胰腺癌的藥物再利用

駱鴻儀，江經(jīng)緯（中國(guó)藥科大學(xué)，新藥篩選中心，江蘇省藥效研究與評(píng)價(jià)服務(wù)中心，南京 210009）

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一種高致命性的癌癥，預(yù)計(jì)到2025年，胰腺癌將超過(guò)乳腺癌成為癌癥死亡的第三大原因[1]。手術(shù)切除是治愈胰腺癌的唯一手段，但僅10%左右的病例能從中獲益。對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者來(lái)說(shuō)，化療是常用的治療手段，但化療伴隨著嚴(yán)重的不良反應(yīng)。研發(fā)新藥的成本巨大，需要?dú)v經(jīng)數(shù)十年時(shí)間，耗費(fèi)超十億美元[2]。因此利用已確定適應(yīng)證的藥物用于抗腫瘤藥物的研發(fā)在臨床藥理學(xué)中變得越來(lái)越重要。這些藥物已經(jīng)進(jìn)行了安全性、毒性試驗(yàn)，不良反應(yīng)較少，患者的預(yù)后期望得到改善，同時(shí)，它們能以較快的速度和較少的成本進(jìn)入臨床。隨著人們對(duì)腫瘤分子發(fā)病機(jī)制了解的加深，以及生物信息技術(shù)的不斷進(jìn)步，藥物再利用正被不斷挖掘并廣泛應(yīng)用。本文就胰腺癌的潛在候選藥物進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1 胰腺癌的現(xiàn)狀以及困境

胰腺癌是如今最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，發(fā)病率和病死率相近，是世界上惡性程度極高的腫瘤，主要類型為胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）[3]，因此，本文將以PDAC為對(duì)象進(jìn)行介紹。

PDAC的發(fā)生涉及較多因素，其中遺傳突變引起的PDAC病例占所有病例的10%，其余病例的發(fā)生主要與肥胖、糖尿病、飲食、酗酒、慢性胰腺炎等多種外在因素有關(guān)[4]。在分子機(jī)制方面，致癌KRAS突變、腫瘤抑制基因CDKN2A、TP53和Smad4的失活是主要原因[5]。手術(shù)是治愈PDAC的唯一手段，但胰腺位于機(jī)體解剖學(xué)深部而不易察覺(jué)其早期特征，當(dāng)患者確診時(shí)大多已處于癌癥晚期且腫瘤細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)移，只有15%～20%的患者符合手術(shù)切除的條件[6]。即使進(jìn)行外科切除，患者的長(zhǎng)期生存仍不容樂(lè)觀。對(duì)大部分的PDAC患者來(lái)說(shuō)，化療是其為數(shù)不多的選擇。吉西他濱是PDAC一線化療的基礎(chǔ)，但易產(chǎn)生耐藥性。近年來(lái)發(fā)展出了作為治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合方案（FOLFIRINOX）：5-氟尿嘧啶（5-FU）、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑[7]，但伴隨的不良反應(yīng)也多。利用下一代測(cè)序（NGS）技術(shù)[8]可識(shí)別腫瘤中的異常突變，開(kāi)發(fā)選擇性針對(duì)這些異常突變靶點(diǎn)的藥物。然而，盡管在多種腫瘤中顯示出療效，靶向療法未能明顯改善晚期PDAC的預(yù)后，這可能涉及到PDAC間質(zhì)的復(fù)雜性和細(xì)胞群體的高度異質(zhì)性[9]。此外，近年來(lái)免疫療法被認(rèn)為是治療癌癥的一種有希望的手段，已在多種癌癥中顯示出療效，但是在大多數(shù)PDAC患者中并未表現(xiàn)出顯著的臨床活性，主要原因在于PDAC存在免疫異質(zhì)性的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）以及異質(zhì)致密基質(zhì)，阻礙了效應(yīng)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)[10]。

2 藥物再利用及其優(yōu)勢(shì)

