苗天翼，郭賢源，蘇琦，黃佳雯

1.西北婦女兒童醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710061；

2.武警上海市總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，上海 201103；

3.西安市中醫(yī)醫(yī)院心血管病科，陜西 西安 710021

鮑曼不動(dòng)桿菌廣泛分布于環(huán)境中，且具有傳播耐藥性。目前，其耐藥形勢(shì)比較嚴(yán)峻，其中，泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(extensively drug-resistant Acinetobacter baumanii，XDRAB)已經(jīng)成為一個(gè)世界性抗感染的挑戰(zhàn)[1]。由XDRAB導(dǎo)致的肺炎會(huì)延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間、提高治療成本，同時(shí)具有高病死率及高發(fā)病率[2]。XDRAB肺炎治療通常選擇多藥聯(lián)合，國(guó)內(nèi)大多數(shù)聯(lián)合治療方案均以頭孢哌酮/舒巴坦鈉為基礎(chǔ)[3]。替加環(huán)素腦脊液濃度、血藥濃度較低、價(jià)格昂貴，且對(duì)耐藥菌表現(xiàn)出抗菌活性，往往需要同其他藥物共同使用[4]。熱毒寧注射液包含梔子、金銀花、青蒿等中藥材，發(fā)揮清熱、解毒的功效，目前已經(jīng)于呼吸道感染引發(fā)的痰黃、咳嗽等疾病中被廣泛應(yīng)用，同時(shí)效果理想[5]。然而熱毒寧聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素治療XDRAB肺炎的療效及安全性還需論證。本研究主要探討了熱毒寧聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素應(yīng)用于XDRAB肺炎患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年3月至2022年2月于西北婦女兒童醫(yī)院治療的90例XDRAB肺炎患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)與相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]相符；(2)通過病原菌學(xué)、培養(yǎng)痰標(biāo)本病原菌學(xué)顯示為XDRAB；(3)出現(xiàn)肺炎相關(guān)體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究所使用藥物過敏；(2)伴有多種細(xì)菌感染；(3)患有精神疾?。?4)30 d內(nèi)有抗菌藥物、免疫抑制劑使用史；(5)伴粒細(xì)胞缺乏或肝臟惡性硬化。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及其家屬均簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組45例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，±s]

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，±s]

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1.2 藥敏檢測(cè)方法所有入選患者均使用紙片擴(kuò)散法對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌藥物敏感性進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)所有患者都對(duì)碳青酶烯類抗菌藥物耐藥，一些XDRAB敏感藥物包括替加環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦、磺胺，中介敏感藥物包括替加環(huán)素、米諾環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦、磺胺。

1.3 治療方法兩組患者均給予常規(guī)治療，包括祛痰、止咳、退熱等。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素：首次替加環(huán)素(生產(chǎn)商：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20120111)靜脈滴注100 mg，之后間隔12 h使用50 mg，同時(shí)頭孢哌酮/舒巴坦鈉(生產(chǎn)商：輝瑞制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020598)靜脈滴注，每次3 g，每8 h一次。研究組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上使用熱毒寧(生產(chǎn)商：江蘇康緣美域生物醫(yī)藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20050217)，靜脈滴注，20 mL/次，1次/d。兩組患者均治療1周。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法(1)臨床療效：治療7 d后評(píng)價(jià)兩組患者的治療效果。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：顯效：臨床體征、癥狀全部消失，XDRAB由陽(yáng)性變?yōu)殛幮裕准?xì)胞計(jì)數(shù)介于正常水平；有效：臨床體征、癥狀明顯控制，XDRAB由陽(yáng)性變?yōu)殛幮?，白?xì)胞計(jì)數(shù)趨于正常水平；無效：臨床體征、癥狀與白細(xì)胞計(jì)數(shù)無明顯變化。(2)炎癥因子：收集所有患者治療前及治療7 d后清晨空腹靜脈血5 mL，離心半徑設(shè)置為8 cm，離心10 min，分離血清后保存于-70℃的環(huán)境中。選擇免疫比濁法檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)降鈣素原(procalcition，PCT)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。(3)免疫功能：收集所有患者治療前及治療7 d后清晨空腹靜脈血5 mL，離心半徑設(shè)置為8 cm，離心10 min，分離血清后保存于-70℃的環(huán)境中。選擇免疫比濁法檢測(cè)免疫球蛋白G(IgG)、IgM、IgA水平。(4)不良反應(yīng)：治療7 d后比較兩組患者治療期間的惡心、腹瀉、口干、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較研究組患者的治療總有效率為91.11%，明顯高于對(duì)照組的66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.073，P=0.004＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較治療前，兩組患者的CRP、PCT、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的CRP、PCT、IL-6水平明顯較治療前降低，且研究組患者上述各項(xiàng)指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子比較(±s)

