張雅婧 王銘浩 雷照康 申文潔 馬嫣嬙 莫潤(rùn)陽(yáng)

(陜西師范大學(xué),陜西省超聲學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,西安 710119)

搭載有磁性納米顆粒的包膜微泡,作為一種新型試劑在多模造影、溶栓治療及靶向藥物輸運(yùn)等多領(lǐng)域得以應(yīng)用及研究.常通過(guò)原位測(cè)量技術(shù)進(jìn)行微泡研究,而散射解析模型是聲反演技術(shù)的基礎(chǔ).由空氣內(nèi)核、均勻懸浮磁納米顆粒的磁流體層及磷脂外層組成多膜層結(jié)構(gòu)載磁微泡,考慮磁流體密度變化及磷脂層黏彈性,通過(guò)簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)法求解多層結(jié)構(gòu)微泡各區(qū)域的散射聲場(chǎng).將載磁微泡散射模型與其他氣泡進(jìn)行對(duì)比,并數(shù)值分析載磁微泡共振散射特性,包括初始半徑、磁納米顆粒體積分?jǐn)?shù)、磁流體層厚度及磷脂層特性參數(shù)等對(duì)微泡散射影響.結(jié)果表明: 當(dāng)膜層中磁納米顆粒的體積分?jǐn)?shù)α 不超過(guò)0.1 時(shí),顆粒對(duì)微泡共振散射的影響具有兩面性,既可增強(qiáng)也可減弱散射,主要取決于微泡半徑;存在一個(gè)臨界微泡半徑值,微泡半徑超過(guò)此臨界則顆粒將增強(qiáng)微泡散射,反之減弱;微泡半徑一定,α 不超過(guò)0.1 時(shí),α 取值越高微泡散射越強(qiáng);膜層材料的拉梅常數(shù)和厚度越小的同尺度微泡散射更強(qiáng).該研究對(duì)載磁微泡結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)、原位監(jiān)測(cè)及診療應(yīng)用有理論意義.

1 前言

超聲造影劑 (ultrasound contrast agents,UCA)是一種含有半徑為幾個(gè)微米的氣泡液體,注射進(jìn)入血管后能增強(qiáng)組織回波能力、提高圖像清晰度在臨床上有著廣泛應(yīng)用[1,2].一般將直徑小于10 μm 的小氣泡稱為微泡,自1968 年Gramiak 和Shah[3]首次報(bào)道其應(yīng)用以來(lái),微泡聲學(xué)特性不斷地被人們所認(rèn)識(shí)并應(yīng)用于實(shí)踐.微泡在超聲作用下振動(dòng)并產(chǎn)生強(qiáng)散射信號(hào)[4],增強(qiáng)超聲造影對(duì)比度的同時(shí),磁功能化處理的實(shí)施使其應(yīng)用大為拓展.其一,裝載磁性顆粒 (magnetic nanoparticles,MNPs)形成載磁微泡 (magnetic microbubbles,MMBs),可做超聲/磁共振雙模成像試劑[5-7].Mulvana 等[8]曾在實(shí)驗(yàn)中觀察到,相同大小的MMBs 和普通UCA在同一聲場(chǎng)作用下徑向振動(dòng)的振幅非常相近,這意味著MMBs 和普通UCA 一樣可被用于超聲成像.Yang 等[9]通過(guò)在聚合物殼內(nèi)結(jié)合超順磁氧化鐵納米粒子(superparamagnetic iron oxide nanoparticles,SPIOs)獲得一種平均直徑為3.98 μm 的新型囊化結(jié)構(gòu)載磁微泡,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明,MMBs 相比普通UCA,穩(wěn)定性更強(qiáng)且能顯著增強(qiáng)超聲造影.其二,超聲介導(dǎo)治療的進(jìn)展刺激了載藥微泡試劑的發(fā)展,微泡攜帶治療藥物作為載藥體,可以在超聲激活之前通過(guò)應(yīng)用磁場(chǎng)靶向到感興趣的區(qū)域.目前對(duì)MMBs 的研究更多集中在提高基因轉(zhuǎn)染效率[10]、減小靶向藥物釋放后對(duì)周圍組織造成的損傷[11]、癌癥[12]和溶栓治療[13]等方面.Sun 等[14]將Fe3O4納米顆粒與聚乳酸-羥基乙酸共聚物 (poly lactic-coglycolic acid,PLGA)結(jié)合,開(kāi)發(fā)出的Fe3O4/PLGA雙模造影劑在增強(qiáng)超聲成像對(duì)比度的同時(shí),還改善了高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)治療中因?yàn)槁暷軗p耗過(guò)大導(dǎo)致腫瘤消融效率降低的問(wèn)題,并認(rèn)為將其引入HIFU 乳腺癌手術(shù)中有望提高治療效果.