藥物再利用是一種以現(xiàn)有已知適應(yīng)證的藥物為基礎(chǔ)，尋找新的適應(yīng)證的創(chuàng)新方式。被重新利用的藥物有著大量的非臨床和臨床數(shù)據(jù)，相比于從頭開(kāi)發(fā)新藥，可加快臨床評(píng)估和批準(zhǔn)的速度；并且，許多制藥或生物公司建立了龐大的化合物庫(kù)，囊括了大量的專利內(nèi)或?qū)＠獾乃幬?，使得候選藥物具有廣泛的可獲得性；部分具有再利用潛力的藥物已不受專利保護(hù)而存在著商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)情況，使藥物的價(jià)格處于大多數(shù)患者能接受的較低水平。因此，藥物再利用有希望打破當(dāng)前藥物開(kāi)發(fā)困難的局面。

3 胰腺癌的藥物再利用

目前，已經(jīng)有許多研究人員試圖評(píng)估再利用候選藥物在胰腺癌中的作用和潛力。這些藥物可針對(duì)胰腺癌的不同靶點(diǎn)或通過(guò)不同作用機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，如表1所示，本文將重點(diǎn)介紹以下藥物的臨床前研究，同時(shí)，使用ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)搜索發(fā)布至2022年 2月 10日的相關(guān)藥物在胰腺癌的臨床試驗(yàn)。

表1 胰腺癌的非癌癥重利用候選藥物Tab 1 Repurposed non-cancer therapeutic drugs for pancreatic cancer

3.1 抗精神病藥物

抗精神病藥物主要用于治療精神分裂癥、焦慮或抑郁等方面的精神疾病。除了傳統(tǒng)適應(yīng)證外，對(duì)于某些癌癥，精神分裂癥患者的癌癥發(fā)病率低于一般人群[53]，這可能與抗精神病藥物的使用有關(guān)。

在臨床前研究中，多種抗精神病藥物被證明具有抗胰腺癌活性。Jandaghi等[11]發(fā)現(xiàn)匹莫齊特可誘導(dǎo)PDAC細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞周期阻滯，引起增殖和遷移的抑制，主要原因是匹莫齊特阻斷了多巴胺受體D2（dopamine receptor D2，DRD2），而DRD2在PDAC中表達(dá)上調(diào)。作為另一種DRD2受體拮抗劑，氟哌啶醇顯示出與匹莫齊特相同的抗腫瘤效果。在PDAC原位模型中，氟哌啶醇顯著減少了腫瘤體積、腫瘤重量及其轉(zhuǎn)移[11]。三氟拉嗪和五氟利多同樣可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起自噬介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[12-13]。Chien等[14]發(fā)現(xiàn)，在暴露于五氟利多的細(xì)胞中，細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)蛋白受到抑制，蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）的酶活性增加，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine-protein kinase，AKT）的磷酸化水平減少。目前，上述藥物尚未在PDAC的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

3.2 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥主要用于治療疼痛、發(fā)燒、關(guān)節(jié)炎等。長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥可能降低結(jié)直腸癌[54]、食管癌[55]、乳腺癌[56]和肺癌[57]的發(fā)病率。

阿司匹林作為一種傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥，已被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤研究。對(duì)12項(xiàng)涉及4748例胰腺癌病例研究的報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用頻率和持續(xù)時(shí)間可能對(duì)胰腺癌的發(fā)病率具有重要影響[58]。Ou等[15]將人胰腺癌細(xì)胞系Panc-1和Capan-1暴露于阿司匹林中，細(xì)胞增殖受到抑制的同時(shí)吉西他濱的抗存活作用顯著加強(qiáng)，機(jī)制可能與抑制糖原合酶激酶3β（GSK-3β）有關(guān)。此外，阿司匹林通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路引起細(xì)胞凋亡[16-17]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明阿司匹林通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的激活減少小鼠異種移植瘤的生長(zhǎng)以及防止胰腺癌轉(zhuǎn)基因模型小鼠胰腺癌的發(fā)生[18-19]，提示阿司匹林對(duì)PDAC有較強(qiáng)的化學(xué)預(yù)防作用。目前，一項(xiàng)前瞻性臨床研究（NCT04245644）試圖評(píng)估阿司匹林作為PDAC患者化學(xué)預(yù)防藥物的可行性，但結(jié)果尚未發(fā)表。

