PR表達(dá)對(duì)氟維司群治療ER陽(yáng)性晚期乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存的影響

孫華陽(yáng) 劉文穎 孫 剛

全球范圍內(nèi)，乳腺癌(breast cancer)為最多見(jiàn)的女性患者惡性實(shí)體腫瘤疾病之一，發(fā)病率居于女性惡性腫瘤之首，晚期治療困難，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[1-2]。大多數(shù)乳腺癌患者的分子表型為雌激素受體(estrogen receptor,ER)陽(yáng)性，因此阻斷雌激素作用通路的內(nèi)分泌治療可以作為晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療，氟維司群作為雌激素拮抗劑，可通過(guò)阻斷并降解雌激素受體起作用[3]。孕激素受體(progesterone receptor,PR)是乳腺癌雌激素受體信號(hào)途徑中的重要分子，雌激素受體可調(diào)控孕激素蛋白合成，孕激素受體表達(dá)狀態(tài)可影響雌激素功能[4]，且孕激素受體狀態(tài)可影響患者預(yù)后[5]。雌激素受體陽(yáng)性合并孕激素受體陰性的免疫表型是乳腺癌中的一個(gè)獨(dú)特分類(lèi)，盡管是同樣是雌激素受體陽(yáng)性，但其特征是具有更高的侵襲性行為及他莫昔芬藥物抵抗，這一分類(lèi)被歸為L(zhǎng)uminal B型腫瘤，具有更高的基因組不穩(wěn)定性和增殖率[6]。通過(guò)總結(jié)前期的幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)(PALOMA、MONALEESA和MONARCH)，多種藥物聯(lián)合氟維司群(作為二線(xiàn)治療)在先前內(nèi)分泌治療期間發(fā)生進(jìn)展的雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者中顯示了有臨床意義的療效以及良好的耐受性[7-9]。盡管多項(xiàng)研究表明氟維司群的應(yīng)用使部分乳腺癌患者受益[5]，但孕激素受體的表達(dá)狀態(tài)對(duì)氟維司群治療雌激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存(PFS)的影響尚不明確,本研究欲探究孕激素受體表達(dá)狀態(tài)對(duì)氟維司群治療雌激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者臨床病例參數(shù)、療效、無(wú)進(jìn)展生存率、不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，具體信息如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集了2017年4月至2020年4月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的雌激素受體陽(yáng)性并接受氟維司群500 mg治療的晚期乳腺癌患者100例。每位患者均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)，收集患者臨床資料并完成隨訪(fǎng)。將孕激素受體免疫表型為陰性的患者納入觀(guān)察組(50 例)，孕激素受體免疫表型為陽(yáng)性的患者納入對(duì)照組(50例)。觀(guān)察組患者年齡37～80歲，平均(56.54)歲；其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌29例，浸潤(rùn)性小葉癌6例，其他類(lèi)型腫瘤15例；病變部位：左側(cè)27例，右側(cè)23例。對(duì)照組患者年齡31～74歲，平均(51.38)歲；其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌33例， 浸潤(rùn)性小葉癌5例，其他類(lèi)型腫瘤12例；左側(cè)26例，右側(cè)24例。兩組患者年齡、疾病類(lèi)型、病變部位等臨床資料間不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究具有可比性(表1)。

表1 觀(guān)察組與對(duì)照組基線(xiàn)數(shù)據(jù)比較/例

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為雌激素受體免疫表型為陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者；②接受氟維司群治療(500 mg)且配合度理想；③自愿參與研究并簽署知情同意書(shū)；④臨床資料完整且配合接受隨訪(fǎng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究中應(yīng)用的藥物過(guò)敏的患者；②同時(shí)伴有其他部位原發(fā)惡性腫瘤的患者；③肝腎功能?chē)?yán)重不全的患者者；④同時(shí)伴有其他非腫瘤性嚴(yán)重疾病的患者；⑤隨訪(fǎng)資料不全的患者。

1.3 方法

所有患者均予以氟維司群內(nèi)分泌治療(兩組中患者應(yīng)用藥物為同一廠(chǎng)家相同劑量500 mg)。以開(kāi)始應(yīng)用氟維司群治療為起始點(diǎn)進(jìn)行術(shù)后電話(huà)隨訪(fǎng)調(diào)查，隨訪(fǎng)時(shí)間以患者死亡時(shí)間或失訪(fǎng)者最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間為準(zhǔn)，截止時(shí)間為2021年4月1日， 隨訪(fǎng)率為100%，隨訪(fǎng)時(shí)間為1～48個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為19個(gè)月。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