對(duì)微泡進(jìn)行磁功能化處理的同時(shí),需考慮其對(duì)聲場(chǎng)和磁場(chǎng)的響應(yīng)特性以及穩(wěn)定性,這對(duì)微泡設(shè)計(jì)與合成都提出了相當(dāng)大的挑戰(zhàn).研究者為此進(jìn)行了多方努力[15],包括載磁微泡制備技術(shù)開(kāi)發(fā)、氣泡原位測(cè)量等.首先,無(wú)論對(duì)微泡進(jìn)行什么操作或處理,對(duì)超聲波的充分響應(yīng)是其用于成像和治療的根本,散射能力是其應(yīng)用價(jià)值核心之一.微泡散射與微泡大小、膜殼機(jī)械特性及入射波聲壓等有關(guān).當(dāng)驅(qū)動(dòng)聲壓較弱時(shí)主要表現(xiàn)為線性散射;隨著驅(qū)動(dòng)聲壓增加,產(chǎn)生豐富的二次諧波可進(jìn)行二次諧波成像;繼續(xù)提高聲壓,氣泡破裂氣體溢出呈現(xiàn)瞬間高強(qiáng)度信號(hào)散射,被稱為受激聲波發(fā)射.Yang 等[16]、Xu 等[17]和Gu 等[18]在實(shí)驗(yàn)中分別發(fā)現(xiàn),結(jié)合有MNPs 的微泡諧波頻率成分更加豐富;Yang 等[16]還發(fā)現(xiàn),MMBs 散射截面隨SPIOs 濃度的增加出現(xiàn)先增大后減小的變化規(guī)律,指出可通過(guò)改變膜殼層內(nèi)SPIOs濃度調(diào)控MMBs 的聲學(xué)特性.

普通UCA 散射解析模型的研究已經(jīng)非常充分,首先是針對(duì)無(wú)膜層的球形單個(gè)氣泡的散射模型,包括Anderson 模型、Clay-Medwin 模型及Ainslie-Leighton 模型等;考慮膜層性質(zhì)包括黏彈特性、厚度等影響,進(jìn)行了很多改進(jìn)單泡模型的研究[19].其次是考慮泡間相互作用,建立多泡散射模型及其更新.Alexandra 和Thomas[20]對(duì)上述Anderson 模型、Clay-Medwin 模型、Ainslie-Leighton 模型等3 種球形單泡散射模型進(jìn)行了對(duì)比,發(fā)現(xiàn)當(dāng)氣泡半徑小于入射聲波波長(zhǎng),即ka＜0.5 時(shí)這3 種解析模型預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)測(cè)試結(jié)果幾乎等效(k為波數(shù),a為氣泡半徑),但當(dāng)ka＞0.5 時(shí),3 個(gè)模型都不能很好地對(duì)散射截面進(jìn)行預(yù)測(cè),此時(shí)不僅需考慮泡的尺寸,還需考慮其非球形變.微泡的解析散射模型是聲學(xué)反演技術(shù)的依據(jù),而聲學(xué)反演技術(shù)常被用于提取氣泡物理性質(zhì)(包括大小、膜層厚度和膜的黏彈性等),是研究氣泡常用的一種原位測(cè)量技術(shù).MMBs 作為一種新型試劑,針對(duì)其開(kāi)展的探索性應(yīng)用如雙模成像、溶栓治療等研究日漸增多,但對(duì)其散射模型及特性的研究并不充分,導(dǎo)致這類微泡在應(yīng)用過(guò)程中的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)非常困難.