除了阿司匹林之外，塞來(lái)昔布在PDAC中表現(xiàn)出臨床前和臨床活性。Li等[21]發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布可減少細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF-2）及其受體的表達(dá)，對(duì)抗FGF-2的促生長(zhǎng)作用。塞來(lái)昔布下調(diào)異常激活的STAT3/NF-κB信號(hào)通路，抑制細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[22-23]。Qorri等[20]首次證明了阿司匹林和塞來(lái)昔布治療胰腺癌的新機(jī)制，即通過(guò)特異性抑制哺乳動(dòng)物神經(jīng)氨酸酶-1（neu-1）發(fā)揮抗腫瘤活性。然而，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了不一致的療效。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT00068432）顯示，吉西他濱和塞來(lái)昔布的組合是有臨床益處的[59]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT00176813）結(jié)果則顯示，將塞來(lái)昔布添加到常規(guī)化療藥物的組合中并未增加晚期胰腺癌患者化療的療效，或許可以考慮將塞來(lái)昔布與新型靶向藥物組合進(jìn)行評(píng)估[60]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT00486460）中，吉西他濱、姜黃素聯(lián)合塞來(lái)昔布正在晚期或無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的胰腺癌患者中進(jìn)行評(píng)估。

3.3 口服降糖藥物

二甲雙胍是一種親脂性雙胍類藥物，抑制肝臟糖異生并改善外周葡萄糖的利用，其具有安全性、有效性和耐受性，已成為目前廣泛應(yīng)用的口服降糖藥物之一，被公認(rèn)為2型糖尿病患者控制血糖的一線藥物。除了降糖作用外，二甲雙胍已在多種腫瘤中被證明具有抗腫瘤活性。二甲雙胍發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制包括抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)復(fù)合物（mTORC）、激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMPK）、抑制活性氧的生成、降低血清胰島素的水平、下調(diào)線粒體內(nèi)糖異生等。有關(guān)PDAC的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過(guò)上調(diào)miR-663的表達(dá)、抑制促纖維增生反應(yīng)和PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路增強(qiáng)吉西他濱的體內(nèi)外抗腫瘤活性[24-26]，表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。此外，二甲雙胍激活STING/IRF3/IFN-β通路，促進(jìn)TME中T細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)[27]。Li等[61]的病例對(duì)照研究顯示，與未服用二甲雙胍的患者相比，使用二甲雙胍的糖尿病患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。但是Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01210911）表明，常規(guī)抗糖尿病劑量的二甲雙胍不能改善接受吉西他濱和厄洛替尼治療的晚期胰腺癌患者的預(yù)后[62]。臨床試驗(yàn)（NCT01167738）結(jié)果也表明，使用糖尿病常規(guī)劑量的二甲雙胍不能改善接受標(biāo)準(zhǔn)全身治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的預(yù)后[63]，但仍不能否定二甲雙胍在胰腺癌治療中的作用，應(yīng)進(jìn)一步改善腫瘤組織中二甲雙胍的濃度以及腫瘤的氧化磷酸化系統(tǒng)，優(yōu)化患者的治療效果。

噻唑烷二酮類（TZD）是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的合成配體，如吡格列酮和羅格列酮，它們是一類新的口服抗糖尿病藥物，可減輕與人類肥胖、高血壓和葡萄糖耐量降低相關(guān)的胰島素抵抗。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TZD對(duì)PDAC具有抑增殖和抗侵襲作用[28-29]，機(jī)制涉及白細(xì)胞介素8（IL-8）和環(huán)氧合酶2（COX-2）的表達(dá)以及基質(zhì)金屬蛋白酶和纖溶酶原激活系統(tǒng)。正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01838317），在胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療中加入吡格列酮，試圖評(píng)估其是否影響腫瘤的大小、體重增加以及生活質(zhì)量等，目前結(jié)果尚未發(fā)表。

3.4 抗真菌類藥物

伊曲康唑是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的傳統(tǒng)抗真菌藥物，通過(guò)抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶降低麥角甾醇的合成，破壞真菌膜。伊曲康唑的抗腫瘤機(jī)制主要涉及逆轉(zhuǎn)P-糖蛋白介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞化療耐藥、抑制血管生成、誘導(dǎo)自噬以及抑制Hedgehog通路等。

