賈蒙蒙 陳海春 吳衛(wèi)兵 張賜東 趙仁如

1 福建師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院（福建福州350108）

2 上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院（上海200438）

3 龍巖學(xué)院體育與健康學(xué)院（福建龍巖364012）

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）與肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）的統(tǒng)稱，DVT 和PTE 可理解為一種疾病在不同階段、不同部位的表現(xiàn)形式。近些年來，關(guān)于運(yùn)動(dòng)員VTE 的案例與新聞報(bào)道增多，其中包括馬拉松運(yùn)動(dòng)員、登山運(yùn)動(dòng)員以及籃球運(yùn)動(dòng)員[1-3]。在報(bào)道的VTE 案例中，PTE 的后果更為嚴(yán)重，并構(gòu)成了VTE形成的實(shí)體，這是繼冠心病和中風(fēng)后的第三大類心血管疾病[4]。通常，這也是心源性猝死的一個(gè)表現(xiàn)[5]，而死亡原因主要是由于血栓遷移到肺動(dòng)脈，導(dǎo)致缺氧和最終的心臟損害。運(yùn)動(dòng)員作為一類特殊群體，經(jīng)常暴露于VTE的各種潛在風(fēng)險(xiǎn)因素下（脫水、血液濃縮、損傷、炎癥、比賽之間的長(zhǎng)途旅行、避孕藥使用和熱應(yīng)激），可能會(huì)同時(shí)出現(xiàn)VTE形成的三聯(lián)征狀態(tài)：高凝狀態(tài)、循環(huán)淤滯、血管壁損傷[6，7]，甚至有專家認(rèn)為劇烈的體育運(yùn)動(dòng)可能會(huì)直接導(dǎo)致VTE[8]。運(yùn)動(dòng)員一旦患上VTE，就必須接受長(zhǎng)期抗凝治療，這不僅影響他們的訓(xùn)練和比賽，甚至?xí)淖兤渎殬I(yè)生涯。然而人們對(duì)VTE 的認(rèn)識(shí)和一些詳細(xì)描述都來自病例報(bào)告，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)員和醫(yī)療工作者（包括普通醫(yī)生和隊(duì)醫(yī)）都缺乏具體的數(shù)據(jù)與循證指南。鑒于此，本研究通過中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、MEDLINE、Web of Science 等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)運(yùn)動(dòng)員VTE 的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展做一總結(jié)，為后續(xù)制定發(fā)病前的預(yù)防指南和治療后安全重返賽場(chǎng)方案提供參考依據(jù)。

1 運(yùn)動(dòng)員VTE發(fā)病的流行病學(xué)特點(diǎn)

職業(yè)運(yùn)動(dòng)員的VTE 是一種嚴(yán)重疾病，通常需要長(zhǎng)期的抗凝治療，這就意味著他們的職業(yè)生涯甚至生命健康受到威脅[9]。在VTE中，PTE的發(fā)病率并不高但引起的后果更為嚴(yán)重，有預(yù)測(cè)模型估計(jì)PTE 的發(fā)病率為每10 萬人每年95 例，在確診后的30 天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高81 倍[5]。另外，在事件發(fā)生后的第一年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最高（7%～13%），10 年的累計(jì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)30%～40%[10]。總之，這些數(shù)據(jù)表明VTE 嚴(yán)重影響運(yùn)動(dòng)員的身心健康和職業(yè)生涯。

Casals 等[3]對(duì)來自美國(guó)明尼蘇達(dá)州和挪威的25～34歲之間的普通人群和運(yùn)動(dòng)員PTE 發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在普通人群中兩地的發(fā)病率分別為0.1‰和0.018‰（男性占比66.7%），美國(guó)國(guó)家籃球聯(lián)盟（National Basketball League，NBA）、美國(guó)國(guó)家曲棍球聯(lián)盟（National Hockey League，NHL）和美國(guó)國(guó)家橄欖球聯(lián)盟（National Football League，NFL）運(yùn)動(dòng)員的發(fā)病率分別為1.27‰、0.46‰和0.17‰，數(shù)據(jù)表明運(yùn)動(dòng)員發(fā)生PTE 的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于普通人群，籃球運(yùn)動(dòng)員是患PTE 的高危群體。另外，Bishop等[8]對(duì)1999年～2016年20年間美國(guó)職業(yè)棒球聯(lián)盟（Major League Baseball，MLB）、NHL、NBA、NFL 運(yùn)動(dòng)員的受傷報(bào)告進(jìn)行回顧，共發(fā)現(xiàn)55 例VTE 事 件（MLB：n=16；NHL：n=22；NBA：n=5；NFL：n=12），其中19名運(yùn)動(dòng)員為上肢DVT，15名為下肢DVT，15名為PTE，6名為DVT并伴隨PTE，患VTE的平均年齡為29.3歲（19～42歲）。在1997年1月～2007年1月的10 年跨度中，Melby 等[11]收集了32 名有血栓的競(jìng)技運(yùn)動(dòng)員病例，其中包括29名男性和3名女性，年齡在16～26 歲之間。從以上研究可以發(fā)現(xiàn)，在VTE 類型中上肢DVT占比更高，與其他運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目相比，NBA運(yùn)動(dòng)員發(fā)生VTE 的占比最低。值得注意的是，Casals 只針對(duì)PTE進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，而Bishop對(duì)所有VTE進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并且研究對(duì)象（年齡、職業(yè)、國(guó)別）、統(tǒng)計(jì)報(bào)告的口徑也不盡相同（一個(gè)是發(fā)病率，一個(gè)是病例數(shù)）。