構(gòu)建微泡解析散射模型可通過(guò)聲波簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)解和氣泡動(dòng)力學(xué)方程兩種途徑.Dong 等[21]采用簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)方法,利用邊界條件求得包膜泡的散射系數(shù),在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了包膜微泡散射模型;Song 等[22]從泡的動(dòng)力學(xué)方程出發(fā),構(gòu)建了含有氣核的雙層膜超聲相變?cè)煊皠㏄CCAs (phase-change contrast agents)的散射模型.微泡散射特性不僅與泡內(nèi)氣體、泡外液體及入射聲頻率有關(guān),還與膜層結(jié)構(gòu)、性質(zhì)有關(guān).對(duì)多膜層結(jié)構(gòu)的載磁微泡,建立其解析散射模型不僅有助于設(shè)計(jì)聲學(xué)響應(yīng)靈敏的功能微泡,還對(duì)基于反演技術(shù)的微泡特性測(cè)量及監(jiān)控非常重要.為此,本課題組進(jìn)行了多方位探索,趙麗霞等[23,24]在考慮MNPs 對(duì)膜層密度和黏度影響的條件下,曾構(gòu)建了多層膜結(jié)構(gòu)載磁微泡物理模型,并對(duì)其非線性動(dòng)力學(xué)特性尤其是對(duì)MNPs 的影響進(jìn)行探討;史慧敏等[25,26]將MMBs 引入微管約束、探討其在有限長(zhǎng)管內(nèi)的振動(dòng)特性;陳杰等[27]另辟蹊徑,將載磁微泡轉(zhuǎn)化成磁流體中的非磁微泡,研究了單泡及雙泡的動(dòng)力學(xué)行為.本文是在課題組之前所構(gòu)建的包含磷脂外層和磁流體內(nèi)層的MMBs多膜層物理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,考慮磷脂層黏彈性以及MNPs 對(duì)磁流體層密度影響,建立單個(gè)球形載磁微泡的散射模型,并通過(guò)簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)方法描述了微泡各區(qū)域聲場(chǎng).利用背散射截面表示MMBs 的背散射特性參數(shù),數(shù)值分析MNPs 體積分?jǐn)?shù)、微泡初始尺寸、磁流體層厚度及磷脂層厚度和黏彈拉梅常數(shù)等參數(shù)對(duì)MMBs 共振頻率和最大背散射截面的影響.

2 理論模型

UCA 半徑一般多在0.5—5.0 μm[20].目前工藝下所制備的MMBs 半徑基本也在5 μm 以內(nèi)[15],可在以下假設(shè)條件下建立其散射模型: 1) 忽略泡在聲場(chǎng)作用下的非球形變,認(rèn)為在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中始終保持球形;2) 泡半徑與入射聲波波長(zhǎng)相比很小,即ka?1.在這些假設(shè)條件下,首先根據(jù)散射原理得到單個(gè)MMBs 的散射聲場(chǎng)及其簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)解,再由邊界條件對(duì)其散射矩陣進(jìn)行求解并得到散射系數(shù),最后得到微泡的無(wú)量綱背散射截面.

2.1 載磁微泡散射聲場(chǎng)及其簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)解

多層膜MMBs 物理結(jié)構(gòu)如圖1 所示,由內(nèi)向外各層介質(zhì)依次為空氣、磁流體層及黏彈性磷脂層,各部分尺寸及材料參數(shù)見(jiàn)表1.其中,磁流體層由MNPs 均勻分布在油酸基液中形成,其密度ρ2由基液和分散其中的顆粒共同決定:ρ2=(1—α)ρ0+αρnp[28],其中α為顆粒的體積分?jǐn)?shù),在穩(wěn)定磁流體中α≤0.1[23];ρ0和ρnp分別為基液和磁性顆粒的密度.MMBs 外無(wú)限大液體為水.

表1 載磁微泡結(jié)構(gòu)及各區(qū)域介質(zhì)參數(shù)Table 1.Structure of MMBs and the media parameters.

圖1 MMBs 物理模型Fig.1.Physical model of MMBs.