2015年，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，一名被認(rèn)為是不可切除的發(fā)展為Ⅲ期的胰腺癌患者接受了9個(gè)月的伊曲康唑治療后，胰腺腫瘤可被切除并在幾年里沒(méi)有出現(xiàn)胰腺癌轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)[64]；同年，通過(guò)回顧接受一線或二線化療，隨后進(jìn)行伊曲康唑治療的胰腺癌患者病歷發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑聯(lián)合化療有望改善患者的總生存期[65]。臨床前研究顯示伊曲康唑通過(guò)使線粒體膜去極化和生成活性氧誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[30]。伊曲康唑還可通過(guò)抑制PDAC中的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和TGF-β/Smad2/3信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，抑制細(xì)胞的遷移和侵襲[31]。

3.5 抗菌藥物

已經(jīng)有多種具有抗腫瘤活性的抗菌藥物被注冊(cè)為抗腫瘤治療藥物，如放線菌素、博來(lái)霉素和絲裂霉素等。目前又發(fā)現(xiàn)了新的具有抗腫瘤活性的抗菌藥物，如莫能菌素、多西環(huán)素和沙利霉素等。Wang等[32]證明莫能菌素抑制細(xì)胞增殖和遷移并誘導(dǎo)對(duì)吉西他濱耐藥的人PDAC細(xì)胞死亡，與吉西他濱或厄洛替尼聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用，機(jī)制是抑制E2F/DP1、STAT1/2、NF-κB、AP-1和ELK-1/SPF通路以及EGFR和RAF等的表達(dá)。多西環(huán)素可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[33-34]，增強(qiáng)吉西他濱和5-氟尿嘧啶的活性[35-36]，抑制PDAC的癌癥干細(xì)胞樣特性和胰腺癌的生長(zhǎng)[36]。沙利霉素通過(guò)抑制多藥耐藥，調(diào)節(jié)AKT、Hedgehog和Notch信號(hào)通路參與癌癥進(jìn)展，同樣可以增強(qiáng)PDAC中化療藥物的活性[37]，此外，值得注意的是，自噬抑制劑使PDAC細(xì)胞對(duì)沙利霉素更敏感[66]。綜上，這三種藥物均在臨床前研究中顯示出了與其他化療藥物聯(lián)用治療PDAC患者的潛力。目前已有臨床試驗(yàn)（NCT02775695）將多西環(huán)素添加到常規(guī)化療藥物的組合中，評(píng)估其對(duì)可切除PDAC患者癌癥干細(xì)胞的臨床療效。

3.6 他汀類藥物

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，常用作降脂藥物，其通過(guò)降低膽固醇的從頭合成和誘導(dǎo)低密度脂蛋白受體表達(dá)的變化降低血漿膽固醇的水平。除了降脂、調(diào)節(jié)免疫的作用外，他汀類藥物可能因改變血管生成、抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而具有抗腫瘤活性。

體外研究表明，高濃度的他汀類藥物誘導(dǎo)PDAC細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制，且細(xì)胞周期和DNA復(fù)制信號(hào)通路中的基因表達(dá)均有所減少[67]。他汀類藥物通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子（EGF）誘導(dǎo)的RhoA易位減少細(xì)胞的侵襲[38]，與其他藥物聯(lián)用顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤效果，如阿托伐他汀、塞來(lái)昔布和替比法尼聯(lián)合使用強(qiáng)烈誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)[39]，并在一定程度上抑制胰腺癌的癌癥干細(xì)胞[40]。Chen等[41]證明了匹伐他汀和吉西他濱的組合通過(guò)誘導(dǎo)凋亡和壞死引起細(xì)胞死亡。2015年，一項(xiàng)臨床病例對(duì)照研究顯示，他汀類藥物的使用與胰腺癌的發(fā)病率存在負(fù)相關(guān)[68]。但在Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT00944463）中，晚期胰腺癌患者使用吉西他濱及辛伐他汀未獲得臨床益處[69]。前瞻性臨床試驗(yàn)（NCT04245644）則正在評(píng)估他汀類藥物與其他藥物組合對(duì)PDAC患者總生存率的影響，結(jié)果尚未發(fā)布。