綜上所述，過多劇烈重復(fù)性運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致職業(yè)運(yùn)動(dòng)員更容易患上VTE；男性的發(fā)病率要大于女性；20～30 歲這個(gè)年齡段似乎是高發(fā)期。運(yùn)動(dòng)員一旦患上VTE，就可能意味著薪水下降、提前退役，這將給運(yùn)動(dòng)員帶來巨大的損失。各國(guó)并沒有針對(duì)VTE 病例的官方登記（保密原因），導(dǎo)致我們的研究必須基于已發(fā)布的信息，這可能造成低估的病例數(shù)。本研究所有關(guān)于VTE發(fā)生率和治療的數(shù)據(jù)均來自于數(shù)據(jù)庫(kù)及媒體報(bào)道，而不是來自于實(shí)際的患者記錄，這可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)員代表性不足。

2 風(fēng)險(xiǎn)因素

肥胖、心力衰竭和吸煙等最常見的VTE 風(fēng)險(xiǎn)因素在運(yùn)動(dòng)員中并不多見，這可能導(dǎo)致人們認(rèn)為這一群體不太容易出現(xiàn)VTE。然而運(yùn)動(dòng)員常常暴露于VTE形成的其他風(fēng)險(xiǎn)因素中[12]，首先是運(yùn)動(dòng)引起的血小板凝集性增加和紅細(xì)胞增多癥；第二是劇烈運(yùn)動(dòng)造成心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）和D-二聚體等生物標(biāo)志物的釋放；第三是體育賽事所需的長(zhǎng)途旅行和運(yùn)動(dòng)傷害手術(shù)后固定導(dǎo)致的血瘀；另外，女性運(yùn)動(dòng)員還需要使用避孕藥改變生理周期，避孕藥又是導(dǎo)致高凝的又一風(fēng)險(xiǎn)因素；此外，緊身的運(yùn)動(dòng)裝備和過度發(fā)達(dá)的肌肉也會(huì)導(dǎo)致血液循環(huán)不暢。

2.1 劇烈重復(fù)運(yùn)動(dòng)

與劇烈運(yùn)動(dòng)相關(guān)的因素如脫水、內(nèi)皮微創(chuàng)傷和異常血流，都會(huì)激活凝血系統(tǒng)并增加血液凝塊的風(fēng)險(xiǎn)[13，14]。Asplund等[15]報(bào)道2例PTE摔跤運(yùn)動(dòng)員，在出汗后立即發(fā)生了體重減輕，1 周內(nèi)經(jīng)歷了兩次快速脫水，體重減輕了12%。另外，急性體育鍛煉后血小板凝集性、纖維蛋白溶解能力增加，也會(huì)激活凝血功能[16-18]。血小板與凝血功能的改變可以看作是劇烈體育運(yùn)動(dòng)中身體的適應(yīng)性功能，可能是針對(duì)運(yùn)動(dòng)中將發(fā)生的病變和出血的防御機(jī)制，以便在發(fā)生出血性病變時(shí)減少止血所需的時(shí)間。然而，最大的高凝性不是在運(yùn)動(dòng)過程中發(fā)展，而是在運(yùn)動(dòng)后30 min（總凝集時(shí)間從123 s 的基礎(chǔ)值縮短到84 s）[19]。