設(shè)有一單位幅值的入射平面聲波pi沿z軸入射到微泡,k4=w/c4為水中波數(shù),w為入射聲波角頻率,f為入射聲波頻率且w=2πf.為計(jì)算泡外M點(diǎn)的散射聲場(chǎng),以球心O為坐標(biāo)原點(diǎn)建立圖1所示的球坐標(biāo)系,其中r,θ和Φ為球坐標(biāo)系中M點(diǎn)的坐標(biāo)變量.

區(qū)域4省略時(shí)間因子 e-iωt,入射平面聲波pi可展開(kāi)為

其中,n為階數(shù),Jn(k4r)為貝塞爾函數(shù),Pn(cosθ)為勒讓德函數(shù).磁泡外散射聲壓ps可表示為

其中an為散射系數(shù),可由邊界條件確定;Hn(1)(k4r)為第一類Hankel 函數(shù).

區(qū)域3設(shè)Φ3和Ψ3分別為黏彈性磷脂薄層3中的標(biāo)量勢(shì)和矢量勢(shì),分別表示為

波數(shù)k3d和k3s[19]為

位移和應(yīng)力分量為

這里λe和μe為膜層拉梅常數(shù)的實(shí)數(shù)部分;λv和μv為其虛數(shù)部分;Nn(k3dr)和Nn(k3sr)為諾伊曼函數(shù);bn,dn,gn和mn為待定系數(shù).

區(qū)域2進(jìn)入磁流體層2 中的透射波p2表示為

其中on和sn為待定系數(shù),波數(shù)k2=w/c2.

區(qū)域1氣核1 內(nèi)的透射波p1為

其中tn為待定系數(shù),波數(shù)k1=w/c1.

在界面r=R1,r=R2和r=R3處,滿足邊界條件:

將(1)式—(10)式代入(11)式—(13)式中,并轉(zhuǎn)化成矩陣的形式:

由Cramer 法則可得到散射系數(shù)an:

2.2 載磁微泡的背散射截面σ

MMBs 的散射特性參數(shù)用其背散射截面σbs表示,表達(dá)式為[19]

對(duì)σbs進(jìn)行無(wú)量綱化處理,

式中R3為微泡外徑.下面對(duì)無(wú)量綱背散射截面σ與入射聲波頻率f關(guān)系、共振散射特征等進(jìn)行分析.

3 數(shù)值分析及討論

計(jì)算無(wú)限大水介質(zhì)中MMBs 的無(wú)量綱背散射截面σ,并對(duì)半徑R3、磁流體層厚度d1、磁流體中MNPs 體積分?jǐn)?shù)α和磷脂外膜層厚度d2及拉梅常數(shù)μv對(duì)入射聲波頻率f響應(yīng)的影響進(jìn)行分析和討論.數(shù)值分析所涉及到的參數(shù)取值分別為:c4=1500 m/s,ρ4=1000 kg/m3,μe=88.84 MPa,λe=6.1×104MPa,λv=50 Pa·s,ρ3=1100 kg/m3,d2=1.5 nm,c2=1500 m/s,ρ0=7.0×102kg/m3,ρnp=5.1×103kg/m3,c1=340 m/s,ρ1=1.23 kg/m3.

3.1 微泡散射模型對(duì)比

將多層MMBs 散射模型與文獻(xiàn)[20]中球形單泡Clay-Medwin 模型和Anderson 模型所得背散射截面σ進(jìn)行對(duì)比,數(shù)值分析時(shí)取與文獻(xiàn)[20]所用微泡尺寸相同并取R3=790 μm,所得σ與ka的關(guān)系曲線見(jiàn)圖2,a為氣泡半徑,對(duì)載磁微泡則等于R3.由圖2 可見(jiàn),三條曲線相似,尤其是MMBs模型(藍(lán)虛線)與Anderson 模型(紅實(shí)線)在ka整個(gè)范圍都非常接近.不同之處在于,紅實(shí)線和藍(lán)虛線在ka＞0.5 范圍均有高階共振峰出現(xiàn),而Clay-Medwin 模型(綠色點(diǎn)劃線)未出現(xiàn)高階共振.造成此差異的原因可能與模型的假設(shè)條件和所考慮的影響因素有關(guān).Anderson 模型假設(shè)氣泡半徑和入射波長(zhǎng)相當(dāng),即ka≈1,僅考慮了聲輻射對(duì)散射的影響;Clay-Medwin 模型則假設(shè)ka?1,不僅考慮聲輻射還考慮熱傳導(dǎo)和泡外流體剪切黏度對(duì)散射的影響;而MMBs 模型與Clay-Medwin 模型一樣假設(shè)ka?1,但考慮了磁流體和磷脂組成的多層膜結(jié)構(gòu)以及產(chǎn)生的多邊界條件.

