戴凱峰，陳向榮，許淑惠，林錢森，蔡雅麗，陳杰云

帕金森?。≒arkinson's disease, PD）是中老年人常見的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病隱匿，病程緩慢，60歲以上人群發(fā)病率可達1%[1]，隨著社會老年化的加劇，其發(fā)病呈現(xiàn)上升趨勢[2]，嚴重影響老年人的生活質量。研究[3]發(fā)現(xiàn)其病理改變?yōu)楹谫|多巴胺能神經元的進行性變性、丟失導致的運動功能損傷，因此本研究希望通過磁共振擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）技術在PD 中的應用，找出對PD 診斷具有特異性和敏感性均較佳的影像學診斷方法，給臨床提供客觀有效的影像學指標，達到早期診斷、早期治療PD 的目的，減少患者的失能時間，降低傷殘率，提高患者預期壽命。

目前，PD診斷的金標準是黑質神經病理學改變，臨床尚未有公認的神經病理學診斷標準，其主要依賴臨床病史、特征性的運動障礙癥狀體征及試驗性治療，缺乏客觀有效的影像學指標[2]。因此，利用DKI技術在測量PD患者腦部核團的微結構時提供的擴散張量度量[平均擴散率（mean diffusivity, MD）、各向異性分數(shù)（fractional anisotropy, FA）等]、峰度度量[軸向擴散峰度（axial kurtosis, Ka）、徑向擴散峰度（radial kurtosis, Kr）和平均擴散峰度（mean kurtosis, MK）]等參數(shù)，能準確、定量地檢測腦部神經核和神經纖維束的機構完整性[4]和檢測各向異性[5]，從而檢測腦部組織的微結構變化。這些參數(shù)可以輔助診斷PD，并作為病情評估的一個重要手段。隨著MRI 技術的創(chuàng)新及發(fā)展，DKI技術為PD診斷提供的分子生物學數(shù)據(jù)，以及從微觀角度發(fā)現(xiàn)神經元、膠質細胞等[6]細微解剖結構的改變及其病理變化，極大提高了PD診斷的準確率。

當前國內外對采用DKI 技術在PD 中的應用研究較少，且文獻報道多以DKI技術對PD的診斷效能為主，未全面分析DKI技術在PD 患者腦部核團中的診斷特征，為了彌補此方面研究，獲得PD 腦部核團改變情況的系統(tǒng)全面的影像學資料，本研究采用簡單隨機抽樣的方法，利用常規(guī)MRI結合DKI技術分析PD 患者腦部核團的微結構變化，為臨床提供早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷PD 的客觀有效的影像學指標，使患者及時得到早期治療，延緩病情發(fā)展。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，采取簡單隨機抽樣法隨機納入2018 年1 月至2021 年6 月于我院PD 專科確診的PD 患者50 例作為PD組，同時納入來我院進行健康體檢的健康志愿者50例作為健康對照（healthy control, HC）組。PD 組的納入標準：（1）所有患者依據(jù)國際運動障礙協(xié)會2015年公布的PD診斷標準，均為原發(fā)性PD；（2）既往無其他神經系統(tǒng)疾病者；（3）患者簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental State Examination, MMSE）量表評分≤27分；（4）患者均知情同意。HC組納入標準：（1）與PD患者同期的健康體檢人群；（2）無神經系統(tǒng)疾病者；（3）均知情同意。排除標準：（1）繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征者；（2）顱腦炎癥、腫瘤、手術史、長期酗酒、毒品或藥物依賴者；（3）精神疾病及依從性差者。本研究經泉州市第一醫(yī)院倫理委員會批準，全體受試者均簽署了知情同意書，批準文號：泉—倫【2018】216號。

1.2 掃描方法

所有受試者采用美國GE公司生產的3.0 T磁共振掃描儀（HDXT）進行檢查。所有受試者取仰臥位，用8通道頭顱線圈固定頭顱，并佩戴耳塞以降低噪聲，同時用橡膠軟塞固定頭部以避免運動產生偽影，告知受試者保持放松狀態(tài)。對受試者進行常規(guī)頭顱MRI序列、DKI序列掃描，掃描野包括中腦和基底節(jié)區(qū)層面，掃描時間約20 min。掃描完成后，分別測量所有受試者雙側的紅核、黑質、丘腦、殼核、蒼白球、尾狀核共6個部位的MK值、Ka值、Kr值、MD值、平行擴散系數(shù)（axial diffusivity, Da）值、垂直擴散系數(shù)（radial diffusivity, Dr）值、FA 值。所有核團參數(shù)情況見圖1。