cTnT 和D-二聚體等生物標(biāo)志物可以敏感地反映凝血狀態(tài)，在血栓預(yù)測(cè)和抗凝療效評(píng)價(jià)方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值。Gunga 等[20]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后（密集短期30 s運(yùn)動(dòng)，無氧Wingate測(cè)試）即刻，血凝蛋白因子和其他血栓標(biāo)志物含量顯著升高，例如血纖維蛋白單體升高15倍，組織纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）增加4 倍。同樣，F(xiàn)ortescue 等[21]發(fā)現(xiàn)，在波士頓馬拉松賽的482 名參賽者中，有近68%的運(yùn)動(dòng)員體內(nèi)cTnT含量明顯上升。與Gunga和Fortescue等的研究類似，Kupchak等[22]研究發(fā)現(xiàn)，劇烈運(yùn)動(dòng)后兒茶酚胺、腎上腺素釋放，引起血糖、凝血酶、血管剪切應(yīng)力增加和肌肉損傷，tPA使纖維蛋白溶解并釋放出D-二聚體，這類似于臨床環(huán)境中血栓的形成。另外，在一項(xiàng)薈萃分析中，Sedaghat 等[23]評(píng)估了1345 名運(yùn)動(dòng)員參與的33 項(xiàng)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所有研究中，劇烈運(yùn)動(dòng)后cTnT 濃度發(fā)生較大的變化，51%（95%CI，37%～64%）的參與者的cTnT 值超過了臨界值（0.01 ng /mL）。然而，Evensen等[10]研究表明，與進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)相比，小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)是維持血栓形成和纖維蛋白溶解平衡的最好方法。另外，Koch 等[24]發(fā)現(xiàn)血友病患者運(yùn)動(dòng)后凝血酶原時(shí)間減少，并推薦用運(yùn)動(dòng)來控制血友病。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)可獨(dú)立于凝血酶增強(qiáng)血小板的活化，促進(jìn)凝血和纖維蛋白溶解，但兩者之間的平衡取決于運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷。

2.2 長(zhǎng)途旅行

長(zhǎng)途旅行是引起VTE的又一風(fēng)險(xiǎn)因素。職業(yè)運(yùn)動(dòng)員為了比賽頻繁更換城市在所難免。Eichner等[25]對(duì)患VTE 的職業(yè)運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行分類記錄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乘坐飛機(jī)是VTE 的重要觸發(fā)因素。同樣，F(xiàn)errari 等[26]報(bào)道，4 h旅行（飛機(jī)、火車或汽車）暴露后，運(yùn)動(dòng)員患VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。另外，Philbrick等[27]還發(fā)現(xiàn)航空旅行6h后促凝血因子明顯增加。Parker等[17]進(jìn)行了類似的研究，發(fā)現(xiàn)在比賽前經(jīng)歷長(zhǎng)途飛行的馬拉松運(yùn)動(dòng)員凝血和纖維蛋白溶解平衡發(fā)生了變化，航空旅行超過4 h 和耐力跑的組合導(dǎo)致促凝血因子增加，促進(jìn)血栓形成?？傊?，長(zhǎng)途旅行增加了VTE 的風(fēng)險(xiǎn)。與Ferrari、Philbrick、Parker等學(xué)者的研究結(jié)果相似，Hull等[28]認(rèn)為航空旅行使精英運(yùn)動(dòng)員更容易出現(xiàn)維柯氏三聯(lián)征（Virchow’s Triad），導(dǎo)致血液淤滯和血管損傷。以上學(xué)者的研究進(jìn)一步揭示長(zhǎng)途旅行增加了VTE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 服用避孕藥

口服避孕藥（oral contraceptive，OC）的使用在運(yùn)動(dòng)人群中很普遍。女運(yùn)動(dòng)員使用OC進(jìn)行節(jié)育，以化學(xué)誘導(dǎo)閉經(jīng)或控制因劇烈訓(xùn)練而引起的生理性閉經(jīng)。研究顯示，在開具的OC 中，屈螺酮炔雌醇片（drospirenone）使VTE 形成風(fēng)險(xiǎn)增加6.2 倍，左炔諾孕酮（levonorgestrel）使VTE 形成風(fēng)險(xiǎn)增加3.9 倍[29]。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，OC使用者與非使用者的風(fēng)險(xiǎn)比值比（odds ratio，OR）為3.41（95% CI，2.98～3.92），表明口服OC 可以增加VTE 風(fēng)險(xiǎn)[30]。在一項(xiàng)病例報(bào)告中，Tsung 等[31]對(duì)一名16歲女性籃球運(yùn)動(dòng)員雙側(cè)肺栓塞病例進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)DVT 或PTE 的家族史，唯一的風(fēng)險(xiǎn)因素就是使用OC。另外，一名19歲大學(xué)生女子足球運(yùn)動(dòng)員出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)耐力下降和咳嗽，最后被診斷為PTE，調(diào)查發(fā)現(xiàn)她正在為比賽做準(zhǔn)備，約1個(gè)月前開始使用OC來治療子宮內(nèi)膜異位癥[32]。

研究證實(shí)，口服雌激素可以增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，因此，含有雌激素的OC在有血栓形成狀態(tài)或遺傳性血栓形成傾向的女性中是禁止使用的[33]。因此，在開具含雌激素的OC之前，應(yīng)對(duì)具有血栓形成史的女性進(jìn)行遺傳性疾病的檢測(cè)，包括因子V Leiden，凝血酶原基因突變、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏、抗凝血酶缺乏和纖維蛋白原異常（纖維蛋白疾?。?/p>