圖2 球形單泡散射模型對(duì)比Fig.2.Comparison of scattering models for spherical single bubbles.

為考察MMBs 模型預(yù)測(cè)散射的能力,參考文獻(xiàn)[20]的方法進(jìn)行類推.將數(shù)值與實(shí)驗(yàn)結(jié)果[20]進(jìn)行對(duì)比得出兩個(gè)結(jié)論: 1) 當(dāng)ka＜0.5 時(shí)Anderson 和Clay-Medwin 兩種模型均能對(duì)微泡散射進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè);2) 當(dāng)ka≥0.5,球形氣泡較非球泡,Anderson模型與實(shí)驗(yàn)結(jié)果更為相近,而Clay-Medwin 模型偏差較大.考慮MMBs 模型與Clay-Medwin 和Anderson 模型關(guān)系,MMBs 更適用于預(yù)測(cè)以下兩類微泡的散射: 1)ka＜0.5 的球形微泡;2)ka≥0.5且微泡形狀隨時(shí)間不發(fā)生較大變化.因而,MMBs散射模型可用于原位檢測(cè)中的聲反演.

3.2 載磁微泡的共振曲線及散射共振

氣泡散射有一個(gè)十分有意義的特性,即氣泡共振.當(dāng)入射聲波頻率與氣泡共振頻率一致時(shí),入射聲波能量全部被氣泡共振吸收,形成共振散射,這時(shí)散射截面最大.為了解磁性顆粒的結(jié)合是否會(huì)對(duì)微泡共振特性產(chǎn)生影響,利用MMBs 的非線性動(dòng)力學(xué)模型[23],可得到α=0.1 時(shí)多層膜微泡的共振曲線,如圖3(a)所示.隨半徑R3增大,微泡共振頻率f0降低,與未結(jié)合有磁性顆粒(α=0)的UCA相比,MNPs 結(jié)合將導(dǎo)致微泡共振頻率下降且這種影響隨泡尺寸的增大減弱.換言之,MNPs 結(jié)合將造成微泡共振頻率輕微下降且微泡半徑越小這種影響越大.造影劑微泡的直徑一般約為0.5—5.0 μm,此時(shí)這種影響不可忽略.

圖3 MMBs 的(a)共振曲線及(b)共振散射(σvs.f)Fig.3.(a) Resonance curves and (b) resonance scattering (σvs.f) of MMBs.

由圖3(a)還可得知,半徑R3=3,4,5 μm 載磁微泡的共振頻率分別為1.60,1.10,0.85 MHz,若假設(shè)微泡半徑從幾微米到十幾微米,則其共振頻率范圍約為幾十千赫茲到幾兆赫茲.為此,選擇在0.5—2.5 MHz 頻帶范圍討論微泡背向散射截面σ的頻率特性.設(shè)磁流體層厚度d1=100 nm、MNPs 體積分?jǐn)?shù)α=0.1、磷脂外層材料的黏彈拉梅常數(shù)μv=0.5,散射截面σ隨入射聲波頻率f變化的規(guī)律見(jiàn)圖3(b).隨f變化σ出現(xiàn)三個(gè)峰值且沿f增加方向,各峰對(duì)應(yīng)的頻率依次為0.85,1.10,1.60 MHz,經(jīng)與圖3(a)對(duì)比,這3 個(gè)頻率恰為上述3 個(gè)尺寸MMBs 的共振頻率,散射截面的3 個(gè)峰值為共振散射峰.可見(jiàn),MMBs 與一般包膜微泡一樣,共振時(shí)散射截面最大.