3.7 苯并咪唑類驅(qū)蟲(chóng)藥

基于苯并咪唑的化合物是廣泛使用的驅(qū)蟲(chóng)藥物，對(duì)哺乳動(dòng)物毒性低而對(duì)多種蠕蟲(chóng)有效。常見(jiàn)的苯并咪唑類藥物包括阿苯達(dá)唑、甲苯咪唑、帕苯達(dá)唑和氟苯達(dá)唑等。這些藥物廣泛應(yīng)用于人類和動(dòng)物，作為腸道寄生蟲(chóng)安全有效的治療方法之一。

多項(xiàng)研究表明，苯并咪唑類驅(qū)蟲(chóng)藥在卵巢癌[70]、前列腺癌[71]、乳腺癌[72]等疾病中具有活性。Florio等[42]首次提供帕苯達(dá)唑作為單一藥物或與吉西他濱聯(lián)合使用治療PDAC的證據(jù)，機(jī)制涉及DNA損傷、微觀組織改變和細(xì)胞周期阻滯等。此外，將6種苯并咪唑類藥物暴露于包括胰腺癌細(xì)胞株在內(nèi)的幾種腫瘤細(xì)胞中，IC50值范圍為0.01～3.26 μmol·L－1，對(duì)AsPC-1、BxPC-3細(xì)胞的抑制率在72%～92%[73]。此外Chen等[43]除了證明阿苯達(dá)唑可抑制體外二維和三維模型中細(xì)胞的遷移，還發(fā)現(xiàn)其可減少體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。目前，尚需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究這些藥物的臨床活性。

3.8 其他

芬地林是一種鈣通道阻滯劑，主要應(yīng)用于抗心絞痛。在胰腺癌中，抑制鈣的內(nèi)流可能阻止腫瘤的生長(zhǎng)[74]。研究人員發(fā)現(xiàn)芬地林顯示出與阻斷鈣通道無(wú)關(guān)的抑癌活性，即芬地林誘導(dǎo)K-Ras的錯(cuò)誤定位從而抑制Raf-MAPK 和 PI3K-AKT 信號(hào)傳導(dǎo)[44]，或許可考慮將芬地林作為抗Ras治療劑應(yīng)用。此外，芬地林顯示出化學(xué)增敏作用，除了影響AKT和ERK的激活，還干擾PDAC中c-Myc和CD44基因的表達(dá)，提示芬地林的使用可提高PDAC化療藥物的療效[45]。

巴多昔芬是一種選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑，通常用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。IL-6/GP130/STAT3信號(hào)通路在許多癌癥中被頻繁激活，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。巴多昔芬是一種新型的糖蛋白130（GP130）抑制劑，抑制白細(xì)胞介素6（IL-6）和白細(xì)胞介素11（IL-11）介導(dǎo)的GP130/STAT3信號(hào)通路[46-47]。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)（NCT04812808）試圖評(píng)估除化療外巴多昔芬治療前后轉(zhuǎn)移性PDAC患者轉(zhuǎn)移活檢的GP130/STAT3的通路情況，結(jié)果尚未發(fā)表。

由于需要快速增殖，腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵的需求量很高，抑制其對(duì)鐵的吸收成為一種新的治療策略。作為一種新型的口服鐵螯合劑，地拉羅司具有治療PDAC的潛力，其通過(guò)阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)凋亡[48]以及抑制Rac1和Cdc42的表達(dá)[49]引起PDAC細(xì)胞增殖和遷移的抑制。此外，地拉羅司與吉西他濱聯(lián)用通過(guò)抑制核糖核苷還原酶（ribonucleoside reductase，RR）顯示出明顯的抗腫瘤活性[50]，說(shuō)明地拉羅司和吉西他濱的組合在臨床治療中可能有良好的療效。

