基于文獻(xiàn)挖掘探析腦卒中后抑郁方藥規(guī)律研究

雷超芳 陳志剛 王岳青 張新寧 王垚 肖勇洪 劉玥蕓 陳家旭

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中最常見的并發(fā)癥之一，主要臨床表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退等精神癥狀，以及食欲下降、睡眠障礙、性功能障礙等軀體癥狀，屬于復(fù)雜性情感障礙性臨床綜合征。PSD常發(fā)生于腦卒中急性期和恢復(fù)期，其患病率在3個月時為35.3%，在6個月時為24.9%，在12個月時為25.7%，可見PSD在腦卒中的不同時期均有較高的發(fā)病率[1]。PSD不僅嚴(yán)重影響腦卒中患者的神經(jīng)功能修復(fù)，同時也會延遲康復(fù)進(jìn)程，進(jìn)而增加卒中再發(fā)風(fēng)險導(dǎo)致死亡率上升。目前，PSD的西醫(yī)治療以抗抑郁藥物為主，具有療效確切的優(yōu)勢，但是西醫(yī)治療副作用較大、療程長、易反復(fù)，甚至可能出現(xiàn)撤藥綜合征[2]。因此，如何減少副作用、降低復(fù)發(fā)率并發(fā)揮療效實(shí)現(xiàn)治療優(yōu)勢最大化、缺點(diǎn)最小化已經(jīng)成為亟需解決的難題。近現(xiàn)代的大量研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療PSD具有療效顯著、副作用小等優(yōu)勢，可以顯著改善PSD患者癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[3]。然而中醫(yī)治療PSD的方藥繁雜多樣，缺乏統(tǒng)一的辨證用藥標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法對中醫(yī)藥治療PSD的文獻(xiàn)進(jìn)行收集整理，并統(tǒng)計分析方藥規(guī)律，以期為PSD提供標(biāo)準(zhǔn)化的中醫(yī)藥治療方案與科學(xué)的參考依據(jù)。

近年來，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)廣泛應(yīng)用于科學(xué)探索、市場分析、生產(chǎn)控制、商務(wù)管理等多個領(lǐng)域，涵蓋了統(tǒng)計學(xué)、數(shù)學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)、數(shù)據(jù)庫以及可視化技術(shù)等多個學(xué)科。該技術(shù)可通過關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類、決策樹等算法從大量未知復(fù)雜數(shù)據(jù)中探索隱藏于其中的有價值的信息，獲得了信息產(chǎn)業(yè)界和科研工作者的極大關(guān)注，將其應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域不僅可有效監(jiān)測民眾健康狀況，也能幫助病患群體獲取個體化的診療數(shù)據(jù)，從而減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，該技術(shù)已被用于發(fā)掘中醫(yī)藥的科研應(yīng)用價值，例如中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所和中國科學(xué)院自動研究所聯(lián)合開發(fā)了中醫(yī)傳承輔助平臺，中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所中醫(yī)藥大健康智能研發(fā)中心研發(fā)了古今醫(yī)案云平臺，均為中醫(yī)藥的傳承創(chuàng)新提供可靠、統(tǒng)一的數(shù)據(jù)挖掘工具。因此，本研究運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，借鑒“臨床信息采集—挖掘提取經(jīng)驗(yàn)—臨床應(yīng)用驗(yàn)證—機(jī)理機(jī)制研究—理論指導(dǎo)臨床”模式，既能為中醫(yī)藥發(fā)展注入現(xiàn)代化信息力量，也能為腦卒中后抑郁建立規(guī)范化的中醫(yī)診療體系[4-7]。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

中國知識資源總庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(WanfangData)、維普中文期刊服務(wù)平臺(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)的所有中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

以“腦卒中后抑郁”“卒中后抑郁”和“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)”“中藥”“草藥”為主題詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索時間范圍從建庫開始到2021年7月30日。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)文獻(xiàn)類型為中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療PSD的臨床研究；(2)明確提及患者診斷為PSD；(3)方藥組成信息完整，療效確切；(4)藥物服用方法為內(nèi)服。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)疾病診斷不明確，或合并除PSD以外的其他疾??；(2)方藥為非內(nèi)服治療，或用中成藥治療，或方藥組成信息不完整，或結(jié)合針刺、艾灸、敷貼、膏藥、拔罐、足浴、熏洗、推拿、八段錦、穴位按摩、耳穴壓丸等其他中醫(yī)治療方法；(3)少數(shù)民族醫(yī)藥研究，如蒙藥、藏藥、壯藥等；(4)驗(yàn)案研究、動物實(shí)驗(yàn)、會議論文、學(xué)位論文、綜述、科普或一稿多投文獻(xiàn)：(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、不同方名但組成完全相同的方劑，只納入1篇，取發(fā)表時間較早或論述較全面者。

