甲胎蛋白-系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)/白蛋白評分對早期肝癌射頻消融術后患者的預后評估價值

孟園園，李夢華，梁曦月，郭 鵬，路太英 (鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，并且臨床上以原發(fā)性肝癌居多，大部分發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，治療效果欠佳，死亡率較高。依據(jù)WHO的年度預測，到2030年，估計將有100萬人死于肝癌[1]。肝癌的發(fā)生與很多因素有關，且較為復雜，目前確切的分子機制尚不明確，但有研究表明，黃曲霉素、乙型和丙型肝炎病毒、肝硬化、酒精、性激素等均與肝癌的發(fā)病有關[2]。近年來，由于環(huán)境水平及生活習慣的影響，肝癌發(fā)病率有逐漸增加的趨勢，但肝癌發(fā)生時早期癥狀并不明顯，只能依靠定期體檢，因此多于晚期癥狀明顯時發(fā)現(xiàn)，此時已進入中晚期，因肝癌對化療效果敏感性較差，所以，肝癌的治療是以局部治療為主的綜合治療。隨著現(xiàn)代人群健康意識的提高，部分早期肝癌的患者可在體檢中發(fā)現(xiàn)，早診斷、早治療可明顯延長早期肝癌患者的生存期，提高其生活質量，選擇適合早期肝癌患者的治療手段至關重要。

射頻消融治療通過超聲引導的方式將電極引入病灶部位，并發(fā)射射頻波，使腫瘤部位溫度升高，從而使腫瘤細胞和組織變性壞死，后經(jīng)過吸收壞死的腫瘤細胞和組織，使得病灶消失，或處于消融壞死狀態(tài)，從而達到殺死腫瘤的目的。超聲引導具有準確定位的優(yōu)點，能夠準確判斷病灶的面積及深度，從而達到減輕周圍組織損傷的目的，療效更佳且損傷更小[3]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，與手術切除后的肝癌患者相比，射頻消融術后的肝癌患者復發(fā)率較高，長期生存較差[4]。因此，臨床需要尋找評估射頻消融手術臨床療效的臨床血液學指標，以盡早預測療效，從而選擇更加適合的治療手段。

近年來，探究影響早期肝癌射頻消融術預后因素相關研究很多，但是沒有確切的可以預測患者預后的統(tǒng)一指標。腫瘤患者的營養(yǎng)狀況、全身系統(tǒng)性炎癥反應及腫瘤免疫微環(huán)境三者之間的關系密切相關，均可影響惡性腫瘤患者的預后，多種炎癥指標、營養(yǎng)狀況、甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)均可影響患者預后，但大多為單獨預測。為了更全面預測早期肝癌射頻消融術的臨床療效，我們找到了一個能同時反映患者營養(yǎng)、炎癥、免疫的綜合指標：系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)/白蛋白(systemic immune inflammation index/albumin，SII/ALB)[5]。既往SII/ALB已被證實可用來預測肺癌患者的預后，尚未見利用SII/ALB預測肝癌射頻消融術預后的相關報道。因此，本研究聯(lián)合AFP與SII/ALB，計算AFP-SII/ALB評分，用于早期肝癌的預后評估，通過聯(lián)合炎癥指標、營養(yǎng)狀況、AFP及免疫狀況，進一步證實SII/ALB及AFP在評估早期肝癌射頻消融術預后中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院2019年3月至2020年6月收治的69例經(jīng)組織學病理活檢確診為早期肝癌的患者。男53例，女16例；年齡30～82歲，中位年齡56歲；腫瘤大?。簡蝹€腫瘤最大直徑≤3 cm，或有2個腫瘤，且腫瘤最大直徑之和≤3 cm。

1.2 納入與排除標準納入標準：1)符合原發(fā)性肝癌診斷標準；2)早期初治患者：未經(jīng)過其他抗腫瘤治療，包括手術、介入、放化療及靶向治療，并可經(jīng)射頻消融術完全消融；3)有詳細的臨床病理學及隨訪資料。排除標準：1)合并其他腫瘤、嚴重全身感染性疾病及免疫系統(tǒng)疾病；2)脾切除；3)嚴重心臟、肺部及腦血管疾??；4)應用抗菌、抗病毒及免疫相關藥物。

1.3 觀察指標收集患者術前1周內(nèi)的空腹靜脈血，檢測其中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、血小板、ALB、AFP等，計算SII(中性粒細胞×血小板/淋巴細胞)、SII/ALB(中性粒細胞×血小板/淋巴細胞×ALB)、AFP-SII/ALB評分，比較各項指標是否對早期肝癌疾病無進展生存期(progression-free survival PFS)有影響及相互之間的關系。

