抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)方案違背的現(xiàn)狀及預(yù)防策略

唐琪，譚英紅，衡建福，李坤艷（湖南省腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，長沙 410013）

臨床試驗(yàn)是藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是新藥獲取上市資格的必經(jīng)之路。方案違背（protocol deviation，PD）是指對(duì)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)研究方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會(huì)的事先批準(zhǔn)，或者不依從/違背人體受試者保護(hù)規(guī)定和倫理委員會(huì)要求的情況[1]。方案違背是不規(guī)范的臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不可靠，影響藥物上市，因此，減少臨床試驗(yàn)的方案違背和加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)方案違背的管理至關(guān)重要。

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)不同于一般藥物臨床試驗(yàn)研究，其項(xiàng)目周期長、病程復(fù)雜、腫瘤合并用藥多、不良事件（AE）及嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生頻率和療效訪視較多、受試者預(yù)后差、受試者耐受性差、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)控制參差不齊等[2]，并且數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的問題也相應(yīng)最多，故應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)的各參與方提出更高的要求。方案違背可能影響受試者的受益或增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)，造成非預(yù)期的不良事件，乃至嚴(yán)重不良事件，并且可能對(duì)受試者造成損害[3]。有意的或無意的方案違背都有可能使數(shù)據(jù)變得不準(zhǔn)確、不可靠或不可信[4]。當(dāng)臨床試驗(yàn)出現(xiàn)大量方案偏離時(shí)，試驗(yàn)各參與方的利益會(huì)受到影響，試驗(yàn)的質(zhì)量可能下降，甚至影響整個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)論，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的失敗[5]。2017年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告[6]，報(bào)告顯示：臨床研究數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)的問題復(fù)雜多樣，方案違背在臨床部分常見問題中排第二位，占比約12.0%。本文通過對(duì)本院方案違背報(bào)告進(jìn)行歸納和分析，以期減少臨床試驗(yàn)過程中方案違背的發(fā)生，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量。

1 材料

收集2019年1月至2020年12月本院倫理委員會(huì)審查的方案違背報(bào)告資料，涉及抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目245項(xiàng)，其中生物等效性試驗(yàn)2項(xiàng)、Ⅰ期34項(xiàng)、Ⅰ/Ⅱ期8項(xiàng)、Ⅱ期74項(xiàng)、Ⅲ期121項(xiàng)、Ⅳ期2項(xiàng)、ⅡT項(xiàng)目3項(xiàng)，醫(yī)療器械 1項(xiàng)。

2 方法

將收集到的數(shù)據(jù)整理并錄入 Excel 表中，根據(jù)方案違背的類型進(jìn)行分類，分析相應(yīng)責(zé)任主體，比較國內(nèi)外項(xiàng)目方案違背情況及方案違背上報(bào)過程中存在的問題。

3 結(jié)果

3.1 方案違背報(bào)告的基本情況

共審查涉及方案違背2768例次，主要由受試者造成（38.8%），其次為研究者（29.5%）。最常見的方案違背類型為檢查/訪視相關(guān)違背（878例次，占31.7%），用藥相關(guān)違背（735例次，占26.6%），超窗（598例次，占21.6%）和生物樣本相關(guān)違背（255例次，9.2%），見表1。其中檢查/生命體征/體格檢查漏查（534例次，占19.3%），少服/多服/漏服藥物（378例次，占13.7%），訪視超窗（216例次，占7.8%），具體見表2。

表1 2768例次方案違背報(bào)告基本情況Tab 1 Basic information of 2768 cases of protocol deviation

表2 主要方案違背詳細(xì)分類Tab 2 Detailed classification of major protocol deviation

3.2 國內(nèi)外項(xiàng)目方案違背報(bào)告對(duì)比分析

245項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目方案違背報(bào)告中有37項(xiàng)申辦方為國外企業(yè)項(xiàng)目，包括阿斯利康、默沙東、百時(shí)美施貴寶、羅氏、默克、禮來、拜耳等。與國內(nèi)申辦方項(xiàng)目進(jìn)行對(duì)比分析，基本情況見表3，國際多中心研究發(fā)生方案違背例次顯著低于國內(nèi)例次。

表3 國內(nèi)外方案違背情況Tab 3 Protocol deviation home and abroad

3.3 方案違背發(fā)生時(shí)間與發(fā)現(xiàn)時(shí)間及上報(bào)時(shí)間間隔分析

分析方案違背發(fā)生時(shí)間與發(fā)現(xiàn)的時(shí)間，其間隔時(shí)間為0～648 d，均值為63 d，中位數(shù)為31 d；發(fā)生時(shí)間距離上報(bào)時(shí)間，其間隔時(shí)間為0～668 d，均值為225 d，中位數(shù)為127 d。嚴(yán)重違背方案間隔時(shí)間范圍為0 ～581 d，均值為141.6 d，中位數(shù)為118 d（見表4）。

表4 發(fā)生時(shí)間距離發(fā)現(xiàn)及上報(bào)時(shí)間間隔Tab 4 Interval between occurrence and discovery，and interval between discovery and reporting