1.5 藥物名稱規(guī)范

根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2020年版)和《中藥學(xué)》[8-9]對中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)處理，并收集藥物屬性、歸經(jīng)。如“生地黃、生地”統(tǒng)一為“地黃”，“熟地”統(tǒng)一為“熟地黃”，“煅龍骨、生龍骨”、“煅牡蠣、生牡蠣”統(tǒng)一為“龍骨”、“牡蠣”，“制香附、炒香附”統(tǒng)一為“香附”，“醋柴胡、北柴胡”統(tǒng)一為“柴胡”，“生甘草、炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”，“生白術(shù)、焦白術(shù)、炒白術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”，“懷牛膝、川牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”，“炒梔子、生梔子”統(tǒng)一為“梔子”，“姜半夏、法半夏、清半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“當(dāng)歸尾、全當(dāng)歸”統(tǒng)一為“當(dāng)歸”，“生黃芪”統(tǒng)一為“黃芪”。

1.6 數(shù)據(jù)錄入與分析

運(yùn)用Microsoft Excel建立數(shù)據(jù)庫，將文獻(xiàn)編號、文獻(xiàn)名稱、方劑名稱、藥物組成、性味歸經(jīng)、作者、發(fā)表年份等信息錄入Microsoft Excel表格，隨癥加減的藥物不予錄入。數(shù)據(jù)庫構(gòu)建完成后由雙人對錄入信息進(jìn)行2次交叉核對，確保數(shù)據(jù)庫信息的準(zhǔn)確性。并導(dǎo)入SPSS20.0、Microsoft Excel進(jìn)行頻次統(tǒng)計，運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法、Cytoscape3.7.1軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，運(yùn)用SPSS20.0進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 常用方劑

檢索獲得文獻(xiàn)6176篇，納入文獻(xiàn)共306篇，共使用中藥方315次，共有154首中藥方，運(yùn)用SPSS20.0進(jìn)行頻次統(tǒng)計，結(jié)果顯示頻次≥4的方劑有12首，詳見表1。

表1 中藥治療PSD的高頻方劑(頻次≥4)

2.2 藥物頻次

使用Microsoft Excel數(shù)據(jù)透視表對藥物的出現(xiàn)次數(shù)進(jìn)行頻次分析，頻率(%)=藥物頻次/方劑總數(shù)×100%。154首方劑共涉及藥物181味，使用總頻次為3442次，使用頻次≥30的藥物共計33味，其中頻次≥100的藥物有柴胡、甘草、川芎、郁金、當(dāng)歸、白芍、茯苓、石菖蒲、半夏、香附、陳皮，詳見表2。

表2 中藥治療PSD的高頻藥物(頻次≥30)

2.3 藥物屬性

2.3.1 四氣分析 統(tǒng)計全部中藥的四氣頻次分布情況，結(jié)果顯示治療PSD的中藥以溫性為主，頻次為1071；其次是平、微寒藥物，頻次為852、817，詳見圖1。

注：圖中數(shù)字代表藥物的四氣頻次

2.3.2 五味分析 統(tǒng)計全部中藥的五味頻次分布情況，結(jié)果顯示治療PSD的中藥以辛味為主，頻次為1729；其次是苦味、甘味，頻次為1616、1390，詳見圖2。

注：圖中數(shù)字代表藥物的五味頻次

2.4 藥物歸經(jīng)

統(tǒng)計全部中藥的歸經(jīng)頻次分布情況，結(jié)果顯示治療PSD的中藥多歸肝經(jīng)，頻次為1768；其次是脾經(jīng)、肺經(jīng)，頻次為1507、1498，詳見圖3。

注：圖中數(shù)字代表藥物的歸經(jīng)頻次

2.5 藥物功效

181味中藥按照功效可分為18類，使用頻次前10的依次是補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、解表藥、安神藥、化痰止咳平喘藥、清熱藥、利水滲濕藥、平肝息風(fēng)藥、開竅藥，詳見表3。

表3 藥物功效分布

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對高頻藥物進(jìn)行藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，構(gòu)建“數(shù)據(jù)源→類型→Apriori→網(wǎng)絡(luò)”數(shù)據(jù)流，設(shè)置最低條件支持度為10、最小規(guī)則置信度為80%、最大前項(xiàng)數(shù)為2，共獲得141條關(guān)聯(lián)規(guī)則，包括二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則組合22條、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則組合119條，其中高支持度前10位和高置信度前10位詳見表4、表5。并將藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則信息導(dǎo)入Cytoscape3.7.1對規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行可視化美化升級，計算中藥在網(wǎng)絡(luò)中的拓?fù)鋵W(xué)特征，根據(jù)Degree值、頻數(shù)構(gòu)建核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，網(wǎng)絡(luò)圖以線條粗細(xì)表達(dá)藥物之間的關(guān)系強(qiáng)弱，結(jié)果顯示核心藥物包括柴胡、川芎、甘草、當(dāng)歸、郁金、半夏、白芍等，詳見圖4。