1.2.1 常規(guī)顱腦MRI序列

3D T1WI 序列掃描參數(shù)如下：TR 6.8 ms，TE 3.5 ms，層厚 1.2 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣 256×256。磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging,SWI）序列掃描參數(shù)如下：TR 24.2 ms，TE 24.2 ms，層厚3.6 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣384×320。

1.2.2 DKI序列參數(shù)

三維平面回波成像（3D echo planar imaging, 3D-EPI）序列掃描參數(shù)如下：TR 5000 ms，TE 87 ms，層厚3 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣128×128，30個擴散梯度方向，3個b值（0、1000、2000 s/mm2），空間分辨率為2 mm×2 mm×2 mm。

1.3 圖像處理

DKI 序列掃描完成后，原始數(shù)據(jù)傳輸至GE 3.0 T MR 后處理工作站，利用DKI 專用后處理軟件，分別得出所有受試者雙側的紅核、黑質、丘腦、殼核、蒼白球、尾狀核共6 個部位的MK圖、Ka 圖、Kr 圖、MD 圖、Da 圖、Dr 圖、FA 圖，將掃描所得的DKI原始圖像以DICOM 格式導出，將圖像進行預處理和分類，利用DKE 軟件進行后處理，手動畫出感興趣區(qū)（region of interest, ROI），分別測量ROI范圍內的MK值、Ka值、Kr值、MD值、Da值、Dr值、FA值，取平均值。

1.4 觀察指標

比較PD 組與HC 組腦部核團DKI 參數(shù)（MK 值、Ka 值、Kr 值、MD值、Da值、Dr值、FA值）及其與MMSE量表評分的相關性。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（xˉ±s）表示，兩獨立樣本t檢驗法檢驗PD組、HC組組間的各核團DKI 參數(shù)值的差異性；計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗；通過受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析各DKI參數(shù)對PD的診斷效能；采用Spearman相關分析分析DKI 參數(shù)變化與MMSE 量表評分的相關性。檢驗水準α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組研究對象的基本情況

PD 組男25 例、女25 例，年齡50～70 歲；HC 組男25 例、女25例，HC組研究對象均是與PD組匹配的健康志愿者。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組研究對象的各核團參數(shù)比較

兩組觀察對象DKI 參數(shù)中，除紅核的Ka 值、丘腦的Kr 值、殼核的Kr 值、蒼白球的Kr 值外，紅核、黑質、丘腦、殼核、蒼白球、尾狀核的其他DKI 參數(shù)組間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者各核團DKI參數(shù)比較見表1。

表1 兩組患者各核團DKI參數(shù)比較

2.3 各DKI參數(shù)對PD的診斷效能

通過ROC 曲線下面積（area under the curve, AUC）分析得出：黑質MK 值鑒別診斷PD 組和HC 組的AUC 最大，其次為黑質MD 值、黑質Ka 值、黑質Dr 值、紅核MK 值，其AUC 分別為1.000、0.992、0.818、0.808和0.791。各核團對應的DKI參數(shù)對PD的診斷效能見表2、圖2～7。

表2 各DKI參數(shù)對PD的診斷效能

2.4 各核團DKI參數(shù)與MMSE量表評分的相關性

黑質MK 值（r=0.572，P=0.043）和MD 值（r=0.827，P=0.039）、紅核MK值（r=0.738，P=0.042）和MD值（r=0.899，P=0.031）與MMSE量表評分具有正相關性，其他DKI參數(shù)值與MMSE量表評分之間無顯著的相關性。各DKI參數(shù)與MMSE量表評分的相關性見表2。

3 討論

本文利用3.0 T高場強常規(guī)MRI結合先進的DKI技術觀察了PD患者腦部核團的變化情況，在國內首次對PD患者采用DKI技術分析腦部核團，全面地對PD組及HC組的腦灰質核團進行測量及分析，發(fā)現(xiàn)了PD患者灰質核團微結構的變化關系。

3.1 PD患者在腦部核團區(qū)微觀結構的變化

本研究發(fā)現(xiàn)PD 患者黑質、紅核、丘腦、殼核、蒼白球和尾狀核的DKI 參數(shù)與健康志愿者的差異，提示PD 患者在腦部核團區(qū)較健康志愿者存在微觀結構的變化。研究[7]顯示PD患者基底節(jié)各主要深部核團（殼核、蒼白球、尾狀核）以及黑質中MK值明顯增高。MK 值大小與ROI 內組織結構的復雜程度成正比，結構越復雜，非正態(tài)分布水分子擴散受限越顯著，MK 值越高[8]，每個體素內的正常擴散跟水擴散的因素密切相關，因此當不同因素有變化時可引起其變化，即當機體病理性的蛋白質積累或鐵沉積時，MK 降低可能是神經元丟失的跡象[9]。文獻[10]顯示PD患者會發(fā)生多巴胺能神經元的丟失以及髓鞘的完整性受損，蒼白球及丘腦的FA值低于正常人。