2.4 損傷

運(yùn)動(dòng)損傷是困擾職業(yè)運(yùn)動(dòng)員的重要問題之一，但文獻(xiàn)中很少報(bào)告運(yùn)動(dòng)損傷引起的DVT 病例。盡管如此，損傷仍然是導(dǎo)致血栓形成的危險(xiǎn)因素。Echlin等[34]記錄了一名足球運(yùn)動(dòng)員DVT 患者，其唯一的風(fēng)險(xiǎn)因素是腘窩挫傷（腘靜脈容易因下肢過伸而引起內(nèi)膜損傷）。同樣，Gondoputro 等[35]報(bào)告了一名42 歲的女性馬拉松運(yùn)動(dòng)員，她主訴2周左右的勞累性右上肢疼痛，出現(xiàn)這些癥狀的前1周參加一場(chǎng)馬拉松比賽（42 km），在最后5 km時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的小腿肌肉疼痛而終止比賽，并且疼痛持續(xù)3 天，門診計(jì)算機(jī)斷層血管造影發(fā)現(xiàn)肱窩肱動(dòng)脈遠(yuǎn)端阻塞。此外，在出現(xiàn)上肢癥狀時(shí)，患者主訴右小腿壓痛，靜脈雙功能超聲檢查顯示右下肢脛骨和足底靜脈DVT。另外，Paget-Schroetter 綜合征（Paget Schroetter syndrome，PSS）屬胸廓出口綜合征的一種亞型，即原發(fā)性鎖骨下-腋靜脈血栓形成[36]。PSS 與過度運(yùn)動(dòng)有關(guān)，這種情況常發(fā)生在職業(yè)運(yùn)動(dòng)員重復(fù)使用的上肢手臂周圍，最常見的是第一肋骨[37]。PSS最常見于舉重運(yùn)動(dòng)員，但在棒球、游泳和摔跤運(yùn)動(dòng)員中也有報(bào)道[38]。最后，VTE 是一種已知的肢體手術(shù)并發(fā)癥，考慮到VTE潛在并發(fā)癥，在所有肢體手術(shù)后，準(zhǔn)確評(píng)估和管理患者的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

2.5 其他因素

由于肌肉發(fā)達(dá)，一些運(yùn)動(dòng)員體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）偏高，而肥胖是VTE 的危險(xiǎn)因素（肥大的組織壓迫血管），并且在急性VTE 事件后可能會(huì)惡化[39]。高海拔訓(xùn)練時(shí)，為了應(yīng)對(duì)缺氧狀態(tài)，人體會(huì)增加紅細(xì)胞的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致血液粘度升高，因此，高海拔訓(xùn)練也是發(fā)生VTE 的危險(xiǎn)因素[40]。然而，Bishop 等[8]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)隊(duì)的地理位置（東海岸、西海岸、中西部、加拿大）與VTE風(fēng)險(xiǎn)之間沒有相關(guān)性，這表明團(tuán)隊(duì)的地理位置可能不是主要因素。此外，研究已經(jīng)觀察到發(fā)病的季節(jié)因素，冬季有更高的發(fā)生率，推測(cè)可能與低溫引起的血管收縮以及上呼吸道感染增加有關(guān)[41]。

3 診斷與治療

3.1 診斷

Wells 量表、生物標(biāo)志物檢測(cè)、靜脈超聲檢查、CT或磁共振和血管造影都可以診斷VTE，其中，Wells 量表是最經(jīng)濟(jì)的方法，而血管造影是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[42]。誤診、漏診是導(dǎo)致VTE死亡率高的兩大因素，因此正確的診斷是早期抗凝治療的關(guān)鍵。年輕運(yùn)動(dòng)員的DVT形成PTE很少見，導(dǎo)致經(jīng)常被誤診為肺炎，即使患者繼續(xù)接受治療，也延誤了最佳治療時(shí)機(jī)。Sidler 等[43]報(bào)告了一名高中籃球運(yùn)動(dòng)員DVT 病例，其右側(cè)胸痛、呼吸短促、畏寒和咯血，最后被醫(yī)生診斷為肺炎，從而錯(cuò)過最佳治療時(shí)間。