注：節(jié)點(diǎn)越大代表該中藥的頻數(shù)和Degree值越大，中藥之間連線粗細(xì)、顏色深淺代表中藥的聯(lián)系緊密程度

表4 高頻藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 高頻藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.7 藥物聚類分析

使用SPSS20.0軟件的系統(tǒng)聚類法對高頻藥物(頻次≥30)的33味中藥進(jìn)行聚類分析，方案范圍為最小聚類數(shù)5、最大聚類數(shù)10，設(shè)置組間連接方式，區(qū)間選擇Pearson相關(guān)性，聚類選擇變量，獲得樹狀圖(圖5)。樹狀圖結(jié)果顯示常用藥對主要有龍骨—牡蠣、柴胡—甘草、桃仁—紅花、茯苓—半夏、郁金—石菖蒲、白芍—川芎，并根據(jù)方劑組成可將高頻藥物分為三大類，第一類包括龍骨、牡蠣、桂枝、黃芩、生姜、大棗，第二類包括桃仁、紅花、赤芍，第三類包括香附、陳皮、茯苓、半夏、郁金、石菖蒲、柴胡、白芍、甘草、川芎、當(dāng)歸、枳殼、遠(yuǎn)志、白術(shù)、丹參、酸棗仁。

圖5 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

腦卒中后抑郁是一類卒中后伴發(fā)抑郁等情感障礙的綜合征，屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”“郁證”合病范疇，本病與腦卒中的復(fù)發(fā)率、致殘率、致死率密切相關(guān)。目前，隨著中醫(yī)藥治療PSD的研究逐漸發(fā)展，本病的病因?qū)W說紛繁不一，病理因素復(fù)雜，病位與多臟腑有關(guān)。因此，為達(dá)到中醫(yī)藥治療PSD標(biāo)準(zhǔn)化方案的統(tǒng)一，本文從臨床文獻(xiàn)入手，挖掘中醫(yī)藥治療PSD的藥物頻次、性味歸經(jīng)等辨證遣方用藥依據(jù)，以期指導(dǎo)臨床，從而充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢并改善PSD的預(yù)后。

3.1 正虛風(fēng)動，兼夾血瘀、氣郁、痰濁、風(fēng)陽

治療PSD的常用方劑主要包括柴胡舒肝散、柴胡龍骨牡蠣湯、逍遙散、血府逐瘀湯、補(bǔ)陽還五湯、丹梔逍遙散、歸脾湯、解郁通絡(luò)湯、滌痰湯、調(diào)疏肝絡(luò)湯、中風(fēng)解郁湯等。其中，柴胡疏肝散、逍遙散、丹梔逍遙散、調(diào)疏肝絡(luò)湯具有疏肝行氣解郁之效，解郁通絡(luò)湯、中風(fēng)解郁湯、血府逐瘀湯、補(bǔ)陽還五湯以活血通絡(luò)解郁為主效，歸脾湯、滌痰湯、疏肝健脾解郁湯可健脾祛痰解郁。高頻藥物主要有柴胡、甘草、川芎、郁金、當(dāng)歸、白芍、茯苓、石菖蒲、半夏、香附、陳皮、遠(yuǎn)志、白術(shù)、枳殼、丹參、赤芍、酸棗仁、桃仁、紅花等。進(jìn)一步分析藥物功效，結(jié)果顯示治療PSD的藥物以補(bǔ)虛、活血化瘀、行氣、安神、清熱化痰開竅、平肝息風(fēng)為主要功效。由此可知PSD以正虛為基礎(chǔ)，血瘀、氣郁、痰濁、風(fēng)陽是主要病理因素，血瘀氣郁、痰阻竅閉、正虛風(fēng)動是其主要病機(jī)。

3.2 從肝論治，不離脾肺

藥物屬性結(jié)果顯示以溫性為主，藥味以辛、苦、甘為多?！皽亍奔染哂袦嘏?，可助熱行血，有利于瘀血消散，還具補(bǔ)養(yǎng)之意，能補(bǔ)虛扶正，如《內(nèi)經(jīng)》云“勞者溫之”“損者溫之”。并且，辛味能發(fā)散、行氣，苦味能泄熱，甘味能補(bǔ)益，加之《素問·藏氣法時論篇》曰“肝苦急，急食甘以緩之……肝欲散，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之，酸瀉之”，可見PSD與肝關(guān)聯(lián)緊密，符合肝的病性特點(diǎn)。同時，歸經(jīng)結(jié)果顯示治療PSD的藥物多歸于肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)。肝主疏泄而藏血，為風(fēng)木之臟，以氣為用，若肝失疏泄則氣郁不暢、瘀血內(nèi)生、津停生痰致使腦竅受擾。脾為人體后天之本、氣血生化之源，脾臟功能失調(diào)則氣血乏源導(dǎo)致正氣虧虛、腦竅失養(yǎng)。肺主宣降，宣降失職易生肺熱則克伐肝木。因此，臨床治療PSD多從肝論治，治以活血化瘀、行氣解郁、化痰開竅、平肝息風(fēng)，并與脾、肺相關(guān)，兼以補(bǔ)虛、清熱。