為觀察共振散射截面隨半徑變化規(guī)律,取共振散射峰對(duì)應(yīng)的σmax并繪制σmax隨R3變化的曲線,如圖4(a)黑色實(shí)線所示,兩者間為單值對(duì)應(yīng)關(guān)系且隨R3增加σmax快速增大,表明氣泡半徑越大共振散射截面也越大.這是眾所周知的一般規(guī)律,但其中這種單值性卻提供了一種借助背散射截面測(cè)量微泡半徑的可能性.另外需注意,微泡半徑越大散射能力越強(qiáng),超聲成像對(duì)比度越高,但大泡可能在血管中造成氣體栓塞.醫(yī)學(xué)應(yīng)用中,小于紅細(xì)胞直徑 (7 μm) 的微泡能通過(guò)肺毛細(xì)血管進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán),從而達(dá)到造影效果而不會(huì)造成栓塞.從圖4(a)還可以看出,R3在3—7 μm 范圍,σmax隨半徑變化增長(zhǎng)速度最快,散射能力的增長(zhǎng)效果也更明顯,因而一般醫(yī)用微泡半徑也多在此范圍[15].

圖4 α=0.1 與α=0 兩種微泡的共振散射截面 (a) σmax 隨R3 變化的曲線;(b) Δ 與R3 的關(guān)系Fig.4.Scattering cross sections of bubbles when α=0.1 and α=0: (a) The curves of σmax vs.R3;(b) the relationship of Δ and R3.

共振狀態(tài)下微泡散射截面最大,然而當(dāng)α保持恒定且設(shè)α=0.1 時(shí),同樣大小的載磁微泡與普通UCA 相比,散射是增大還是降低? 這是研究MNPs 對(duì)微泡造影能力影響的關(guān)鍵.為此,圖4(a)將α=0.1 (黑實(shí)線) MMBs 與α=0 (紅虛線)普通無(wú)磁UCA 進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)紅黑兩條曲線幾乎重合,表明MNPs 對(duì)散射影響程度有限.但經(jīng)對(duì)圖像區(qū)域放大由圖4(a)插圖細(xì)微觀察發(fā)現(xiàn),黑、紅兩條曲線相對(duì)位置存在交替現(xiàn)象,說(shuō)明MNPs 對(duì)散射的影響具有兩面性,既可能使σmax增大也有可能使之減小,主要與氣泡的絕對(duì)大小有關(guān).

為定量考察MNPs 對(duì)微泡散射的影響,用Δ=表示兩種微泡共振散射截面之差,而且將微泡半徑范圍從0.5—5 μm 擴(kuò)大到0.5—30 μm,圖4(b)給出此時(shí)Δ與R3的關(guān)系.將Δ=0 對(duì)應(yīng)的R3稱為微泡臨界半徑,并用R3臨表示.由圖4(b)知R3臨=4 μm.在0.5—4.0 μm區(qū)間Δ＜0,UCA 的散射更大,此時(shí)顆粒減小了泡的散射;在4—30 μm 區(qū)間Δ0,說(shuō)明MMBs散射大于UCA,顆粒對(duì)微泡散射有增強(qiáng)效果,但增強(qiáng)程度隨半徑變化出現(xiàn)輕微起伏,R3=15 μm 增強(qiáng)作用最大但超出UCA 尺度范圍.可見(jiàn)α=0.1 時(shí)顆粒對(duì)微泡散射影響有雙重性,R3臨之上則顆粒能增強(qiáng)散射、反之則減弱.由此,微泡磁功能化處理中在保證磁特性前提下,欲使微泡聲散射不受影響甚至還有提高,其半徑不應(yīng)低于R3臨.

這里存在一個(gè)問(wèn)題,上面通過(guò)簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)得到的三個(gè)共振頻率0.85,1.10,1.60 MHz (圖3(b)) 恰與通過(guò)氣泡動(dòng)力學(xué)方法得到的結(jié)果 (圖3(a)) 相吻合,兩種方法不同,但在MMBs 得共振散射上所得結(jié)果卻一致,是巧合還是規(guī)律使然? 圖5 給出的載磁微泡兩條共振曲線,分別是通過(guò)簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)(黑實(shí)線)和泡的動(dòng)力學(xué)方法(紅虛線)獲得.兩條曲線幾乎重合,不僅驗(yàn)證了本文模型的準(zhǔn)確性,還說(shuō)明兩種方法在求解共振頻率上幾乎一致.它們之間出現(xiàn)微弱差異的可能原因主要包括: 一是所用載磁微泡結(jié)構(gòu)不同,采用MMBs 動(dòng)力學(xué)模型時(shí)忽略了磷脂層厚度[23],而用散射簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)方法考慮了膜層厚度,希望探究磷脂層黏彈性對(duì)微泡散射的影響;二是MMBs 動(dòng)力學(xué)模型[23]認(rèn)為MNPs 改變了磁流體層的密度和黏度,而簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)方法將黏度視為常量?jī)H考慮磁流體層密度變化.