對(duì)于職業(yè)運(yùn)動(dòng)員來說，PTE 的體征和癥狀對(duì)于早期診斷至關(guān)重要，及時(shí)的抗凝治療可改善預(yù)后。研究顯示，劇烈運(yùn)動(dòng)可引起血液動(dòng)力學(xué)擾動(dòng)，據(jù)估計(jì)，每1000 名馬拉松運(yùn)動(dòng)員中就有25 名在比賽后尋求醫(yī)療護(hù)理[15]。Mok 等[44]報(bào)道，92%的PTE 患者存在呼吸困難，呼吸急促或胸痛，值得注意的是，16%的患者僅觀察到運(yùn)動(dòng)時(shí)的呼吸困難。與Mok的結(jié)果類似，Erickson[32]和Ozsu 等[45]觀察到呼吸困難是PTE 患者最常見的癥狀。Campbell 等[46]在一系列研究中發(fā)現(xiàn)75%的病例有早期疲勞現(xiàn)象，體檢結(jié)果包括典型的靜脈充血，淺靜脈擴(kuò)張，上肢腫脹、變色，可觸及的腋索，以及異常動(dòng)作的發(fā)生。VTE 的體征和癥狀基于血流動(dòng)力學(xué)補(bǔ)償機(jī)制（血流穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)），這些通常代表肺氣體交換受損和心輸出量降低，其臨床表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、呼吸急促和心動(dòng)過速，其他癥狀如咳嗽、咯血、心悸、喘息，這些都可能是由PTE 造成的，但也有可能是伴隨疾病或傷害引起的[47]。

醫(yī)學(xué)評(píng)估是診斷VTE 的一項(xiàng)最重要手段，事實(shí)上在篩查過程中運(yùn)動(dòng)員都不愿報(bào)告自己的高凝家族史。綜上所述，對(duì)于職業(yè)運(yùn)動(dòng)員來說，為了達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療的目標(biāo)，建議與運(yùn)動(dòng)員一起工作的醫(yī)療保健人員了解VTE的癥狀和體征，并全面記錄病史，以便制定有效的指導(dǎo)方針。

3.2 治療

對(duì)于希望恢復(fù)職業(yè)生涯的運(yùn)動(dòng)員來說，抗凝治療非常具有挑戰(zhàn)性。Bishop等[8]研究結(jié)果顯示，在職業(yè)運(yùn)動(dòng)員中31.56%的VTE患者使用抗凝劑（口服或注射）、8.15%的患者進(jìn)行手術(shù)治療、16.29%的患者采用兩者的組合治療。大多數(shù)運(yùn)動(dòng)員在經(jīng)過一段時(shí)間的抗凝或手術(shù)治療后能夠重返賽場(chǎng)。最初對(duì)血栓的治療包括休息、抗凝、接受靜脈注射肝素，后轉(zhuǎn)為使用華法林進(jìn)行長(zhǎng)期口服抗凝治療，這種治療的成功率從30%～100%不等，但是仍有高達(dá)75%的患者存在殘留癥狀[48]?；仡橵TE的治療歷史，維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）一直是可用的口服抗凝劑，盡管臨床醫(yī)師在其使用方面具有經(jīng)驗(yàn)，但在使用過程中存在劑量不可預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)頻繁、起效和消除時(shí)間延遲的缺點(diǎn)，短期內(nèi)無法暫時(shí)中斷抗凝治療[49]。新型口服抗凝劑（new oral anticoagulant，NOAC）的出現(xiàn)改變了運(yùn)動(dòng)員的抗凝治療方式，為間歇性抗凝治療提供了可能。

值得注意的是，服用NOAC 后血漿藥物水平和半衰期都存在很大的個(gè)體差異，究竟哪種藥物是最安全的，需要通過個(gè)體化的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）和藥效學(xué)（pharmacodynamic，PD）來實(shí)現(xiàn)精確評(píng)估?；趥€(gè)體化的PK 和PD，醫(yī)生或隊(duì)醫(yī)可以準(zhǔn)確安排NOAC的藥物劑量，以最大限度延長(zhǎng)治療時(shí)間，同時(shí)確保適當(dāng)?shù)难獫{藥物水平，這對(duì)于盡早恢復(fù)運(yùn)動(dòng)至關(guān)重要。由表1可知，可選擇每天2次的阿哌沙班和達(dá)比加群，或每天1次的利伐沙班。沒有證據(jù)表明每天1次或2 次給藥哪種效果更好，每種運(yùn)動(dòng)都有獨(dú)特的訓(xùn)練時(shí)間特征，因此選擇要因運(yùn)動(dòng)員而異。

表1 三種NOAC給藥方案和藥理學(xué)差異情況對(duì)比[50-52]