表3 兩組患者治療前后炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)CRP(mg/L) PCT(μg/L) IL-6(pg/mL)治療后59.41±16.33a 41.54±11.07a 6.076 0.001對(duì)照組研究組t值P值45 45治療前96.36±17.64 94.47±19.95 0.476 0.635治療后23.07±4.03a 15.31±2.99a 10.374 0.001治療前6.92±1.55 7.03±1.69 0.322 0.748治療后0.97±0.16a 0.68±0.13a 9.437 0.001治療前285.73±49.62 286.96±51.17 0.116 0.908

2.3 兩組患者治療前后的免疫功能比較治療前，兩組患者的IgG、IgM、IgA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，研究組患者的IgG、IgM、IgA水平較治療前明顯升高，且研究組患者上述各項(xiàng)指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而對(duì)照組患者治療前后的IgG、IgM、IgA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)IgG(g/L) IgM(g/L) IgA(g/L)治療后0.79±0.31 1.10±0.27a 5.059 0.001對(duì)照組研究組t值P值45 45治療前6.94±1.38 6.90±1.22 0.146 0.885治療后7.09±1.40 8.35±1.17a 4.633 0.001治療前1.27±0.35 1.24±0.28 0.449 0.655治療后1.37±0.36 1.61±0.31a 3.389 0.001治療前0.68±0.25 0.65±0.21 0.616 0.539

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較研究組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，略低于對(duì)照組的11.11%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.549，P=0.459＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

鮑曼不動(dòng)桿菌于醫(yī)院環(huán)境中廣泛分布，為條件致病菌，極易定植于消化道、呼吸道、泌尿生殖道及皮膚黏膜，住院患者感染率能達(dá)到75%左右。鮑曼不動(dòng)桿菌為醫(yī)務(wù)工作者皮膚常見的一種革蘭氏陰性桿菌，它會(huì)導(dǎo)致多組織、系統(tǒng)感染，最為常見的部位就是肺部，為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎的關(guān)鍵致病菌[8]。鮑曼不動(dòng)桿菌在諸多抗菌藥物中均有較高的耐藥率，經(jīng)驗(yàn)治療困難，需按照藥敏結(jié)果使用敏感藥物，往往需聯(lián)合用藥，這樣能有效控制耐藥、縮小耐藥突變選擇窗[9]。

