丁可軍，侯紅林，許鍵煒

熱性驚厥在兒科臨床較為常見，發(fā)病率報道為4%左右[1]，多見于6歲以下小兒，與年齡大小密切相關(guān)。目前發(fā)病機制尚不完全明了，可能和小兒腦發(fā)育不充分、遺傳以及感染密切相關(guān)[1]。維生素D是一種具有抑制神經(jīng)興奮性作用的脂溶性維生素，人體不可或缺[2-3]。熱性驚厥發(fā)生的高峰期與小兒生長發(fā)育高峰期明顯重疊，此階段小兒極易發(fā)生維生素D缺乏。二者之間是否存在聯(lián)系，發(fā)生熱性驚厥的患兒血清維生素D處于何種水平，文獻報道不多。故本課題統(tǒng)計了近5年在郎溪縣人民醫(yī)院兒科確診為熱性驚厥的小兒臨床數(shù)據(jù)，并多角度加以分析，從而了解血清維生素D水平與小兒熱性驚厥的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015-2019年在安徽省郎溪縣人民醫(yī)院兒科住院診斷為熱性驚厥伴呼吸道感染的患兒306例作為熱性驚厥組，收集同期住院診斷為呼吸道感染(上呼吸道感染、支氣管感染、支氣管肺炎)、0～8歲(新生兒除外)、既往體健且無熱性驚厥家族史的患兒306例作為非熱性驚厥組，2組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。排除患有遺傳代謝病、先天性心臟病以及先天性肺發(fā)育不良的患兒。熱性驚厥診斷標準參考《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識(2016)》[1]：(1)美國兒科學會(AAP)2011年發(fā)布的指南指出熱性驚厥是指小兒在一次發(fā)熱病程中(直腸溫度≥ 38.5 ℃，腋溫≥ 38 ℃)發(fā)生的驚厥，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床證據(jù)及導致驚厥的其他因素，如癲癇、顱腦外傷、水電解質(zhì)代謝紊亂、遺傳代謝性疾病等。(2)臨床分型：①單純性熱性驚厥，是指全身性發(fā)作，一般持續(xù)時間較短，多在15 min以內(nèi)，24 h內(nèi)無反復發(fā)作，中樞神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常；②復雜性熱性驚厥，是指驚厥持續(xù)時間超過15 min或發(fā)作起始表現(xiàn)為局灶性驚厥發(fā)作，一次熱程中反復驚厥發(fā)作，驚厥停止后檢查仍可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常體征，既往無熱驚厥史。(3)熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)：熱性驚厥發(fā)作持續(xù)時間超過30 min或反復發(fā)作、驚厥間歇期自主意識未恢復超過30 min甚至更長時間。(4)有熱性驚厥家族遺傳傾向，驚厥發(fā)作1周后行腦電圖檢查無異常發(fā)現(xiàn)。

表1 2組間患兒年齡、性別比較

所有受試小兒均在清晨空腹的情況下抽取靜脈血檢測血清25-羥基維生素[25(OH)D]、血清總Ca2+以及血紅蛋白(Hb)水平，進行統(tǒng)計學分析。本課題經(jīng)過郎溪縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患兒監(jiān)護人均知情同意。

1.2 主要試劑與儀器 (1)25(OH)D檢測試劑盒由意大利Liaison公司提供，以液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀檢測維生素D。(2)血清總Ca2+：所用儀器為日本奧林巴斯AU680型生化分析儀以及專用檢測試劑。(3)Hb：全自動血液分析儀型號為日本SYSMEX XE-2100。

1.3 血清25(OH)D、血清總Ca2+以及Hb檢測方法 空腹清晨采集患兒靜脈血約2 mL置于無菌試劑盒中，于常溫下靜置20～40 min后，1 000 g離心10 min，提取上清液進行檢測，當天無法完成的檢測樣本置于-20 ℃專用存儲盒中保存。所有檢測均嚴格按照操作說明書進行。檢測均在合肥和合醫(yī)學檢驗實驗室完成。

1.4 判定標準 (1)25(OH)D參考標準[4-5]，正常：30～80 μg/L；亞臨床缺乏：20～<30 μg/L；缺乏：>5～<20 μg/L；嚴重缺乏：≤5 μg/L；過量：>80～≤150 μg/L；中毒：> 150 μg/L。(2)Hb正常參考值為1～6個月齡90 g/L，>6個月齡～6歲者為110 g/L，>6～14歲為120 g/L[6]。(3)血清總Ca2+正常參考值為2.25～2.75 mmol/L[7]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗和多因素logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 2組小兒血清25(OH)D特征分析