圖5 求解頻率曲線的兩種方法對(duì)比Fig.5.Comparison of two methods for solving frequency curves.

3.3 MNPs 體積分?jǐn)?shù)α 的影響

在3.2 節(jié)中可以看出,MNPs 對(duì)微泡聲散射既可增強(qiáng)也可減弱,但3.2 節(jié)僅討論在α保持一定且α=0.1 的情況.下面進(jìn)一步研究α變化對(duì)微泡散射的影響,在此僅對(duì)大于臨界尺寸的微泡進(jìn)行討論.取R3=5 μm 和μv=0.5,圖6(a)和圖6(b)分別給出f0和σmax與α的關(guān)系曲線.

圖6 R3=5 μm 時(shí),f0,σmax 與α 的關(guān)系 (a) f0 vs.α;(b) σmax vs.αFig.6.Relationships between f0,σmax and α with R3=5 μm,respectively: (a) f0 vs. α;(b) σmax vs.α.

圖6(a)中,當(dāng)α≤0.1 時(shí),f0隨著α增加單調(diào)減小,變化速度與磁流體層厚度d1有關(guān).對(duì)比d1分別為100,300,500 nm 三條曲線發(fā)現(xiàn),d1越大隨α增加f0降低越快,表明MMBs 共振頻率隨MNPs 體積分?jǐn)?shù)和磁流體層厚度的增加下降,可能是MNPs 的介入增大了磁流體層密度并對(duì)泡振蕩產(chǎn)生了束縛.趙麗霞等[23]在分析MMBs 非線性振動(dòng)特性時(shí)曾發(fā)現(xiàn),磁顆粒對(duì)微泡振動(dòng)有微弱抑制作用.Beguin 等[12]在研究超聲與磁場(chǎng)聯(lián)合作用中,實(shí)驗(yàn)觀察到磁性顆粒束縛了微泡的徑向振動(dòng).與圖6(b)對(duì)比可見(jiàn),d1不同的三條曲線變化趨勢(shì)基本相同,σmax隨α增大單調(diào)增加,但d1越大的微泡σmax增速越大.說(shuō)明可通過(guò)提高α增強(qiáng)微泡共振散射截面,而且該方式對(duì)磁流體層較厚的微泡更有效.Yang 等[16]通過(guò)對(duì)MMBs (半徑為2 μm,激勵(lì)聲波頻率3.5 MHz)散射截面計(jì)算指出,隨著MNPs濃度增大、散射截面出現(xiàn)先增大后減小現(xiàn)象.而本模型則認(rèn)為σmax與α間存在單調(diào)關(guān)系,可能是因?yàn)楸狙芯恐锌刂痞敛怀^(guò)0.1.另外,σmax與α間單值對(duì)應(yīng)關(guān)系為利用聲背散射強(qiáng)度實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)MNPs的裝載過(guò)程提供了一種方法上的可能性.

3.4 磁流體層厚度d1 的影響

磁流體層是MNPs 存在的空間,其厚度d1會(huì)影響泡的共振散射.圖7(a)為α取值分別為0,0.05 及0.10 時(shí)f0與d1的曲線,且此時(shí)R3=5 μm,μv=0.5.由圖7(a)可見(jiàn),f0隨d1增加升高且上升快慢與α有關(guān),α=0 時(shí),普通UCA 的f0增長(zhǎng)最快.與圖7(b)對(duì)比,σmax變化呈現(xiàn)出與f0相反的規(guī)律,α=0 時(shí)σmax減小最快.可見(jiàn),α減弱了d1對(duì)磁泡共振散射的影響,裝載MNPs 時(shí)應(yīng)盡可能使顆粒在膜層中以緊密、單層的方式排列,增大MNPs 體積分?jǐn)?shù)的同時(shí)減小磁流體層厚度.然而MNPs 緊密排列會(huì)使膜殼變硬,降低微泡體積振蕩能力.這是MMBs 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)參數(shù)中的一對(duì)矛盾,需要綜合考慮協(xié)調(diào).

