0 引言

我國是胃癌的高發(fā)地區(qū),發(fā)病率位于全部惡性腫瘤的第二位,死亡率也位居前列,造成嚴(yán)重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)

.胃癌的病因還不完全清楚,由多種環(huán)境因素和遺傳因素共同導(dǎo)致的,其中環(huán)境因素包括微生物如幽門螺桿菌(

,

)、EB病毒感染等,從而改變了細(xì)胞增殖、凋亡,最終可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生

.核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells,NF-κB)信號通路是細(xì)胞內(nèi)重要的核因子,在機體的免疫應(yīng)答,細(xì)胞增殖,腫瘤的發(fā)生等方面發(fā)揮重要作用

,在炎癥和腫瘤的關(guān)系中的作用受到廣泛關(guān)注.核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域受體家族含CARD結(jié)構(gòu)域-5(NLRC family,CARD domin containing 5,NLRC5)可以在胃癌、惡性黑色素瘤、腎癌、肝癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤中廣泛表達(dá)

.胃癌的發(fā)生與慢性炎癥密切相關(guān),研究發(fā)現(xiàn)

感染胃黏膜細(xì)胞后,產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子如[腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞間介素-1(interleukin-1,IL-1)]可以激活NF-κB信號通路,導(dǎo)致多種細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生上調(diào),對胃癌發(fā)生發(fā)揮協(xié)同作用

.其中NLRC5是NF-κB信號通路的上游因子,參與調(diào)控NF-κB信號通路.但是目前NLRC5在胃癌中的作用尚不明確.NLRC5在不同胃癌患者之間表達(dá)不同,72.2%的胃癌患者NLRC5表達(dá)陽性,而27.8%表達(dá)陰性,并且與胃癌患者的TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定關(guān)系

.

單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)是一組基于基因組水平單核苷酸變異的多態(tài)性.作為第三代遺傳標(biāo)記,SNP被應(yīng)用于疾病的精細(xì)定位,尤其是復(fù)雜的疾病易感基因.研究表明XPG、ERCC1、LIG3基因多態(tài)性可能影響胃癌發(fā)病風(fēng)險

.NLRC5在胃癌患者之間表達(dá)不同,我們推測可能與NLRC5基因多態(tài)性有關(guān).因此本研究采用病例對照方法,研究NLRC5rs56315364和rs289726基因多態(tài)性與胃癌易感性及預(yù)后的關(guān)系.

1 材料和方法

1.1 材料 本研究納入病例組共計75例及對照組59例.具體一般資料見表1,顯示兩組性別年齡匹配(

＞0.05).我們通過電話隨訪的方式獲得胃癌患者的生存資料,隨訪時間至2019-12-31,生存時間是從手術(shù)之日起至隨訪結(jié)束的時間或兩次不同的事件發(fā)生之間的時間,平均生存時間(34.44±16.39) mo,至隨訪日期結(jié)束為止胃癌患者死亡46人(61.3%),存活29人(38.7%).本研究經(jīng)過浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(2020-K-199-01).

阿里基于獨特的合伙人制度創(chuàng)新了公司治理模式，另辟蹊徑，走出一條前人未曾涉足的新老迭代試錯之路。在此次交接中所展現(xiàn)出來在制度設(shè)計，人才儲備以及戰(zhàn)略規(guī)劃上的前瞻性。毫無疑問，這對于中國其他企業(yè)，具有一定的示范意義和借鑒價值。但是，無論要判斷阿里是否走出“接班困境”，以及對中國公司治理機制的影響多深遠(yuǎn)，都需要交給時間來證明。隨著我國持續(xù)進(jìn)行的市場化轉(zhuǎn)型，相信未來在市場經(jīng)濟的大環(huán)境中會涌現(xiàn)出更多的企業(yè)，內(nèi)生創(chuàng)造出新的治理模式來確保企業(yè)基業(yè)長青。

納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn):病例組為浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2014-09/2017-10期間經(jīng)手術(shù)切除后病理確診為胃癌且一般資料齊全的患者.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除患有自身免疫性疾病及炎癥性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)等;(2)排除有胃癌家族史的患者;(3)排除于手術(shù)治療前曾行放化療的患者.

對照組為同期進(jìn)行胃鏡檢查的健康體檢人群,除

感染外無其他消化道疾病史.排除標(biāo)準(zhǔn):排除其他心臟、肺臟、肝臟、腎臟等重大臟器疾病、無高血壓、糖尿病等慢性疾病史,無各種惡性腫瘤、自身免疫性疾病、炎癥性疾病及傳染病等疾病史.