4 討論與建議

4.1方案違背責(zé)任主體方面問題

從曹偉等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，某醫(yī)院2014年至2018年方案違背責(zé)任主體主要由研究者（60.1%）、受試者（38.9%）構(gòu)成。而從本院數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)情況來看，方案違背的原因主要因素同樣由研究者（29.5%）和受試者（38.8%）兩個(gè)方面所致，常見的不合格項(xiàng)目主要包括超窗、檢查/生命體征/體格檢查漏查、少服/多服/漏服藥物。

4.1.1 受試者依從性 受試者作為臨床試驗(yàn)的重要參與方，試驗(yàn)中受試者的依從性是影響試驗(yàn)結(jié)果可靠性的重要因素。新藥臨床試驗(yàn)中受試者不依從現(xiàn)象是非常普遍的。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，僅有約 1/3的受試者是全依從的，1/3的受試者依從性較差，還有 1/3 的受試者則完全不依從[8]。本研究發(fā)現(xiàn)受試者方面的違背通常有少服少服/多服/漏服藥物、檢查/生命體征/體格檢查漏查、未按要求完成訪視或拒絕訪視、訪視/檢查/給藥超窗、違背方案合并用藥等，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論一致[9]，其中少服/多服/漏服藥物的發(fā)生率最高。徐永素等[10]對(duì)受試者的服藥依從性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)影響最大的因素是藥物不良反應(yīng)過大，患者不能耐受而減少藥物的服用。在研究期間受試者出現(xiàn)不良事件，不管嚴(yán)重程度、不管與臨床試驗(yàn)是否有關(guān)，研究者都應(yīng)給予及時(shí)救治，保障受試者安全，同時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行詳細(xì)解釋，緩解受試者的不良情緒[11]。知情不充分導(dǎo)致受試者對(duì)臨床試驗(yàn)缺乏正確認(rèn)識(shí)，進(jìn)而導(dǎo)致依從性差[3]，因此研究者在受試者簽署知情的時(shí)候應(yīng)充分告知受試者應(yīng)履行的義務(wù)、試驗(yàn)流程和日記卡填寫培訓(xùn)，使受試者了解臨床試驗(yàn)及參與臨床研究可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)給予受試者充分的關(guān)懷，加強(qiáng)溝通和指導(dǎo)，對(duì)受試者的不良事件及時(shí)處理等方面提高其在試驗(yàn)過程中的依從性。

4.1.2 研究者依從性 本研究結(jié)果顯示由研究者導(dǎo)致的方案違背主要有檢查/生命體征/體格檢查漏查、訪視/檢查/給藥/影像評(píng)估超窗、未做訪視、違背方案合并用藥、未按要求調(diào)整劑量/暫停/中止給藥。研究者作為臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵主體，是臨床試驗(yàn)質(zhì)量保障的核心。研究者的積極性、參與度在一定程度上會(huì)影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量[12]。研究者平常臨床常規(guī)診療工作繁忙，對(duì)臨床試驗(yàn)方案掌握程度不夠熟悉[13]。這使得研究者在執(zhí)行方案時(shí)中容易發(fā)生檢查漏查、檢查或訪視超窗、違背方案合并用藥等方案違背。研究者未及時(shí)關(guān)注到受試者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化，未按照受試者病情的變化調(diào)整治療方案，從而導(dǎo)致未按方案要求及時(shí)調(diào)整劑量、暫停或中止給藥等方案違背的發(fā)生。研究者應(yīng)加強(qiáng)對(duì)方案的依從性，尤其在高風(fēng)險(xiǎn)容易發(fā)生方案偏離處要及時(shí)做好預(yù)防。同時(shí)倫理委員會(huì)及醫(yī)院管理部門加強(qiáng)對(duì)研究者的監(jiān)管，還要采取措施避免類似情況再次發(fā)生。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)在績效考核、職稱評(píng)審等方面體現(xiàn)出藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)有的權(quán)重，提高研究者積極性，推動(dòng)臨床研究規(guī)范開展[12-14]。

另外，研究者還可借助臨床試驗(yàn)系統(tǒng)（GCP）或者醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）等系統(tǒng)，對(duì)入組的受試者再次就診或開藥時(shí)給予提醒，避免或減少違背方案的合并用藥或治療，針對(duì)項(xiàng)目將每個(gè)訪視需要進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)檢查做成模板并根據(jù)訪視次數(shù)命名，為受試者開具訪視相關(guān)檢查時(shí)只需選擇相應(yīng)的模板，可避免遺漏某些檢查項(xiàng)目，在一定程度上解決漏查檢驗(yàn)檢查、禁用藥物使用的問題[7，9]。本院于2019年3月開始啟動(dòng)HIS-GCP系統(tǒng)，通過錄入受試者信息、根據(jù)方案流程事先設(shè)定各個(gè)訪視提醒、訪視模版對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行管理，同時(shí)設(shè)置合并用藥的預(yù)警提示防止違背方案的合并用藥，研究者能快速準(zhǔn)確及時(shí)完成每次訪視各項(xiàng)檢查醫(yī)囑的開具、預(yù)防檢查漏項(xiàng)、訪視超窗、違禁用藥等方案違背情況。并于2019年11月份開始上線使用臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)（CTMS），從知情到出組的全流程管理，訪視計(jì)劃自動(dòng)生成，隨訪任務(wù)自動(dòng)提醒等都能在一定程度上提高方案的依從性，減少訪視相關(guān)違背的發(fā)生。通過CTMS系統(tǒng)對(duì)生物樣本進(jìn)行條碼管理，并在系統(tǒng)中制訂生物樣本采集計(jì)劃，設(shè)置采集提醒功能，防止生物樣本的漏采和超窗等違背，對(duì)生物樣本從采集到處理到保存的全流程記錄及管理，對(duì)生物樣本處理及保存過程的違背也起到一定的預(yù)防作用。