圖7 R3=5 μm 時(shí),f0,σmax 與d1 的關(guān)系 (a) f0 vs.d1;(b) σmax vs.d1Fig.7.Relationships between f0,σmax and d1 with R3=5 μm,respectively: (a) f0 vs.d1;(b) σmax vs.d1.

3.5 磷脂層參數(shù)(μv,d2)的影響

3.4 節(jié)討論了MNPs 的介入對(duì)微泡散射的影響,接著討論磷脂層(μv,d2)對(duì)共振散射的影響.圖8(a)為磷脂層厚度d2分別為1.5,3.0,4.5 nm時(shí)微泡f0與μv的曲線,此時(shí)R3=5 μm,α=0.1,d1=100 nm.對(duì)比圖8(a)中三條曲線發(fā)現(xiàn),μv變化幾乎不對(duì)f0產(chǎn)生影響,f0隨磷脂層厚度增加升高,表明MMBs 半徑一定時(shí),其共振頻率更易受膜層厚度影響而較小受材料黏度影響.與圖8(b)中的共振散射截面σmax變化規(guī)律相比,σmax隨膜層材料黏度μv和膜層厚度d2的增大快速減小,可見(jiàn),其他條件相同時(shí),膜層厚度越小的氣泡散射更強(qiáng).這也證實(shí),在構(gòu)建MMBs 理論模型時(shí)將磷脂層厚度忽略是可行的,除了膜厚與氣核半徑相比很小[23]外,還因?yàn)槟颖旧砗鼙?通過(guò)分析以上結(jié)論得出,對(duì)MMBs 進(jìn)行結(jié)構(gòu)和性能優(yōu)化設(shè)計(jì)時(shí),可通過(guò)選擇合適的泡半徑R3、控制磁納米顆粒體積分?jǐn)?shù)α、磁流體層厚度d1、膜材料黏度μv和外膜厚度d2等參數(shù)進(jìn)行綜合優(yōu)化.

圖8 R3=5 μm 時(shí),f0,σmax 與μv 的關(guān)系 (a) f0 vs.μv;(b) σmax vs.μvFig.8.Relationship between f0,σmax and μv with R3=5 μm,respectively: (a) f0 vs.μv;(b) σmax vs.μv.

4 結(jié)論

通過(guò)簡(jiǎn)正級(jí)數(shù)方法求解多層膜結(jié)構(gòu)載磁微泡的散射聲場(chǎng),數(shù)值分析其共振散射特性,得到以下主要結(jié)論: MNPs 的結(jié)合使微泡共振頻率較普通泡略有下降;MMBs 與普通UCA 一樣共振時(shí)散射截面最大;MNPs 對(duì)微泡背散射能力表現(xiàn)出增強(qiáng)和減弱雙重作用,主要與泡尺寸有關(guān),大于臨界半徑的微泡結(jié)合顆粒將增強(qiáng)散射;MMBs 的共振散射峰與MNPs 體積分?jǐn)?shù)α間存在單值對(duì)應(yīng)關(guān)系,為利用背散射截面監(jiān)測(cè)磁性顆粒載入過(guò)程提供了可能,σmax與R3間的單值關(guān)系也為通過(guò)散射截面定量磁泡大小提供了可能.α一定時(shí)磁流體層越薄微泡散射越強(qiáng),這意味著磁性納米顆粒在膜層上的分布應(yīng)盡可能緊密且單層排列,但這以犧牲膜層體積振蕩能力為代價(jià).MMBs 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是微泡功能化的重要方面,該研究可為其結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)及在體內(nèi)藥物輸運(yùn)時(shí)的實(shí)時(shí)聲監(jiān)測(cè)提供參考.

感謝陜西師范大學(xué)王成會(huì)老師給予有益的討論.