2.1 基因測序結(jié)果 見圖1、圖2.

本研究探索研究NLRC5rs56315364和rs289726基因多態(tài)性與胃癌易感性及預(yù)后的關(guān)系,進(jìn)一步探索其影響NLRC5與胃癌易感性及及預(yù)后的關(guān)系的機制.

1.2.1 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn):胃癌的分化程度由經(jīng)驗豐富的的病理科醫(yī)師來進(jìn)行分類;胃癌的組織大小、腫瘤對胃壁的浸潤深度、是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況采用國際抗癌聯(lián)合會(Union Internationale Contre le Cancer,UICC)的最新胃癌TNM分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評判.

本案例鉆孔彈模測試是在系統(tǒng)深孔水泥灌漿后，淺孔系統(tǒng)復(fù)合灌漿前后測得的，未能得到整個洞段圍巖處理前的圍巖變形參數(shù)。但從隧洞開挖過程中的地質(zhì)資料看，隧洞開挖支護(hù)完成后，圍巖存在斷層塌洞、空腔、軟弱斷層物質(zhì)，及節(jié)理密集帶等，整體強度低和變形參數(shù)低、透水性強，系統(tǒng)深孔水泥灌漿過程中鉆孔塌孔嚴(yán)重，涌水、涌泥和涌沙現(xiàn)象多，經(jīng)水泥灌漿處理后，圍巖整體變形模量增加到了1.7 GPa～8.6 GPa之間，均值為5.0 GPa，且透水率滿足85%小于2 Lu的要求。

1.2.2 基因分型:采用GeneJET FFPE DNA Purification Kit進(jìn)行提取,操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行,PCR引物設(shè)計采用Primer Premier6.0軟件進(jìn)行,引物序列為然后由引物生工生物工程(上海)股份有限公司負(fù)責(zé)合成,再進(jìn)行PCR擴增,rs56315364引物序列為GGAGAGGTGGAGGTTGCACCGC TATCAGCACATCATACCTT,擴增長度為447bp,rs289726引物序列為GGACTACTGAAGGCTCGATT CGAGGCCATCACTGTACCTCAT,擴增長度為422 bbp.PCR結(jié)束后,取5 ul進(jìn)行電泳分析,剩余PCR產(chǎn)物送往生工生物工程(上海)股份有限公司進(jìn)行一代測序,測序產(chǎn)物采用MegAlign和Chromas 2.4.3軟件進(jìn)行分析,用人工比對的方法獲得SNP位點的基因型.

統(tǒng)計分析在SPSS 19.0軟件中完成,以

＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義.采用

檢驗對NLRC5基因型的分布差異進(jìn)行分析;采用二元Logistic回歸分析計算基因型與胃癌發(fā)病風(fēng)險因素優(yōu)勢比(odds ratio,OR)及95%可信區(qū)間(confidence intervals,CI),來表示NLRC5各基因型與胃癌發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性;NLRC5基因多態(tài)性與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系采用Log-Rank檢驗和Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行單因素分析,同時采用COX回歸進(jìn)行多因素分析.

2 結(jié)果

但是，為胎兒生長制定一個全球性標(biāo)準(zhǔn)仍然是一個難題，很多國家和地區(qū)都沒有自己的參考標(biāo)準(zhǔn)，一律采用歐美白人的數(shù)據(jù)作為標(biāo)準(zhǔn)定會產(chǎn)生偏差，導(dǎo)致漏診或過度診斷。1992年，一位國外學(xué)者提出胎兒個性化生長曲線概念，他指出母親的孕前體重、身高、種族、生產(chǎn)次數(shù)、孕齡、胎兒性別對胎兒體重都有影響，應(yīng)該綜合考慮母親特征和妊娠特點，估算出胎兒的宮內(nèi)生長情況，這一概念有一定的先進(jìn)性，但因涉及眾多影響因素，計算公式復(fù)雜，一時在臨床難以推廣。

2.2 NLRC5基因多態(tài)性檢測分析結(jié)果 NLRC5rs56315364位點中,胃癌組TT基因型占10例(13.3%),TC基因型占15例(20%),CC基因型占50例(66.7%).對照組TT、TC、CC基因型則分別為24例(40.7%)、18例(30.5%)和17例(28.8%).與TT基因型相比,CC基因型增加胃癌發(fā)病風(fēng)險(OR=7.06,95%CI=2.81-17.72,

=0.00),而TC基因型無顯著差異(OR=2.00,95%CI=0.73-5.47,

=0.18) .NLRC5rs289726位點中,胃癌組TT基因型占8例(10.6%),TC基因型占53例(70.7%),CC基因型占14例(18.6%).對照組TT、TC、TC基因型則分別30例(50.8%)、18例(30.5%)和11例(18.7%).與TT型相比,TC、CC基因型可以增加胃癌發(fā)病風(fēng)險(OR=11.04,95%CI=4.29-28.43;OR=4.77,95%CI=1.57-14.48)(表2).

