用。

令人欣喜的是，“安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法”在設(shè)計(jì)之初就預(yù)見性地采取兩個(gè)抗體的聯(lián)合療法策略，得以成功應(yīng)對(duì)不斷突變的未知變異毒株。據(jù)了解，這一聯(lián)合療法也是目前全球唯一一個(gè)批準(zhǔn)前開展變異株感染者治療效果評(píng)估，并獲得最優(yōu)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的抗體藥物。

由于采用了兩個(gè)抗體的設(shè)計(jì)，“安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法”能夠最大程度避免因病毒變異而導(dǎo)致的脫靶。

嚴(yán)立介紹，兩個(gè)抗體共同發(fā)揮作用是該療法最大的特色?！鞍舶晚f單抗的作用是阻止病毒和細(xì)胞表面受體結(jié)合，假如病毒是一把鑰匙，人體細(xì)胞是一把鎖，安巴韋單抗的作用是負(fù)責(zé)把鎖眼堵住，這樣鑰匙就插不到鎖里面去。而另一個(gè)抗體羅米司韋單抗則針對(duì)新冠病毒受體結(jié)合區(qū)域另一個(gè)位點(diǎn)，以不同作用機(jī)制阻斷病毒入侵人體的細(xì)胞。假如鑰匙已經(jīng)插到鎖里面，羅米司韋單抗仍然可以阻擾開鎖，這樣鑰匙不能轉(zhuǎn)動(dòng)，鎖也就無法打開繼續(xù)侵害人體細(xì)胞?！?/p>

嚴(yán)立表示，根據(jù)多個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室的活病毒和體外嵌合病毒實(shí)驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)表明，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法對(duì)已知的所有新冠病毒變異株均保持中和活性，包括奧密克戎BA.2、德爾塔等。針對(duì)目前廣泛肆虐的BA.4和BA.5變異毒株，嚴(yán)立表示，根據(jù)目前體外嵌合病毒實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及人體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法對(duì)BA.4和BA.5可以繼續(xù)保持中和活性。確認(rèn)此聯(lián)合療法對(duì)BA.4、BA.5和BA.2.12.1中和活性的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，包括活病毒分析，正在進(jìn)行中。

在已經(jīng)應(yīng)用的新冠治療之外，“安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法”在應(yīng)用于新冠暴露前和暴露后預(yù)防也顯現(xiàn)出潛力。

據(jù)嚴(yán)立介紹，中和抗體在全世界范圍內(nèi)所獲批的適應(yīng)癥，基本上貫穿了整個(gè)新冠肺炎的發(fā)生和發(fā)展，包括用于暴露前或暴露后預(yù)防?！鞍舶晚f單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法”是經(jīng)過基因工程改造的中和抗體，通過1小時(shí)左右靜脈輸注1000mg安巴韋單抗和1000mg羅米司韋單抗，藥物在5個(gè)小時(shí)左右就能達(dá)到濃度峰值，且兩個(gè)抗體的半衰期分別長(zhǎng)達(dá)46和76天，可以在為患者提供治療的同時(shí)，也提供較長(zhǎng)時(shí)效的免疫保護(hù)。

“中和抗體類似于疫苗，疫苗是一個(gè)主動(dòng)免疫，通過注射進(jìn)身體刺激機(jī)體主動(dòng)產(chǎn)生抗體，適合大規(guī)模人群接種，但前提是身體在接種疫苗后能有產(chǎn)生抗體的能力。而中和抗體本身就是抗體，而且是最強(qiáng)的抗體，可以對(duì)接種疫苗后不能產(chǎn)生抗體、抗體產(chǎn)生不足、免疫力受損或者免疫力差的脆弱人群，起到預(yù)防保護(hù)作用，從而和疫苗在預(yù)防新冠上形成互補(bǔ)?！眹?yán)立補(bǔ)充說。

構(gòu)建全新學(xué)術(shù)產(chǎn)業(yè)合作模式

首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)新冠中和抗體聯(lián)合療法背后，凝聚著中國(guó)政府、中國(guó)科學(xué)家與企業(yè)為加速轉(zhuǎn)化抗體研發(fā)成果的共同努力，建立了全新的學(xué)術(shù)和產(chǎn)業(yè)合作模式。

此次合作中，清華大學(xué)、深圳三院提供專業(yè)技能，確保完成所有必要的測(cè)試、篩選、病毒學(xué)試驗(yàn)、生化和細(xì)胞培養(yǎng)特性方面的研究工作。騰盛博藥提供藥品開發(fā)的專業(yè)知識(shí)、抗體優(yōu)化、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)、項(xiàng)目管理、合同研發(fā)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)（CDMO）管理，以及臨床試驗(yàn)和藥品注冊(cè)工作。

研發(fā)初期，北京市科委、中關(guān)村管委第一時(shí)間對(duì)接清華大學(xué)張林琦團(tuán)隊(duì)，協(xié)調(diào)騰盛博藥公司承接轉(zhuǎn)化，給予項(xiàng)目緊急立項(xiàng)支持，并定期追蹤產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度，積極協(xié)調(diào)推進(jìn)該品種的國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)，協(xié)調(diào)對(duì)接京區(qū)落地轉(zhuǎn)化空間等。

正是因?yàn)榭萍疾块T和藥監(jiān)部門的大力支持，科研人員從發(fā)現(xiàn)有效抗體到產(chǎn)品注冊(cè)上市，才能快速得以成功應(yīng)用，挽救更多生命。這段研發(fā)歷程，見證了企業(yè)和政府部門攜手共進(jìn)，推動(dòng)加速審批新冠治療藥物方面取得的成就。

大量一線醫(yī)務(wù)工作者在臨床救治工作中也肯定了這一聯(lián)合療法。騰盛博藥科學(xué)及醫(yī)學(xué)事務(wù)副總裁梁旭介紹，自2021年5月至12月，為幫助控制我國(guó)部分地區(qū)的疫情暴發(fā)，騰盛博藥共計(jì)捐贈(zèng)了近3000人份的安巴韋單抗和羅米司韋單抗，支援了全國(guó)21個(gè)城市的22家醫(yī)院，為近1000名患者開展臨床救治，得到了醫(yī)護(hù)人員和患者的好評(píng)。這些真實(shí)世界數(shù)據(jù)，也為我國(guó)提供了重要的臨床應(yīng)用與安全性數(shù)據(jù)。

除了在新冠中和抗體研發(fā)上所獲的重大突破，騰盛博藥目前還在積極推進(jìn)針對(duì)乙型肝炎病毒（HBV），人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，及多重耐藥（MDR）或廣泛耐藥性（XDR）革蘭氏陰性菌等重大傳染病療法的研發(fā)，同時(shí)，正研發(fā)用于治療產(chǎn)后抑郁癥（PPD）及重度抑郁癥（MDD）的創(chuàng)新療法。

特別在乙型肝炎功能性治愈方面，公司研發(fā)的用于慢性乙型肝炎功能性治愈的候選藥物BRII-179（一種慢乙肝治療性疫苗，能夠誘導(dǎo)乙肝病毒特異性B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫應(yīng)答，通過機(jī)體免疫清除病毒）及BRII-835（乙肝病毒靶向siRNA），已進(jìn)入臨床2期實(shí)驗(yàn)階段。

梁旭表示：“乙型肝炎是世界上最重大的感染性疾病威脅之一，全球感染人數(shù)超過2.9億，而中國(guó)就有7600萬乙肝病毒感染者，乙肝功能性治愈在我國(guó)具有巨大的臨床需求。我們希望能盡快研發(fā)出有效的治愈方案，能幫助乙肝患者回歸正常的生活?！?/p>