美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)的最新抗血栓栓塞指南--第10 版指南（10th Edition of the Antithrombotic Guideline，AT10）也沒有針對(duì)運(yùn)動(dòng)員做出具體建議，然而AT10依然是治療運(yùn)動(dòng)員血栓栓塞的最佳依據(jù)[53]。對(duì)于已知血栓形成的患者（無癌癥），通常建議使用抗凝藥物[54]，作為長(zhǎng)期抗凝藥物，推薦度依次為達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班或依多沙班[53]。AT10建議下肢遠(yuǎn)端DVT不需要抗凝，除非有明顯癥狀或近端延伸的風(fēng)險(xiǎn)，與遠(yuǎn)端DVT 不同，下肢近端DVT 至少需要3 個(gè)月的抗凝治療；當(dāng)無VTE誘因時(shí)，如果存在低至中度的出血風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)將抗凝時(shí)間延長(zhǎng)至3 個(gè)月以上。對(duì)于上肢DVT，AT10 建議患有低風(fēng)險(xiǎn)PTE 的運(yùn)動(dòng)員最初可以在門診接受治療，VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高則建議抗凝治療，臨床惡化的患者應(yīng)考慮全身溶栓[53]。血栓后綜合征（post thrombotic syndrome，PTS）是DVT 的并發(fā)癥，其特征是慢性靜脈功能不全[55]。研究顯示，抗凝聯(lián)合藥物導(dǎo)管定向溶栓術(shù)（catheter directed thrombolysis，CDT）與單獨(dú)抗凝治療相比，在6～24 個(gè)月期間，組間PTS 發(fā)生率無顯著差異（溶栓組為47%，單獨(dú)抗凝組為48%，RR=0.96）；然而在10天內(nèi)溶栓組出現(xiàn)更多的大出血事件（溶栓組為1.7%，單獨(dú)抗凝組為0.3%，P=0.049）[56]。對(duì)于下肢急性DVT 患者，AT10 建議單獨(dú)使用抗凝治療而不是CDT。盡管CDT 在DVT 的治療中存在爭(zhēng)議，但是在具體治療中仍應(yīng)權(quán)衡CDT 在降低PTS 發(fā)生率（而不是大出血率）方面的利弊。

綜上所述，在不考慮溶栓手術(shù)的情況下，運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行個(gè)性化抗凝治療需要考慮以下三個(gè)方面：

第一、診斷出DVT 的前3 個(gè)月內(nèi)建議采取不間斷的抗凝治療，運(yùn)動(dòng)員不應(yīng)該參加高風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目；將NOAC 作為首先方案，推薦利伐沙班和阿哌沙班[57]。Kearon 等[58]研究表明3 個(gè)月的全劑量不間斷治療是理想的治療方式。另外，Roberts等[59]研究發(fā)現(xiàn)，在DVT發(fā)展的前3 周左右未完全發(fā)生血栓內(nèi)皮化和血管壁粘連，在此期間栓塞的風(fēng)險(xiǎn)最高。因此，在最初的2～3周不允許進(jìn)行健身訓(xùn)練，在3 周后允許進(jìn)行非接觸性健身訓(xùn)練，但還不建議參加比賽，以避免重大出血風(fēng)險(xiǎn)。在這一時(shí)期不間斷的抗凝治療至關(guān)重要。

第二、3 個(gè)月后可以采用間歇性抗凝治療。Berkowitz 等[60]研究了VTE運(yùn)動(dòng)員的個(gè)體化間歇性抗凝治療方案，建議使用短效NOAC（如達(dá)比加群），并對(duì)運(yùn)動(dòng)員循環(huán)系統(tǒng)中血漿藥物半衰期進(jìn)行測(cè)量，以便運(yùn)動(dòng)員在接受治療時(shí)可以參加運(yùn)動(dòng)。Prandoni 等[61]研究顯示，VTE在1年內(nèi)復(fù)發(fā)累計(jì)發(fā)生率為11%，照此計(jì)算，在不抗凝的情況下每天的復(fù)發(fā)率為0.03%（11%/365天）。在急性治療后，中斷抗凝治療的患者3個(gè)月內(nèi)致命性VTE 復(fù)發(fā)率為0.4%，復(fù)發(fā)率為每年每100 例患者0.3例復(fù)發(fā)[62]。以上數(shù)據(jù)表明短暫間歇治療所引起VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，間歇性抗凝治療為運(yùn)動(dòng)員重返運(yùn)動(dòng)提供了可能。

間歇性抗凝治療需要評(píng)估個(gè)體化PK/PD 信息（藥物水平、藥物半衰期、達(dá)到“安全”血藥水平的時(shí)間），以便為單個(gè)運(yùn)動(dòng)員創(chuàng)建NOAC藥物攝入計(jì)劃。推薦每天直接口服抗凝劑，每天兩次（上午9 點(diǎn)和晚上9 點(diǎn)），如果在比賽或訓(xùn)練中遭受創(chuàng)傷，則應(yīng)在受傷后至少24～48小時(shí)內(nèi)停止抗凝治療[53]。根據(jù)運(yùn)動(dòng)員的運(yùn)動(dòng)情況調(diào)整抗凝時(shí)間，最后一次NOAC 攝入應(yīng)該遠(yuǎn)離比賽或訓(xùn)練。目前尚無證據(jù)表明比賽后恢復(fù)抗凝的適當(dāng)時(shí)機(jī)，在運(yùn)動(dòng)后的2 小時(shí)內(nèi)重新開始用藥可能是安全的[12]。此外，如果發(fā)生創(chuàng)傷，則需要延遲重新開始抗凝的時(shí)間，以避免或盡量減少創(chuàng)傷后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