2.3 NLRC5基因多態(tài)性和

感染對胃癌的作用 在胃癌患者中

陽性組和

陰性組中NLRC5rs56315364和rs289726的基因型頻率無顯著差異(

=1.71,

=0.43;

=0.79,

=0.66).在對照組中

陽性組和

陰性組中NLRC5rs56315364和rs289726的基因型頻率無顯著差異(

=0.43,

=0.81;

=2.59,

=0.27)(表3).

2.4 NLRC5基因多態(tài)性與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系 采用Kaplan-Meier生存曲線分別對NLRC5rs56315364、NLRC5rs289726的不同基因型胃癌患者進(jìn)行生存分析.NLRC5rs56315364不同基因型的胃癌患者生存率無明顯差別(Log Rank

=0.40)(圖3).NLRC5rs289726不同基因型的胃癌患者生存率存在顯著差異(Log Rank

=0.009),NLRC5 rs289726出現(xiàn)CC基因型胃癌患者的預(yù)后最差(圖4).Cox回歸多因素分析結(jié)果顯示,年齡和TNM分期與胃癌患者預(yù)后顯著相關(guān)(

=0.00,

=0.026)(表4).

3 討論

許沁又約玉敏，兩人坐到了海韻茶社。許沁將鉆戒交給玉敏，玉敏按楊律師的吩咐，帶來了蓋有羅蘭公章和玉敏簽字的收據(jù)及各種手續(xù)，還有三萬五現(xiàn)金，悉數(shù)交給了許沁。玉敏說了些客氣話，并深深表示歉意。許沁笑了，說葛局長那兒，妹妹你得幫我，我感覺葛局長還沒原諒我呢。玉敏滿口應(yīng)承了下來。

研究表明

,炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因遺傳多態(tài)性與胃癌易感性及預(yù)后相關(guān),如IL、TLRs基因多態(tài)性等.目前研究發(fā)現(xiàn)NLRC5rs289723與慢性輕度牙周炎和慢性局部牙周炎的風(fēng)險增加密切相關(guān),特別是A/A基因型與慢性牙周炎發(fā)生相關(guān)

,另外NLRC5 rs27194和rs289747基因多態(tài)性與結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)生及5-FU化療預(yù)后相關(guān)

.而NLRC5基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系尚未有過報道.

導(dǎo)致胃癌發(fā)生的具體機制不明,但是并非所有人感染

后均會發(fā)生胃癌,這可能與NLRC5基因多態(tài)性有關(guān).本研究通過病例對照研究,探討了NLRC5基因多態(tài)性與胃癌易感性及

感染相關(guān)胃癌之間的關(guān)系.我們發(fā)現(xiàn)rs56315364和rs289726基因多態(tài)性與胃癌易感性之間存在顯著相關(guān)性,rs56315364 CC基因型和rs289726 TC及CC基因型與胃癌的發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)(

＜0.05).

已經(jīng)有不少研究發(fā)現(xiàn)NF-κB信號通路參與

相關(guān)胃癌的發(fā)生

.一些研究結(jié)果顯示在

感染后,胃黏膜NLRC5水平升高,并且與胃炎的嚴(yán)重程度有關(guān)

.另外一項研究分別從胃癌患者和胃炎患者中分離的兩種

菌株感染單核巨噬細(xì)胞(THP-1細(xì)胞)后,結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLRC5的表達(dá)是下調(diào)至少兩倍

.但是遺憾的是,我們分別比較了

陽性和

陰性胃癌患者的rs56315364和rs289726的基因型頻率,結(jié)果顯示這兩個位點的基因多態(tài)性與

感染在胃癌發(fā)生中無協(xié)同作用(

＞0.05).這與我們先前的猜測不符,可能是

感染導(dǎo)致NLRC5的其他位點發(fā)生突變.因此,我們可能需要進(jìn)一步分析NLRC5的其他幾個位點基因多態(tài)性與

感染之間的關(guān)系,并增加研究的樣本量,來進(jìn)一步探索NLRC5基因多態(tài)性與

感染及

相關(guān)胃癌的易感性的關(guān)系.