熱毒寧注射液包含金銀花、青蒿及梔子等中藥材，金銀花性寒味甘，發(fā)揮清熱解毒功效，為臣藥，青蒿性寒，味苦、辛，苦寒清熱、辛可發(fā)散，所以可透散風(fēng)熱，使邪毒從肌表而解，為君藥，金銀花與青蒿聯(lián)合可加強(qiáng)病患清熱、透散的功能，梔子發(fā)揮清熱解毒的作用，能瀉火、涼血，屬于佐藥，同金銀花聯(lián)合使用能加強(qiáng)其解毒的功效。藥理研究表明，金銀花包括大量環(huán)烯醚萜苷、有機(jī)酸，可發(fā)揮抗感染、清熱解毒作用，青蒿包含香豆素、黃酮類物質(zhì)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗菌、抗感染及解熱等功效，能夠提升免疫力，桅子含有的苷類物質(zhì)，可解毒清熱、抗菌[10]。3種藥材協(xié)同發(fā)揮藥效，所以熱毒寧注射液抗病毒、抗菌作用顯著。熱毒寧注射液聯(lián)合臨床常用抗菌、抗病毒藥物能使病程縮短、療效提高。熱毒寧注射液與抗菌藥物共同使用的頻率比較高，主要包括頭孢霉素類、喹諾酮類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等，多數(shù)被用于干預(yù)急性肺炎、小兒支氣管炎、支原體肺炎及社區(qū)獲得性肺炎。相關(guān)文獻(xiàn)經(jīng)抑菌實(shí)驗(yàn)表明，熱毒寧能夠抑制耐碳青霉烯AB，同時(shí)與西藥共同使用，可減少抗菌藥物使用量，為臨床治療藥物選擇提供新思路[11]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)熱毒寧聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素治療的患者的臨床療效明顯高于使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素治療的患者。這主要是因?yàn)椋?1)熱毒寧抑菌效果良好，可使包膜的屏障通透性降低、細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖層結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而使細(xì)菌增殖被阻斷[12]；(2)頭孢哌酮/舒巴坦鈉內(nèi)的頭孢哌酮屬于頭孢菌素類，廣譜抗菌效果良好，舒巴坦鈉可使β-內(nèi)酰胺酶阻斷、質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶效果降低[13]；(3)替加環(huán)素能夠穿過鮑曼不動(dòng)桿菌的外膜，到達(dá)細(xì)胞質(zhì)，同細(xì)菌內(nèi)核糖體內(nèi)的亞硫酸基結(jié)合，使肽鏈延長(zhǎng)被抑制、合成細(xì)菌蛋白質(zhì)阻斷[14]；(4)3種藥物實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效作用，殺菌效果良好，對(duì)生物膜通透性進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜形成發(fā)揮抑制作用，進(jìn)而增強(qiáng)抗菌類藥物的敏感性，使合成病原菌細(xì)胞壁被干擾、菌體種蛋白質(zhì)合成被阻礙，最終促進(jìn)相關(guān)體征、癥狀消失[15-16]。

CRP、PCT、IL-6水平一方面能夠反映患者體內(nèi)的炎癥程度，另一方面還可以為抗菌藥物療效、細(xì)菌感染評(píng)估提供數(shù)據(jù)支持。同時(shí)，本次研究還顯示經(jīng)熱毒寧聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素治療的患者的CRP、PCT、IL-6水平明顯低于使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素治療的患者，提示熱毒寧聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素可進(jìn)一步降低炎癥反應(yīng)。這是由于熱毒寧包含環(huán)烯醚萜苷、綠原酸等成分，它們能發(fā)揮抗炎作用，減少人體炎性反應(yīng)，同頭孢哌酮/舒巴坦鈉、替加環(huán)素結(jié)合能減少病原菌侵害人體的程度，使肺部炎性介質(zhì)得到抑制，進(jìn)而使肺部炎性因子趨于平衡。

體液免疫為感染醫(yī)院獲得性肺炎后調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的重要指標(biāo)，之中IgG屬于人體再次免疫應(yīng)答的抗體，IgM是人體初次免疫應(yīng)答的抗體，IgA為病原菌侵入人體后的第一道防線[17-18]。本次研究結(jié)果顯示，經(jīng)熱毒寧聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素治療的患者的IgG、IgM、IgA水平明顯高于使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素治療的患者，這可能同熱毒寧會(huì)逆轉(zhuǎn)免疫抑制、增強(qiáng)免疫功能相關(guān)。

綜上所述，熱毒寧聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環(huán)素治療XDRAB肺炎可明顯降低患者的炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)免疫功能，臨床應(yīng)用效果顯著，且安全性較高。