1.4 各項指標的計算方法及分組應用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定SII、SII/ALB的最佳臨界值，以200 μg/L作為AFP的最佳臨界值，并依據(jù)SII、AFP、SII/ALB最佳臨界值將患者分為高、低指標組，并聯(lián)合AFP、SII/ALB最佳臨界值將患者分為3組：AFP-SII/ALB評分0分(AFP<200 μg/L且SII/ALB<2.47),1分(AFP≥200 μg/L或SII/ALB≥2.47),2分(AFP≥200 μg/L且SII/ALB≥2.47)。

1.5 隨訪方法依據(jù)鄭州大學第一附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng)、門診系統(tǒng)及電話進行隨訪，患者預后主要以PFS(從射頻消融時間計算，至出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉移的時間)表示，結局事件為患者疾病進展或原發(fā)腫瘤相關性死亡。每1.5～2個月記錄患者復查情況，包括上腹部計算機斷層掃描/肝臟磁共振成像、AFP、血常規(guī)及肝功能，直至出現(xiàn)腫瘤復發(fā)、轉移或死亡，以月為單位計算從射頻消融術后至出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉移或死亡的時間。

2 結果

2.1 SII、AFP、SII/ALB最佳臨界值的確定根據(jù)ROC曲線，確定SII、SII/ALB的最佳臨界值為93.26、2.47，AFP最佳臨界值采用200 ng/mL。SII、SII/ALB和AFP-SII/ALB評分評估患者PFS的AUC分別為0.800(95%CI:0.608～0.992)、0.797(95%CI：0.606～0.988),0.850(95%CI：0.679～1.000)，表明AFP-SII/ALB評分對PFS的診斷價值最高。見圖1。

圖1 SII、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分對PFS診斷價值的ROC曲線

2.2 患者臨床病理特征對SII/ALB的影響患者中性粒細胞、血小板、ALB、SII與SII/ALB有關(Z=4.630，P<0.001；Z=4.250，P<0.001；Z=2.020，P=0.040；Z=5.900，P<0.001)。見表1。

表1 患者臨床病理特征對SII/ALB的影響

2.3 AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分與PFS的關系高AFP組中位PFS為4個月(95%CI：3.474～7.276個月)，低AFP組中位PFS為9個月(95%CI：8.834～13.100個月)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.891，P=0.001)；高SII/ALB組中位PFS為8個月(95%CI：6.594～9.859個月)，低SII/ALB組中位PFS為11個月(95%CI：9.326～18.549個月)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.812，P=0.016)； AFP-SII/ALB評分為0分者中位PFS為12個月(95%CI：10.408～20.823個月)，1分者中位PFS為9個月(95%CI：7.226～10.913個月)，2分者中位PFS為4個月(95%CI：2.909～7.245個月)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=15.365，P<0.001)。這表明低AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分者可以獲得更長的PFS。見圖2～4。

圖2 不同SII/ALB患者PFS生存曲線比較

2.4 影響PFS的因素分析AFP、SII、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分與患者PFS有關(χ2=9.574，P=0.003；χ2=5.236，P=0.025；χ2=5.753，P=0.019；χ2=13.491，P<0.001)。AFP是影響患者PFS的獨立危險因素(P=0.004)。見表2。

表2 影響PFS的因素分析

3 討論

肝癌分為原發(fā)性肝癌及繼發(fā)性肝癌，其中原發(fā)性肝癌占肝癌的絕大多數(shù)，且危害極大[6]。隨著人們生活方式和飲食水平的變化，肝癌的發(fā)病越來越趨向于年輕化，因此尋找一種有效的治療方法，顯得尤為重要。外科手術一直以來是臨床治療早期肝癌公認的首選方法，但對患者的創(chuàng)傷較大，不易恢復，且術后腹腔出血、感染、胸腔積液等的并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此，需其他治療方案彌補手術治療的不足[7]。

圖3 不同AFP患者PFS生存曲線比較

圖4 不同AFP-SII/ALB評分患者PFS生存曲線比較

射頻消融術屬于典型的非手術治療方式，與傳統(tǒng)手術切除相比，射頻消融術具有操作簡單、創(chuàng)傷小、可重復且對肝功能損傷較小等優(yōu)勢[8-9]。本研究致力于發(fā)現(xiàn)影響肝射頻消融術臨床療效的相關因子，以指導臨床應用。