本研究的創(chuàng)新性在于以往沒有NLRC5基因多態(tài)性與胃癌相關(guān)性的研究,我們納入胃癌患者和健康對照人群對兩者關(guān)系進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)NLRC5rs56315364CC基因型和rs289726TC、CC基因型基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān).當(dāng)然,本研究也存在一些局限性:(1)本研究的樣本量不夠多,選擇的胃癌患者和健康人群都是來自同一個醫(yī)院,地區(qū)局限,并不能代表整個人群,需要擴大樣本量,對不同醫(yī)院不同地區(qū)的胃癌患者和健康人群進(jìn)行研究;(2)我們對于胃癌患者和對照組的標(biāo)本選取人群只是在年齡、性別等情況沒有顯著差異,并沒有對研究對象的病史、家族史及生活飲食習(xí)慣、生活方式、種族、遺傳背景等各方面因素進(jìn)行調(diào)查.因為導(dǎo)致胃癌的發(fā)生不僅僅是包括遺傳因素,也包括了各種環(huán)境因素,所以有條件的情況下對這些因素也應(yīng)該進(jìn)行匹配.

NLRC5在先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的作用,參與調(diào)控Ⅰ類MHC基因表達(dá)和Ⅰ類MHC抗原提呈過程中相關(guān)基因表達(dá),參與調(diào)控NF-κB信號通路、IFN信號通路和抗病毒免疫反應(yīng)等

.NLRC5可以阻斷IKK復(fù)合物,通過與IKKα/IKKβ反應(yīng)并抑制其磷酸化負(fù)調(diào)控NF-κB信號通路

.研究顯示NLRC5特異性敲除能夠促進(jìn)NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo),且誘導(dǎo)其下游炎癥因TNF-α和IL-6表達(dá)

.

胃癌患者的預(yù)后與多種因素密切相關(guān),如年齡、腫瘤部位、TNM分期、腫瘤大小、病理類型、營養(yǎng)狀況、HER2表達(dá)等

.本研究進(jìn)行生存分析后發(fā)現(xiàn),rs289726基因多態(tài)性與胃癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)(

＜0.05),TC基因型的胃癌患者術(shù)后生存時間較TT基因型和CC基因型的患者長.COX回歸多因素分析結(jié)果顯示,年齡、TNM分期及rs289726TC基因型與胃癌患者預(yù)后相關(guān)(

＜0.05).

4 結(jié)論

綜上所述,本研究評估NLRC5基因多態(tài)性與胃癌易感性及預(yù)后的關(guān)系.研究數(shù)據(jù)表明NLRC5rs56315364和rs289726基因多態(tài)性與胃癌易感性相關(guān),但與

感染對胃癌的發(fā)生無協(xié)同關(guān)系.另外,年齡、TNM分期和NLRC5 rs289726基因型與胃癌的預(yù)后有關(guān).年齡越大、TNM分期越高,胃癌患者預(yù)后越差,NLRC5 rs289726攜帶CC基因型的胃癌患者預(yù)后最差.

1）實驗組和對照組總體情況比較。實驗組實際參與測試的人數(shù)為33名；對照組實際參與測試的人數(shù)為29名（病假四名）。測試題目有問答題目、聽力測試、認(rèn)讀卡片、背誦兒歌，共100分。從表1可以看出，實驗組在聽說訓(xùn)練等方面的均分均高于測試組。

胃癌在我國發(fā)病率和死亡率高,其發(fā)病機制目前不明.其中核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells,NF-κB)信號通路是細(xì)胞內(nèi)重要的核因子,通過調(diào)節(jié)眾多基因的轉(zhuǎn)錄參與細(xì)胞增殖、免疫反應(yīng)、炎癥等眾多的生理、病理過程,作用十分廣泛,在炎癥和腫瘤中的作用日益受到廣泛關(guān)注.而核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域受體家族含CARD結(jié)構(gòu)域-5(NLRC family,CARD domin containing 5,NLRC5)作為其上游因子,參與調(diào)控NF-κB信號通路.NLRC5在胃癌患者之間表達(dá)不同,我們猜測可能與NLRC5基因多態(tài)性相關(guān).

令Bk表示第k個發(fā)送線圈在節(jié)點S處產(chǎn)生的磁通密度,θk表示S與xyz軸的極角。當(dāng)距離d遠(yuǎn)大于4倍的線圈半徑時,S處的磁通密度為

1.2 方法

本研究通過病例對照研究,研究NLRC5rs56315364和rs289726基因多態(tài)性與胃癌易感性及預(yù)后的關(guān)系,以及分析幽門螺桿菌(

,

)感染是否能在胃癌發(fā)病中起到協(xié)同作用.通過研究了NLRC5基因多態(tài)性與中國人群胃癌發(fā)病風(fēng)險、胃癌臨床病理特征及其預(yù)后的關(guān)系,增加了炎癥因子基因在胃癌發(fā)病中的認(rèn)識,豐富了我國胃癌分子流行病學(xué)資料.