2.1.1 2組小兒性別分布 熱性驚厥組男女孩血清25(OH)D均值分別為(27.81±4.47) μg/L、(27.20±4.38) μg/L差異，二者無統(tǒng)計學意義(t=0.55，P>0.05)。非熱性驚厥組男女孩血清25(OH)D均值分別為(34.54±1.51) μg/L、(34.38±1.32) μg/L，二者差異無統(tǒng)計學意義(t=1.03，P>0.05)。

2.1.2 2組小兒血清25(OH)D含量分布情況 熱性驚厥組小兒血清25(OH)D均值為(27.57±4.44) μg/L，其中維生素D正常小兒81例(26.47%)，血清25(OH)D均值為(31.98±0.53)μg/L；亞臨床缺乏者211例(68.95%)，均值(26.57±0.28) μg/L；缺乏者14例(4.58%)，均值(17.10±0.52) μg/L。非熱性驚厥組血清25(OH)D水平為(34.47±1.43) μg/L，只有1例亞臨床缺乏，其他病例檢測結(jié)果均在正常范圍。2組檢測結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)極度缺乏、過量或者中毒病例。

2.1.3 驚厥發(fā)作季節(jié)分布情況 每年的1、2、12月份是熱性驚厥高發(fā)月份。2015-2019年按月份劃分發(fā)作人次：1月份39人次，2月份37人次，3月份26人次，4月份26人次，5月份24人次，6月份27人次，7月份15人次，8月份18人次，9月份17人次，10月份20人次，11月份27人次，12月份30人次。

2.2 熱性驚厥小兒血清25(OH)D水平與季節(jié)和溫度變化之間的聯(lián)系

2.2.1 血清25(OH)D與季節(jié)之間的關(guān)系 郎溪縣季節(jié)劃分為：3、4、5月份為春季，6、7、8月份為夏季，9、10、11月份為秋季，12月份、次年1、2月份為冬季。熱性驚厥小兒血清25(OH)D水平在四季之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，從高到低依次為秋季、春季、夏季、冬季；而非熱性驚厥組四季之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 熱性驚厥與非熱性驚厥組小兒血清25(OH)D水平不同季節(jié)間的比較

2.2.2 血清25(OH)D與氣溫的關(guān)系 夏季溫度>30 ℃后，25(OH)D水平呈現(xiàn)下降趨勢，當溫度>33 ℃時，25(OH)D水平減少到冬季水平，約為24 μg/L，特別是到7-8月份處在相對較低數(shù)值。17～33 ℃是郎溪縣小兒經(jīng)陽光照射皮膚途徑產(chǎn)生維生素D的合適溫度，此溫度下小兒血清25(OH)D含量均值都>30 μg/L(見圖1)。擬合月最高氣溫均值和月25(OH)D均值的關(guān)聯(lián)度發(fā)現(xiàn)：當氣溫(X坐標)顯示溫度介于17～33 ℃之間時，25(OH)D均值(Y坐標)才能超過30 μg/L；氣溫在9℃～16 ℃及>33 ℃時，Y坐標的數(shù)值均<30 μg/L，即為維生素D含量不足(見圖2，R2=0.844)。非熱性驚厥組小兒變化趨勢并不明顯(見圖1)。

2.3 小兒熱性驚厥不同年齡組與Hb、血清總Ca2+與血清25(OH)D水平的關(guān)系 本資料顯示熱性驚厥最多見于1～2歲的小兒(106例，34.64%)，3歲以后隨著小兒年齡的增加，病例數(shù)表現(xiàn)為減少趨勢。熱性驚厥小兒的Hb隨著年齡的增加呈波動上升趨勢(P<0.01)，而血清25(OH)D水平隨著年齡的增加呈波動下降趨勢(P<0.01)；血清總Ca2+測定值不同年齡段之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 不同年齡段熱性驚厥小兒病例數(shù)、Hb、血清總Ca2+及25(OH)D水平分布

以1～2歲年齡段為界限，將熱性驚厥組和非熱性驚厥劃分成0～1歲組、>1～2歲組和>2～8歲組，0～1歲熱性驚厥組和非熱性驚厥血清25(OH)D水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，>1～2歲組和>2～8歲組非熱性驚厥的血清25(OH)D水平均高于同年齡段熱性驚厥組(P<0.05)(見表4)。

表4 同齡2組小兒血清25(OH)D水平的比較

3 討論

郎溪縣地處江浙皖三省交界，小兒熱性驚厥病例具有一定的區(qū)域代表性，郎溪縣人民醫(yī)院多為本地區(qū)熱性驚厥小兒的首診醫(yī)院。美國及歐洲5歲以下小兒熱性驚厥的發(fā)生率為2%～5%，日本為6%～9%，我國總體患病率為3%～5%[8]，熱性驚厥發(fā)生存在地域和種族差異[1]，男女性別占比為(1.5～2.0)：1，發(fā)病與年齡大小密切相關(guān)，首次驚厥發(fā)作90%在6個月齡～3歲，平均發(fā)作年齡為18～22個月齡[9]。耿立蒙等[10]報道顯示山東省濱州地區(qū)嬰幼兒維生素D缺乏率為4.5%(124/2 771)，維生素D不足情況為20.9%(579/2 771);浙江省杭州市大樣本調(diào)查顯示缺乏率為5.4%[11];北京市缺乏率為12.1%[12]。本課題結(jié)果也表明郎溪縣小兒，特別是熱性驚厥小兒的血清25(OH)D也存在不足或缺乏。