本文也顯示PD患者的黑質紅核、丘腦、殼核、蒼白球和尾狀核的Da和Dr值、紅核Kr值、紅核和蒼白球的FA值、丘腦和尾狀核的MK值、殼核、蒼白球和尾狀核的FA值低于健康志愿者，其他核團DKI參數(shù)高于健康志愿者。這與研究[11-12]結果一致，主要是與PD患者的黑質紋狀體、蒼白球等核團組織的多巴胺能神經元較健康志愿者損耗程度高有關[13]，尤其是黑質、紅核、蒼白球和尾狀核的MK值、FA值高于健康人[14]，這主要是因為腦組織結構越復雜，水分子擴散越偏離高斯分布，因此多巴胺能神經元丟失越多、膠質細胞增生越多而導致黑質發(fā)生顯著的微結構改變[15-16]。同時可能因PD患者核團中鐵含量增加，使信噪比降低而使MK值增加。另外MD值在PD患者腦部核團中升高，這與既往研究[17]一致，主要因PD患者大部分腦部核團可出現(xiàn)髓鞘脫失，或者完整性被破壞導致水分子擴散受限，降低腦部結構復雜性。

3.2 各DKI參數(shù)對PD的診斷效能

本文通過ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)黑質MK 值鑒別診斷PD 組和HC 組的AUC 最大，其次為黑質MD 值、黑質Da 值、黑質Dr 值、紅核MK 值，因此可通過MR DKI 黑質參數(shù)情況作為診斷PD 的指標。本研究也發(fā)現(xiàn)黑質MK 值對PD 患者診斷的敏感度可達100%，說明黑質MK值診斷PD較為敏感。MK是測量水分子擴散運動受阻程度的指標，反映了組織結構的復雜性，不依賴于組織的空間方位，忽略了擴散運動的方向性[18-19]，當MK 值增加時，提示早期炎癥導致大量的膠質細胞和細胞因子激活程度大于多巴胺能神經元的丟失，使局部組織的復雜程度增加。這與研究[20]顯示黑質MK 值升高程度與病情嚴重程度相關一致，臨床研究[21]也顯示額葉、頂葉、枕葉等纖維的MK 降低與PD患者皮質-皮質下多巴胺能神經元缺失導致組織結構復雜性降低相關；也有研究[22]顯示PD 患者基底神經節(jié)各主要區(qū)域的MK 值均高于健康志愿者，這可能是基底神經節(jié)區(qū)神經元丟失后導致該區(qū)域繼發(fā)性神經膠質增生使組織微結構變復雜程度增高所致，或與黑質中鐵含量增加有關[23]，因此可推薦臨床采用黑質MK值增加的幅度進行PD的鑒別診斷。

PD 患者的初步篩查中，帕金森病綜合評分量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）評分較MMSE 量表評分對PD篩查的針對性、專業(yè)性更強[24]，但其評估過程較為復雜，需要專業(yè)人員參與，但MMSE 量表評分能全面、準確、迅速地反映被試智力狀態(tài)及認知功能缺損程度，也可反映腦部各核團的變化，且較為簡單可自行評估，因此本文分析了PD患者腦部各核團DKI參數(shù)與MMSE量表評分的相關性。

3.3 PD患者腦部各核團與MMSE量表評分具有正相關性

本文結果發(fā)現(xiàn)PD 患者腦部各核團中僅黑質MK 值和MD值、紅核MK 值和MD 值與MMSE 量表評分具有正相關性。這與研究[25]顯示的PD患者的臨床表現(xiàn)與不同核團變化的相關性類似，提示PD 患者的病情主要與其腦組織黑質和紅核的微結構變化相關。但也有研究[26]顯示PD患者腦部核團的DKI參數(shù)與MMSE量表評分無關，這可能由于PD患者神經功能和認知情況有偏身側差異，但DKI參數(shù)變化呈現(xiàn)雙側變化[27]。

3.4 局限性

本研究只分析了PD 患者各核團DKI 參數(shù)與MMSE 量表評分的相關性，UPDRS評分較MMSE量表評分對PD篩查針對性、專業(yè)性更強，評估需要專業(yè)人員參與。PD 患者各核團DKI 參數(shù)與UPDRS 評分的相關性，以及PD 患者各核團DKI 參數(shù)MMSE 量表評分與UPDRS 評分差異的比較分析將是下一步研究的目標。

綜上所述，DKI 技術可應用于PD 中的診斷，且黑質DKI 參數(shù)可作為PD的鑒別診斷及預測病情程度的優(yōu)先指標。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。