第三、在長(zhǎng)途旅行（＞6 小時(shí)）和損傷后固定之前使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）或NOAC。在大多數(shù)情況下，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量是安全的，但是對(duì)于個(gè)別高風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目仍需要進(jìn)行PK/PD 測(cè)試，根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整抗凝的劑量和時(shí)間。醫(yī)療人員應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況，提出該運(yùn)動(dòng)員在服用抗凝藥過程中是否需要監(jiān)測(cè)、何時(shí)需要停止運(yùn)動(dòng)。

4 重返運(yùn)動(dòng)

運(yùn)動(dòng)員一旦經(jīng)歷VTE，由于需要長(zhǎng)期的抗凝治療，他們通常會(huì)被告知不能參加運(yùn)動(dòng)。無法參加比賽可能會(huì)終止運(yùn)動(dòng)員的職業(yè)生涯，并可能帶來嚴(yán)重的社會(huì)、心理和經(jīng)濟(jì)后果。任何運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目都不是完全沒有風(fēng)險(xiǎn)的，當(dāng)存在合理的治療選擇時(shí)，患者可以適當(dāng)權(quán)衡利益與風(fēng)險(xiǎn)?；陲L(fēng)險(xiǎn)管理的個(gè)性化治療（間歇抗凝治療：NOAC 為運(yùn)動(dòng)員重返運(yùn)動(dòng)提供了可能），允許他們從事競(jìng)爭(zhēng)性運(yùn)動(dòng)，但是每個(gè)運(yùn)動(dòng)員都應(yīng)清楚地認(rèn)識(shí)到他們決定繼續(xù)從事高強(qiáng)度體育運(yùn)動(dòng)所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)因運(yùn)動(dòng)而異，在任何運(yùn)動(dòng)中都可能發(fā)生創(chuàng)傷，但是運(yùn)動(dòng)分類可以幫助我們對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。根據(jù)碰撞的頻率和嚴(yán)重程度，Broderick 等[63]把血友病患者的運(yùn)動(dòng)類型分為三類：第一類是不發(fā)生身體接觸的運(yùn)動(dòng)（如跑步、游泳）；第二類是有限身體接觸的運(yùn)動(dòng)，偶爾和不頻繁的接觸（如籃球、足球）；第三類是不可避免身體接觸的運(yùn)動(dòng)，大量接觸動(dòng)作（如摔跤、橄欖球）?；谶\(yùn)動(dòng)的特異性和安全性考慮，VTE 患者重返運(yùn)動(dòng)應(yīng)該注意以下兩點(diǎn)：

首先，在DVT 發(fā)展的前3 周嚴(yán)禁進(jìn)行有身體接觸的運(yùn)動(dòng)，但是可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳眢w活動(dòng)[59]。目前已有文獻(xiàn)表明，與臥床休息相比，立即恢復(fù)日常行走不會(huì)加劇PTS 或隨后的PTE[64-66]。Kahn 等[67]建議只要患者具有足夠的心肺功能并且沒有PTE 的癥狀，在抗凝治療開始后的24 小時(shí)就可以恢復(fù)輕度的身體活動(dòng)。Isma等[68]研究發(fā)現(xiàn)VTE 患者出院后約5～7 天便開始每天15 min的步行鍛煉，在第一個(gè)月之后，除了每天正常鍛煉之外，還在醫(yī)療監(jiān)督條件下完成了45 min 運(yùn)動(dòng)鍛煉，在6 個(gè)月內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性DVT 或PTE 的跡象。VTE的幸存者更容易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)耐量和心臟功能受損[65，66]，這可能會(huì)影響長(zhǎng)期生存。然而，進(jìn)行體育鍛煉可以改善胰島素敏感性、減輕血漿血脂異常、降低血液粘度、促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮的產(chǎn)生，并提高瘦素敏感性以保護(hù)心臟和血管[69]。綜上，早期適當(dāng)?shù)纳眢w活動(dòng)有助于改善患者的預(yù)后。