維生素D是人體不可或缺的脂溶性維生素，包含了維生素D1～D5共5種亞型[13]，維生素D2源于植物，維生素D3通過陽光照射人體皮膚，將7-脫氫膽固醇合成為維生素D3，然后直接被吸收入血，D2和D3通過肝臟轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生25(OH)D，它是人體中維生素D的主要存儲形式，其含量可體現(xiàn)人體中維生素D的水平高低[14]。因為血清25(OH)D具有動員骨鈣入血，升高血清離子鈣水平，而血鈣是保持神經(jīng)系統(tǒng)正常興奮狀態(tài)的必要元素[15],血清25(OH)D與低鈣驚厥之間存在一定的因果關(guān)系,但本文顯示在熱性驚厥組與非熱性驚厥組血清總鈣在差異無統(tǒng)計學意義的情況下，熱性驚厥組血清25(OH)D含量較非熱性驚厥組低，提示在血清總鈣在正常范圍時，血清25(OH)D的含量高低與熱性驚厥的發(fā)生可能存在關(guān)聯(lián)性。

胎兒在出生前可以通過母體獲取相對能滿足小兒1周歲前所需的25(OH)D[14]，本課題數(shù)據(jù)顯示0～1歲組小兒血清25(OH)D均值較其他年齡組高，1歲以下熱性驚厥組小兒與非熱性驚厥組小兒的血清25(OH)D差異無統(tǒng)計學意義。從小兒生長規(guī)律來說，1周歲時頭圍大小比小兒出生時增長了12～14 cm；此外，小兒髓鞘發(fā)育與突觸生長形成的時間主要在小兒2～3歲，4周歲時已基本完成，1周歲以下是小兒神經(jīng)細胞和神經(jīng)髓鞘生長發(fā)育最易泛化的年齡[16]，此時雖然小兒血清25(OH)D和血Ca2+含量雖然均在正常范圍，但是由于小兒神經(jīng)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)以及生理功能發(fā)育均不完善，故1周歲以下小兒熱性驚厥的發(fā)生多是與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善所致。隨著小兒年齡的增長，神經(jīng)髓鞘發(fā)育和泛化日漸趨于穩(wěn)定，血清25(OH)D3促進Ca2+的吸收，此時保持血清Ca2+離子濃度相對恒定對穩(wěn)定神經(jīng)興奮性的作用就顯得越來越明顯。本課題顯示，熱性驚厥最易發(fā)是1～2歲，與1歲以下發(fā)生熱性驚厥組相比血清25(OH)D和血Ca2+濃度均有所下降；而且與同年齡段非熱性驚厥組相比，熱性驚厥組1～2歲小兒血清25(OH)D均值低于非熱性驚厥組。由于熱性驚厥發(fā)病與年齡存在相關(guān)性，超過3周歲的小兒首次發(fā)生單純性熱性驚厥明顯減少。熱性驚厥組3～8歲的小兒血清25(OH)D含量均值持續(xù)下降，8歲時僅有18.82 μg/L。3～8歲熱性驚厥組小兒的血清25(OH)D與非熱性驚厥組小兒血清25(OH)D均值差異更明顯。由此建議小兒在生長發(fā)育過程中應(yīng)適當合理補充維生素D，并將血清25(OH)D含量盡量保持在30 μg/L以上，對預(yù)防和減少熱性驚厥的發(fā)病可能大有裨益。

年齡和血清25(OH)D水平相關(guān)的研究表明，四川省地區(qū)小兒血清25(OH)D均值為：嬰兒期47.90 μg/L，幼兒期36.80 μg/L，學齡前期28.2 μg/L，學齡期23.00 μg/L[17]。WANG等[18]對浙江省湖州市13 997例<17歲個體的血清25(OH)D水平研究結(jié)果顯示，0～3月齡血清25(OH)D含量均值為(29±11) μg/L，3～6月齡為(43±11) μg/L,6～12月齡為(45±11) μg/L，1～3歲為(41±11) μg/L，4～6歲為(27±8) μg/L。本課題統(tǒng)計結(jié)果也顯示隨著年齡增加，熱性驚厥小兒的血清25(OH)D含量均值出現(xiàn)進行性下降：從0～1歲組的(36.29±2.37) μg/L，下降至6～8歲的(18.01±1.52) μg/L。由此表明，隨著小兒年齡的增加以及在生長發(fā)育的高峰時期，合理補充25(OH)D顯得十分必要。