氯喹和羥氯喹是4-氨基喹啉化合物，主要用于治療瘧疾、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。由于自噬的發(fā)生，PDAC對(duì)化療藥物具有高度抗性，氯喹和羥氯喹作為一種自噬抑制劑，已在多個(gè)臨床前研究中顯示出增強(qiáng)化療藥物療效的作用[51-52]。因此，已經(jīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)評(píng)估氯喹或羥氯喹與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物組合的療效。Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01777477）[75]表明，氯喹與吉西他濱的組合在治療轉(zhuǎn)移性或不可切除胰腺癌患者中具有良好的耐受性，臨床顯示出良好效果。其他幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04524702、NCT04669197、NCT01494155）正在進(jìn)行，結(jié)果尚未發(fā)布。

4 藥物再利用的挑戰(zhàn)與建議

目前而言，多種藥物已經(jīng)被重新利用以應(yīng)對(duì)多種疾病，藥物再利用取得了令人矚目的成功，但是這些成功并不能掩蓋某些藥物再利用過(guò)程中的障礙。研究藥物再利用項(xiàng)目（REDO）所列的72種藥物中的190項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，95%由大學(xué)、醫(yī)院、研究機(jī)構(gòu)或非營(yíng)利組織贊助，3%由中小型制藥公司贊助，2%由政府贊助，僅僅只有1%由大型制藥公司贊助[76]，說(shuō)明藥物再利用方面還亟需大量資金的投入。此外，如果藥物新的適應(yīng)證是未被報(bào)道的，則可以對(duì)此申請(qǐng)專利保護(hù)該藥物再利用的醫(yī)療用途。然而，許多潛在的藥物再利用已經(jīng)在文獻(xiàn)中被報(bào)道，不具備新穎性和創(chuàng)新性，對(duì)專利的申請(qǐng)?jiān)斐闪苏系K。與此同時(shí)，在再利用藥物的注冊(cè)、報(bào)銷和普遍實(shí)施等方面也存在著困難。目前的監(jiān)管框架對(duì)于非營(yíng)利性、學(xué)術(shù)界或公眾參與藥物再利用的研究開(kāi)發(fā)考慮甚少，這些非營(yíng)利性組織缺少再利用藥物的注冊(cè)、報(bào)銷等檔案所需具備的相關(guān)法律經(jīng)驗(yàn)和財(cái)政資源[77]。

因此，需要加強(qiáng)學(xué)術(shù)界、生物技術(shù)公司、機(jī)構(gòu)和行業(yè)之間的協(xié)作，促進(jìn)醫(yī)藥界各團(tuán)體、組織和企業(yè)的合作與交流，充分利用大型制藥公司的資金、篩查技術(shù)和化合物庫(kù)以及生物技術(shù)公司和學(xué)者在疾病生物學(xué)領(lǐng)域的寶貴知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，擴(kuò)大藥物再利用的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。此外，需要根據(jù)情況的不同，建立相關(guān)機(jī)制，實(shí)施不同的財(cái)政激勵(lì)措施，包括為新的適應(yīng)證授予數(shù)據(jù)排他性和市場(chǎng)保護(hù)，大幅降低創(chuàng)新費(fèi)用和成本[78]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

PDAC是一種難治性的惡性癌癥，臨床上有效的藥物并不多，且新藥開(kāi)發(fā)成本較高但成功率低。與之相比，藥物再利用可以削減研究費(fèi)用和整體開(kāi)發(fā)時(shí)間，成為一種有前途的將有效藥物快速帶入臨床的方法。本文描述了幾種目前正在進(jìn)行研究的藥物，它們通過(guò)各種不同機(jī)制顯示出對(duì)胰腺癌的抗腫瘤活性，而且大多數(shù)藥物不是針對(duì)某一種分子的特異性靶向藥物。對(duì)于具有高度異質(zhì)性的胰腺癌來(lái)說(shuō)，這種方法具有巨大的潛力。此外，為了增加藥物再利用篩選中鑒定的藥物應(yīng)用于臨床的機(jī)會(huì)，減少或延遲腫瘤耐藥性的發(fā)展，可考慮藥物聯(lián)合治療。與已知的抗腫瘤藥物或具有不同作用機(jī)制的再利用藥物聯(lián)合治療可能比單一療法更有效。當(dāng)然，從藥物再利用篩選中發(fā)現(xiàn)的非癌癥候選藥物的分子作用機(jī)制往往不夠詳盡，還需要更多的相關(guān)研究才能將其帶入臨床。