回顧性分析兩組患者的臨床病理資料；比較觀(guān)察組及對(duì)照組治療效果：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)估觀(guān)察組及對(duì)照組患者臨床治療效果，完全緩解(CR)：病灶完全消失且無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：病灶最大直徑之和縮減大于百分之三十，且維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：病灶最大直徑之和縮減小于百分之三十，或增加小于百分之二十；進(jìn)展(PD)：病灶最大直徑之和增加大于百分之二十或新病灶出現(xiàn)(不包括原病灶分裂)?？陀^(guān)有效率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%[11]。隨訪(fǎng)1年比較兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)：即開(kāi)始應(yīng)用氟維司群治療至疾病進(jìn)展或死亡的日期。不良反應(yīng)比較兩組患者應(yīng)用氟維司群治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況(惡心、嘔吐、腹瀉、厭食等)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 病理特征

兩組患者發(fā)病年齡Ki-67、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床病理特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者臨床病理特征比較(例，%)

2.2 臨床療效

觀(guān)察組患者ORR(客觀(guān)有效率)、CBR(臨床獲益率)較對(duì)照組略低，觀(guān)察組PD(進(jìn)展)高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.043<0.05，表 3)。這一統(tǒng)計(jì)結(jié)果直接表明，PR陰性的乳腺癌患者應(yīng)用氟維司群治療有效率及獲益率較PR陽(yáng)性組低，進(jìn)展率卻明顯增高。

表3 兩組患者臨床療效比較/例

2.3 PFS

觀(guān)察組患者PFS為(21.36)個(gè)月，對(duì)照組患者PFS為(22.82)個(gè)月，觀(guān)察組患者PFS較對(duì)照組患者短，差異顯著(圖1)。結(jié)果表明，在應(yīng)用氟維司群治療的患者中PR陰性組生存期較PR陽(yáng)性組明顯縮短。

圖1 兩組PFS比較

2.4 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。這一統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能與樣本量小發(fā)生率低有關(guān)，但數(shù)值上觀(guān)察組不良反應(yīng)的總發(fā)生率高于對(duì)照組。在應(yīng)用氟維司群治療過(guò)程中，這一結(jié)果一定程度顯示出PR陰性患者發(fā)生不良反應(yīng)的幾率略高于PR陽(yáng)性的患者。

表4 兩組不良反應(yīng)對(duì)比(例，%)

3 討論

乳腺癌是女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，不同分子表型乳腺癌患者有著不同的預(yù)后與治療方案。激素受體陽(yáng)性(HR+)晚期乳腺癌是乳腺癌患者中的重要部分[12]，嚴(yán)重地威脅患者生命。大多數(shù)腫瘤學(xué)家認(rèn)為，ER陽(yáng)性腫瘤是最好分類(lèi)，針對(duì)阻斷、降低ER 表達(dá)不斷努力；人表皮生長(zhǎng)因子受體(Her-2)陽(yáng)性的腫瘤可以通過(guò) HER-2 阻斷療法進(jìn)行抑制其惡性潛能及管理其表達(dá)；而三陰性乳腺癌是最差的類(lèi)別，目前沒(méi)有可以輕松阻斷的靶標(biāo)。鮮為人知的是，在雌激素受體陽(yáng)性腫瘤中的雌激素受體陽(yáng)性孕激素受體陰性亞型，其結(jié)局與三陰性乳腺癌一樣差或更差[6]。內(nèi)分泌是HR+晚期乳腺癌的主要治療選擇[13]，在以往的治療中常應(yīng)用芳香化酶抑制劑，但研究表明該藥物存在耐藥及藥物抵抗作用，不良反應(yīng)多效果欠佳[14]。