3.3 行氣活血，開竅補(bǔ)虛

高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示支持度前三位包括“柴胡—甘草”“柴胡—川芎”“柴胡—當(dāng)歸”，置信度前三位包括“龍骨—牡蠣”“柴胡—牡蠣”“柴胡—白芍”，支持度和置信度前十位均包含的藥對是“柴胡—白芍”“柴胡—枳殼”“柴胡—香附”“桃仁—紅花”。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示支持度前三位包括“柴胡—白芍、甘草”“柴胡—川芎、甘草”“柴胡—當(dāng)歸、甘草”，置信度前三位包括“牡蠣—龍骨、半夏”“桃仁—紅花、赤芍”“柴胡—枳殼、陳皮”，支持度和置信度前十位均包含的藥物組合是“柴胡—白芍、當(dāng)歸”“柴胡—白芍、甘草”“柴胡—白芍、川芎”。結(jié)合高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，常用藥物組合還有“柴胡—半夏”“柴胡—郁金”“當(dāng)歸—川芎”“石菖蒲—郁金”“茯苓—半夏”等。上述藥物多具有疏肝行氣、活血化瘀、開竅安神之效，同時還具有補(bǔ)虛之功。

同時，高頻藥物聚類分析結(jié)果顯示第一類是柴胡龍骨牡蠣湯的主要組成成分，該方常用于治療抑郁、失眠等情志病[10]，具有安神定志之效。其中牡蠣可潛陽安神，龍骨可鎮(zhèn)心安神，二者均入肝經(jīng)，是鎮(zhèn)驚安神常用藥對。第二類藥物桃仁、紅花、赤芍均有活血化瘀功效，桃仁包含揮發(fā)油類、氰苷、黃酮、甾醇、芳香苷類等多種有效成分，可以保護(hù)心腦血管、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[11]。紅花包含黃酮類、生物堿類、聚炔類、木脂素類等成分，具有多種生物活性，其中治療PSD的生物活性主要是抗凝、抗血栓[12-13]。赤芍藥理作用廣泛，包括神經(jīng)保護(hù)、穩(wěn)定微循環(huán)、抗抑郁、抗動脈粥樣硬化等功能[14-15]。第三類藥物主要由柴胡疏肝散、四君子湯、四物湯組成，具有疏肝行氣、健脾補(bǔ)虛、活血養(yǎng)血功效。因此，治療PSD應(yīng)以活血化瘀行氣、開竅化痰息風(fēng)為主法，同時不忘扶助正氣。

3.4 創(chuàng)新與不足

本文通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘明確了中醫(yī)治療PSD的病位、病因病機(jī)、方藥配伍規(guī)律，在數(shù)據(jù)挖掘方法學(xué)上較為全面、規(guī)范，為PSD的中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化治療方案提供了參考依據(jù)，并在經(jīng)過臨床驗(yàn)證有效的基礎(chǔ)上為PSD尋找到了更優(yōu)的治療方藥和用藥規(guī)律。綜合全文研究結(jié)果，可知PSD病位本在腦竅，與肝、脾、肺密切相關(guān)，以正虛為基礎(chǔ)，主要病理因素包括血瘀、氣郁、痰濁、風(fēng)陽，其主要病機(jī)是血瘀氣郁、痰阻竅閉、正虛風(fēng)動。治療以扶正祛邪、氣血兼顧為指導(dǎo)思想，多從肝論治，以活血化瘀行氣、開竅化痰息風(fēng)為主法，同時不忘扶助正氣。但本研究仍存在缺陷，受研究方法和樣本量的限制未能將舌脈、藥物劑量納入分析，從而缺少中醫(yī)藥治療PSD的量效關(guān)系和舌脈參證。同時，本文未能納入證候、證素特點(diǎn)，也未能收集患者癥狀信息，缺少方、癥、證對應(yīng)關(guān)系研究。因此，期待未來改進(jìn)研究方法、納入更多樣本量從“癥、證、舌、脈、方、藥”角度進(jìn)行文獻(xiàn)挖掘，為PSD的中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化治療方案提供更為全面的科學(xué)依據(jù)。