其次，3～6周恢復(fù)非接觸性運(yùn)動(dòng)是安全的。Roberts等[59]認(rèn)為PTE 運(yùn)動(dòng)員在癥狀消退后才可以逐漸恢復(fù)訓(xùn)練，因?yàn)檫^早恢復(fù)訓(xùn)練可能導(dǎo)致腫脹和靜脈炎癥增加，抗凝3 周后恢復(fù)訓(xùn)練并在第6 周進(jìn)展為沖擊負(fù)荷訓(xùn)練（如跑步）是安全的。Depenbrock 等[64]試圖為VTE 的運(yùn)動(dòng)員制定恢復(fù)訓(xùn)練指南，建議在4 周后恢復(fù)無負(fù)重身體活動(dòng)，如5 周后的自行車運(yùn)動(dòng)，以及6 周后的跑步運(yùn)動(dòng)，這些指南基于血栓形成的動(dòng)物模型，該動(dòng)物模型顯示在第4 周至第6 周，已發(fā)生凝塊溶解和血管再通。Depenbrock的建議僅限于在完成抗凝治療后返回非接觸性運(yùn)動(dòng)。同樣，Lakoski等[65]研究發(fā)現(xiàn)，急性VTE后約6周接受抗凝和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是安全的，且沒有不良事件發(fā)生?？梢姡诩毙允录l(fā)生6周后，對(duì)于接受抗凝治療的患者來說，開始運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是安全的。

綜上所述，通過實(shí)施個(gè)性化的抗凝風(fēng)險(xiǎn)管理，運(yùn)動(dòng)員可以繼續(xù)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)?；颊咭赃m當(dāng)?shù)膹?qiáng)度重返訓(xùn)練是合理的，但前提是必須經(jīng)過特定的醫(yī)療檢查。

5 總結(jié)與建議

運(yùn)動(dòng)員作為一類特殊群體，經(jīng)常暴露于VTE 形成的風(fēng)險(xiǎn)因素中。職業(yè)運(yùn)動(dòng)員過多的劇烈重復(fù)性運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致他們更容易患上VTE，男性的發(fā)病率要大于女性，大量身體接觸類運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，20～30歲年齡段似乎是高發(fā)期。在診斷方面：與普通人的檢測(cè)方法相同，Wells 量表、生物標(biāo)志物檢測(cè)、靜脈超聲檢查、CT或磁共振血管造影都可以診斷VTE，Wells 量表是最經(jīng)濟(jì)的方法，而血管造影是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于運(yùn)動(dòng)員來說，VTE的體征和癥狀對(duì)于早期診斷至關(guān)重要，隊(duì)醫(yī)對(duì)此要有一定的了解；誤診、漏診是導(dǎo)致VTE死亡率高的兩大因素，因此正確的診斷是早期抗凝治療的關(guān)鍵，而了解VTE 的癥狀、體征以及全面記錄病史至關(guān)重要。在治療方面：NOAC的出現(xiàn)為間歇性抗凝治療提供了可能。在診斷出DVT的前3個(gè)月內(nèi)采取不間斷的抗凝治療；3 個(gè)月后可以采用間歇性抗凝治療；在長(zhǎng)途旅行和術(shù)后肢體固定時(shí)采取預(yù)防式治療。NOAC 可選擇每天兩次的阿哌沙班和達(dá)比加群，或每天一次的利伐沙班。需要指出的是，間歇性抗凝治療策略并不適合每位需要長(zhǎng)期抗凝的運(yùn)動(dòng)員，特別是存在大量身體接觸且損傷風(fēng)險(xiǎn)高的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目（足球、橄欖球）。一般情況下，在最初的2～3周不建議進(jìn)行任何形式的運(yùn)動(dòng)，在3～6周后可以適度進(jìn)行非接觸性運(yùn)動(dòng)，3個(gè)月后允許員從事接觸性運(yùn)動(dòng)。在重返運(yùn)動(dòng)方面：任何運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目都不是沒有風(fēng)險(xiǎn)的，當(dāng)存在合理的治療選擇時(shí)，患者可以適當(dāng)權(quán)衡利益與風(fēng)險(xiǎn)。

早期預(yù)防是降低VTE 發(fā)病率的關(guān)鍵，因此建議所有運(yùn)動(dòng)員盡可能減少或避免暴露于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因素下。例如，當(dāng)運(yùn)動(dòng)員重返訓(xùn)練和比賽時(shí)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)適當(dāng)補(bǔ)水的重要性；長(zhǎng)途旅行時(shí)，建議每隔1 h 活動(dòng)腳踝、雙腿，必要時(shí)穿壓力襪、使用藥物預(yù)防；在運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，除了個(gè)人和家族病史，還應(yīng)詢問運(yùn)動(dòng)員有關(guān)高海拔訓(xùn)練和藥物使用信息，包括處方藥或非處方藥物使用；教練員應(yīng)鼓勵(lì)運(yùn)動(dòng)員全年報(bào)告他們的醫(yī)療狀況和藥物使用變化；女運(yùn)動(dòng)員應(yīng)報(bào)告其OC 使用情況，以便為醫(yī)務(wù)人員提供完整的病史。未來的研究需要探索精英運(yùn)動(dòng)員VTE 的篩查與預(yù)防指南，以便為VTE 帶來更好的預(yù)后。