氟維司群是新型雌激素受體拮抗劑[15]，可與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，有助于阻斷轉(zhuǎn)錄激活區(qū)與配體結(jié)合，為雌激素受體的完全阻斷劑[16]。在作為一線(xiàn)治療藥物時(shí)，對(duì)于既往未接受他莫昔芬或內(nèi)分泌治療且無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，氟維司群在治療ER陽(yáng)性乳腺癌方面有明確的療效，不良反應(yīng)可耐受，其mPFS(中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間)明顯延長(zhǎng)[17]。氟維司群的作用機(jī)制有別于芳香化酶抑制劑，2017年乳腺癌CSCO治療指南中明確指出，對(duì)于未經(jīng)內(nèi)分泌治療及他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后乳腺癌晚期患者氟維司群可以作為選擇性策略藥物，亦可作為芳香化酶抑制劑治療失敗的雌激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者的基本策略藥物[18]。早在2011年我國(guó)已批準(zhǔn)氟維司群用于內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后ER陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者的治療，且其治療效果得到廣泛認(rèn)可。各項(xiàng)研究表明，500 mg氟維司群應(yīng)用于晚期乳腺癌時(shí)，其臨床獲益率顯著高于250 mg氟維司群及其他芳香化酶抑制劑，且不良反應(yīng)的發(fā)生率未見(jiàn)增加[16-19]，因此我們的研究納入了應(yīng)用500 mg氟維司群進(jìn)行治療的晚期乳腺癌患者。

雌激素受體與孕激素受體水平是評(píng)估預(yù)后,選擇治療方法的重要指標(biāo)。孕激素受體屬于甾醇激素受體家族，孕激素與孕激素受體結(jié)合后，可改變?cè)屑に厥荏w形成異質(zhì)二聚體，增強(qiáng)受體磷酸化，結(jié)合激素反應(yīng)元素，可目標(biāo)基因啟動(dòng)因子相互作用，完成轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)合成[4]。多項(xiàng)研究表明在雌激素受體陽(yáng)性腫瘤中的雌激素受體陽(yáng)性孕激素受體陰性亞型往往表現(xiàn)出比孕激素受體陽(yáng)性更差的預(yù)后和更強(qiáng)的侵襲性[20]。St.Gallen共識(shí)中也強(qiáng)調(diào)PR在乳腺癌分類(lèi)Luminal B型中起重要作用[21]。

本研究中發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用氟維司群治療的ER陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，PR陰性組患者的無(wú)進(jìn)展生存明顯差于PR陽(yáng)性組(P=0.037)，PR缺失對(duì)應(yīng)用氟維司群治療的ER陽(yáng)性乳腺癌患者不良預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)作用。這提示我們，需要對(duì)應(yīng)用氟維司群治療的PR缺失的ER陽(yáng)性晚期乳腺癌患者需要進(jìn)行更積極的治療，同時(shí)一定程度的預(yù)測(cè)了PR陰性患者的不良預(yù)后。有研究表明，在ER陽(yáng)性患者中，當(dāng)PR表達(dá)缺失時(shí)，ER的免疫組化結(jié)果顯示陽(yáng)性也很可能是無(wú)效性表達(dá)，并不參與乳腺癌的發(fā)生過(guò)程[6]。Creighton等通過(guò)檢測(cè)ER和PRmRNA的表達(dá)，證明當(dāng)PR不表達(dá)或低表達(dá)時(shí)，患者將不能從他莫昔芬等選擇性ER調(diào)節(jié)劑治療中獲益[22]。更有文獻(xiàn)提出，PR缺失是接受化療的重要指征，這類(lèi)患者對(duì)化療的敏感性遠(yuǎn)高于PR陽(yáng)性的患者[23]。本研究中，PR陰性組出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率較PR陽(yáng)性組間略高，但并未出現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與入組患者中不良反應(yīng)的發(fā)生率較低有關(guān)，也可能與隨訪(fǎng)時(shí)間有限有關(guān)。在一定程度上提示了醫(yī)生在患者應(yīng)用氟維司群治療時(shí)根據(jù)不同的孕激素受體表達(dá)情況，關(guān)注不同患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，PR表達(dá)缺失是提示應(yīng)用氟維司群治療的ER陽(yáng)性晚期乳腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素,且PR表達(dá)缺失使得藥物應(yīng)用發(fā)生不良反應(yīng)概率略增加。但由于本研究采取回顧性分析的形式，不可避免地存在一定的選擇偏倚，且由于樣本量有限，無(wú)法再進(jìn)行細(xì)化或多重分層分析，限制了更加深入的探討。因此，需要更大樣本量、前瞻性的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論。