血清25(OH)D水平因季節(jié)、地區(qū)及日照時間差異而報道不同。如美國人群3月份血清25(OH)D的均值在21 μg/L，8月份為28 μg/L[19]。桂敏等[20]研究表明浙江溫州地區(qū)冬春季室內(nèi)組小兒的25(OH)D均值為(24.13±8.61) μg/L，戶外組小兒25(OH)D均值(35.77±9.24) μg/L；夏秋季室內(nèi)組小兒25(OH)D均值為(25.55±8.11) μg/L，戶外組小兒25(OH)D均值為(40.15±7.69) μg/L。蘭州市小兒夏季25(OH)D測定均值最高，為(33.0±16.5)，春季最低，為(26.5±14.9)[21]。本課題統(tǒng)計表明郎溪縣熱性驚厥小兒的血清25(OH)D含量均值最高在秋季，秋季溫度適宜，小兒戶外活動增多，日照時間相對充分，而且當夏季氣溫超過33 ℃時，小兒血清25(OH)D水平不升反降，可能與氣溫上升，小兒戶外活動減少、相應(yīng)的日照時間減少有關(guān)。

人體合成維生素D需要經(jīng)太陽光合作用，由于諸多因素影響，合成能力不盡相同,人體在太陽下長時間過強的紫外線暴露引發(fā)諸多問題，如紫外線過敏、灼傷疼痛等不適。小兒皮膚屏障功能較弱，建議<6個月齡者應(yīng)避免陽光直射[22]。本課題在一定程度上反映了郎溪縣季節(jié)變換對小兒血清25(OH)D水平的影響。安徽省郎溪縣地處中緯度，屬于亞熱帶地區(qū),為大陸性季風氣候。當天氣預(yù)報超過33 ℃時，地表溫度可達37～38 ℃甚至更高，普遍感覺悶熱，為了避免陽光直射，大多數(shù)人群的戶外活動安排在日出之前以及日落之后，本課題顯示夏季的25(OH)D只有(27.28±2.98) μg/L，17～33 ℃是超過30 μg/L的小兒血清25(OH)D分布最集中的區(qū)域，因此建議當天氣預(yù)報氣溫在25～33 ℃時，小兒應(yīng)多進行戶外活動，充分接觸陽光，有助于提高小兒血清25(OH)D水平。當天氣預(yù)報溫度過高(≥34 ℃)或過低(≤16℃)時，因戶外活動減少，建議小兒，尤其是有熱性驚厥史小兒適度合理補充維生素D。

人體內(nèi)Hb以及血Ca2+水平在一定程度上反映了個體的基本營養(yǎng)狀況，為了明確熱性驚厥組小兒營養(yǎng)狀態(tài)是否普遍較非熱性驚厥組差，本課題引入了這兩項指標作為參考。但是經(jīng)統(tǒng)計測算，熱性驚厥組小兒的Hb均在相應(yīng)年齡段正常參考值范圍，血清Ca2+值雖然有變化，但總體平均值也在正常參考范圍內(nèi)。由此說明在排除嚴重營養(yǎng)不良、低鈣血癥以及氣溫條件近似的條件下，熱性驚厥組小兒血清25(OH)D水平與非熱性驚厥組存在統(tǒng)計學差異，進一步證明了小兒血清25(OH)D水平與熱性驚厥發(fā)生存在一定的關(guān)聯(lián)性。

維生素D不足和/或缺乏癥是一個公共健康問題，維生素D具有參與機體信號傳遞與免疫調(diào)節(jié)作用[23]。國內(nèi)外佝僂病防治指南均提出，根據(jù)喂養(yǎng)方式不同及是否早產(chǎn)等情況，從新生兒期小兒應(yīng)每日補充維生素D 400～800 IU，小兒17歲之前也應(yīng)適當口服補充，以增強體質(zhì)[24-26]。本課題中熱性驚厥與非熱性驚厥組小兒的血清25(OH)D水平<30 μg/L均及時建議家長予以口服維生素D，并建議其定期復查血清25(OH)D水平，熱性驚厥組小兒均在退熱且48 ～72 h后無反復出院，預(yù)后良好。

本課題提示熱性驚厥發(fā)生的高危因素為男童、1～2歲，每年1月份需重點防范。綜上所述，建議將血清25(OH)D作為熱性驚厥小兒的常規(guī)檢測項目，特別是有熱性驚厥史或熱性驚厥家族史的小兒，也可以作為小兒健康體檢的常規(guī)項目。小兒應(yīng)在合適的條件下增加戶外活動時間，同時科學合理地補充維生素D。