炎癥與惡性腫瘤密切相關[10]，宿主炎癥反應與惡性腫瘤進展和患者生存有關[11-12]。更有研究[13-15]指出，機體的炎癥反應、營養(yǎng)狀況及免疫狀況彼此聯(lián)系，并與腫瘤患者的預后緊緊相關。SII/ALB的計算包括外周血血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和ALB，是一種基于炎癥反應及營養(yǎng)狀況的指標，更加全面反映了腫瘤的預后，中性粒細胞可以促進腫瘤組織的浸潤、繁殖和轉移，并幫助癌細胞逃脫免疫監(jiān)視[16]。淋巴細胞能釋放細胞因子，誘導細胞死亡，進而抑制腫瘤進展。因此，淋巴細胞計數(shù)過低會損害宿主的免疫反應并加速腫瘤進展[17-18]。血小板可以通過不同機制與腫瘤細胞相互作用，促進腫瘤細胞存活和轉移。相關研究[19-20]指出，血小板升高在惡性腫瘤患者中十分常見，血小板分泌某些生長因子入血，進而促進腫瘤細胞增殖、黏附及轉移，產(chǎn)生較強的侵襲力，因而腫瘤患者的血小板升高常預示著預后不良。

良好的營養(yǎng)狀況是維持機體正常免疫功能及各組織細胞工作運轉的前體，而血清ALB可以最直觀反映機體的營養(yǎng)狀況，因此，低蛋白血癥往往可以提示營養(yǎng)狀況差、免疫功能較差，預后較差。人體內(nèi)ALB主要由肝臟產(chǎn)生，肝功能較差時，ALB水平下降，ALB約占人體內(nèi)的血清總蛋白含量的50%，主要生理功能是維持機體膠體滲透壓穩(wěn)定及內(nèi)環(huán)境之間的交流。研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)重癥患者經(jīng)常會出現(xiàn)ALB水平的降低，并且其下降的程度與疾病的嚴重程度及疾病的預后密切相關。我們通常認為，患者血清ALB降低提示機體處于營養(yǎng)不良的狀態(tài)，而機體處于營養(yǎng)不良狀態(tài)時會影響機體的免疫功能，免疫功能的降低影響腫瘤患者的預后，因此機體的營養(yǎng)狀況與免疫功能與患者的預后息息相關[23]。ALB作為一項圍手術期內(nèi)反映機體營養(yǎng)的指標，已被證明可以用來預測肝癌患者手術切除術后的長期生存率[24]。此外，研究[25]發(fā)現(xiàn)ALB有降低Rb蛋白磷酸化的作用，可以抑制腫瘤細胞增殖，并且對致癌物具有抗氧化的作用。

人類AFP主要由胎兒卵黃囊和肝臟在胚胎發(fā)育過程大量合成，在出生后1～1.5 a時間內(nèi)逐漸下降到10 ng/mL以下，是血清清蛋白家族的一員，其基因受啟動子、沉默子、增強子調控，并聚集在4號染色體的長臂上[26]。AFP在胚胎時期大量表達，具有免疫抑制作用，可以保護胎兒免受母體的攻擊，但隨著胎兒的長大，AFP逐漸下降，但當肝癌發(fā)生時，肝細胞在一定條件下去極化，向原始化細胞轉化，重新產(chǎn)生大量AFP，而且肝細胞原始化程度越高，AFP水平就越高，因此，AFP是晚期肝癌的血清學特異性指標[27]。如果將AFP臨界設置為400 ng/mL將會有很多早期肝癌出現(xiàn)漏診情況，從而錯過早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療的時機[28]，故將AFP臨界值規(guī)定200 ng/mL，在本研究中，SII、AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分為影響早期肝癌射頻消融術后PFS的因素，AFP為影響PFS的獨立危險因素。本研究ROC曲線結果亦提示，AFP-SII/ALB評分對PFS的診斷價值更高。因此，將SII/ALB與AFP聯(lián)合將會更準確反映患者術后的PFS。

本研究結果表明，術前中性粒細胞絕對值、血小板、ALB、SII的數(shù)值可以影響SII/ALB，AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分越低，PFS越長。AFP-SII/ALB評分中各項指標簡單易測，計算方便且經(jīng)濟成本較低，對早期肝癌射頻消融術后臨床療效評估的意義重大，但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，AFP-SII/ALB評分在評估早期肝癌射頻消融術后的應用價值需進一步研究證實。