沒過兩天，美之廈房地產(chǎn)有限公司的齊眉就打來電話，高潮一看來電顯示，就嗯嗯啊啊地邊接電話邊走出辦公室，到了罕有人至的樓梯拐角處接聽。齊眉說，我公司媒體見面懇談會將于明天上午十時，在市政府附近的常青樹大酒店八樓多功能會議廳舉行，請吳先生務(wù)必?fù)苋?，參加我們的會議。高潮壓低聲音說，感謝貴公司對“焦點調(diào)查”網(wǎng)站的信任和關(guān)注，我一定會準(zhǔn)時參加的。心里卻嘀咕道，來吧，你們來吧，即使要到各媒體走訪，老子也不怕了，要來你們就來卓木文化傳媒吧。

本研究提取胃癌患者及健康人群的胃組織標(biāo)本核酸,進(jìn)行引物設(shè)計并合成引物,再進(jìn)行PCR擴增,對PCR產(chǎn)物進(jìn)行測序,對測序產(chǎn)物進(jìn)行分析.患者臨床病理資料和生存資料通過查閱病歷資料和電話隨訪方式獲得.本研究采用

檢驗對每組等位基因頻率的分布差異進(jìn)行分析,采用二元Logistic回歸分析計算基因型與胃癌發(fā)病風(fēng)險因素OR值及95%可信區(qū)間來表示NLRC5各基因型與胃癌及

相關(guān)胃癌發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性.基因多態(tài)性與預(yù)后的關(guān)系分別采用Log-rank檢驗及Kaplan-Meier生存曲線分析.

概括而言，上述四種理論模型建立在“科學(xué)（家）主位”的立場上，基本思路是圍繞科學(xué)公信力流失的原因及補救而展開的，其預(yù)設(shè)了流失之前公眾對科學(xué)的高度信任，并未對公信力生成階段的邏輯機理給出翔實的分析論證，而且如何衡量科學(xué)公信力的強弱高低，僅僅依賴籠統(tǒng)模糊的質(zhì)性判斷，是無法將問題的疏解導(dǎo)向更深層次的。因此，在挖掘追問科學(xué)公信力生成機理的基礎(chǔ)上，構(gòu)建相應(yīng)的維度指標(biāo)，通過實證檢驗測量構(gòu)成指標(biāo)的可靠性與有效性，為科學(xué)公信力的精準(zhǔn)分析提供量化依據(jù)，對應(yīng)對科學(xué)的信任危機以及科學(xué)事業(yè)的高質(zhì)量可持續(xù)發(fā)展將會有一定的參考價值。

NLRC5rs56315364 CC基因型、NLRC5rs289726TC基因型和NLRC5rs289726CC基因型增加胃癌發(fā)病風(fēng)險,但是是否存在

感染在NLRC5rs56315364和rs289726與胃癌的發(fā)病中無協(xié)同關(guān)系.NLRC5rs289726基因型與胃癌預(yù)后有關(guān),其中攜帶NLRC5rs289726CC基因型的胃癌患者預(yù)后最差.年齡和TNM分期與胃癌患者預(yù)后相關(guān),年齡越大、TNM分期越高,胃癌患者的預(yù)后越差.

NLRC5rs56315364CC攜帶基因型和NLRC5rs289726攜帶TC基因型胃癌發(fā)病風(fēng)險更高.年齡越大、TNM分期越高,胃癌患者預(yù)后越差.另外NLRC5 rs289726攜帶CC基因型的胃癌患者預(yù)后最差.

y=-143 575.138-227.053x1+1 389.963x2-238.091x3+1 123.636x4+893.114x5-1 047.609x6+1 730.197x7+567.478x8

國內(nèi)外研究尚未有過NLRC5基因多態(tài)性與胃癌易感性的研究,本研究首次提出NLRC5基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系,對進(jìn)一步篩選并保護(hù)易感人群,對胃癌的基因治療具有重要的臨床意義.下一步我們將進(jìn)一步分析混雜因素包括抽煙、飲酒、高鹽飲食、進(jìn)食速度等在NLRC5與胃癌易感性中的作用.探索NLRC5rs56315364CC基因型和NLRC5rs289726TC基因型增加胃癌的發(fā)病風(fēng)險的機制以及NLRC5 rs289726攜帶CC基因型的胃癌患者預(yù)后最差的機制.

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