4.2 國內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量的差距

隨著《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》等一系列藥品管理法律文件相繼出臺(tái)，創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)法律政策環(huán)境發(fā)生了較大的變化。同時(shí)，國家藥品審評(píng)中心等對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量提出了更高、更嚴(yán)的要求，更加注重創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)過程的規(guī)范性以及數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)性、真實(shí)性、可靠性，創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)面臨重要的發(fā)展機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

通過對(duì)比本中心國內(nèi)外方案違背情況，發(fā)現(xiàn)國外項(xiàng)目方案違背項(xiàng)目數(shù)明顯低于國內(nèi)項(xiàng)目，由此可見與國際水平相比，國內(nèi)臨床研究的水平及質(zhì)量仍存在諸多不足。嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，規(guī)范合理的試驗(yàn)操作是方案偏離發(fā)生率低的前提與保障，國際多中心項(xiàng)目對(duì)整個(gè)團(tuán)隊(duì)的要求和方案設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)，對(duì)試驗(yàn)組織實(shí)施有較強(qiáng)的把控與調(diào)節(jié)能力。國內(nèi)項(xiàng)目注重項(xiàng)目進(jìn)度而對(duì)項(xiàng)目質(zhì)量要求不如國外申辦方，且對(duì)臨床監(jiān)查員（CRA）要求不高，CRA業(yè)務(wù)水平良莠不齊，對(duì)試驗(yàn)中的方案偏離不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和彌補(bǔ)，對(duì)引起方案偏離發(fā)生的行為不能及時(shí)糾正，從而影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。從申辦者的角度建立藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系，無論對(duì)提高藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可靠性，還是保障受試者的安全，都是必要和必需的[15]。

4.3 方案違背報(bào)告不及時(shí)問題

通過分析方案違背從發(fā)生到發(fā)現(xiàn)再到上報(bào)倫理的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)方案違背報(bào)告上報(bào)時(shí)間存在不及時(shí)性，尤其是嚴(yán)重的方案違背上報(bào)時(shí)間過長，影響受試者權(quán)益及安全。2020版GCP[16]規(guī)定倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)關(guān)注并明確要求研究者及時(shí)報(bào)告：臨床試驗(yàn)實(shí)施中為消除對(duì)受試者緊急危害的試驗(yàn)方案的偏離或者修改；增加受試者風(fēng)險(xiǎn)或者顯著影響臨床試驗(yàn)實(shí)施的改變；所有可疑且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)；可能對(duì)受試者的安全或者臨床試驗(yàn)的實(shí)施產(chǎn)生不利影響的新信息。中國臨床研究能力提升與受試者保護(hù)高峰論壇于2020年9月30日發(fā)布的“方案偏離的處理與報(bào)告工作指引”也提出嚴(yán)重影響受試者權(quán)益、安全和健康，或研究數(shù)據(jù)的完整性、精確性、可靠性的重要方案偏離和為避免研究者對(duì)受試者的危險(xiǎn)的方案偏離，應(yīng)該及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)。倫理委員會(huì)未對(duì)其上報(bào)時(shí)間作出明確規(guī)定，從而導(dǎo)致方案違背發(fā)生后未能及時(shí)上報(bào)至倫理，延遲半年或一年上報(bào)的情況比較普遍，甚至有些研究在結(jié)題時(shí)才對(duì)方案違背進(jìn)行整理上報(bào)。因此，為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)方案違背，抓住有效控制方案違背的時(shí)機(jī)，倫理委員會(huì)有必要對(duì)方案違背的上報(bào)時(shí)限作出明確的要求，督促方案違背及時(shí)上報(bào)尤其是嚴(yán)重的方案違背。

綜上，方案違背涉及臨床研究的各個(gè)階段、各項(xiàng)環(huán)節(jié)，有時(shí)難以避免，為了盡量減少方案違背的發(fā)生，研究者、申辦方、機(jī)構(gòu)以及倫理委員會(huì)都應(yīng)有針對(duì)性地加強(qiáng)培訓(xùn)，既要做到各司其職，又要進(jìn)行及時(shí)溝通，彼此之間通力協(xié)作，有效地運(yùn)用信息化手段等方式以提高臨床試驗(yàn)的方案依從性，保障受試者的權(quán)益及臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。