人參皂苷抗乳腺癌分子機制的研究進(jìn)展

徐子晨，范子祥，王文倩，孟 帥，崔海燕，朱明宇，王婧斯*，張 魯*

人參皂苷抗乳腺癌分子機制的研究進(jìn)展

徐子晨1, 2，范子祥3，王文倩4，孟 帥2，崔海燕1, 2，朱明宇1, 2，王婧斯3*，張 魯1, 2*

1. 天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院，天津 300308 2. 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津 300060 3. 盈科瑞（天津）創(chuàng)新醫(yī)藥研究有限公司，天津 300385 4. 天津藥物研究院，天津 300462

人參皂苷是一種三萜皂苷類化合物，研究發(fā)現(xiàn)其對乳腺癌具有治療潛力?；谌藚⒃碥盏姆肿臃中?，綜述了人參皂苷抗乳腺癌的主要藥理作用，其作用機制為誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡、調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的周期和增殖、促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞自噬、對乳腺癌中上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的調(diào)節(jié)，對其進(jìn)一步臨床應(yīng)用具有一定的指導(dǎo)意義。

人參皂苷；乳腺癌；細(xì)胞凋亡；細(xì)胞周期；自噬；上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變

2022年2月，國家癌癥中心發(fā)布了全國最新的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)：2016年中國約有406.4萬新發(fā)癌癥病例和241.35萬新發(fā)癌癥死亡病例。其中，肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、肝癌和女性乳腺癌是最常見的5種癌癥，占新發(fā)癌癥病例總數(shù)的57.4%。報告指出，我國女性乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。尤其在東部沿海地區(qū)及經(jīng)濟發(fā)達(dá)的大城市，乳腺癌發(fā)病率上升更為明顯[1]。乳腺癌已經(jīng)成為全世界婦女中最常見的癌癥相關(guān)死亡原因。目前，乳腺癌的主要治療方法是手術(shù)治療、放療和化療，但放療和化療常伴有包括惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，開發(fā)新的、有效的低毒藥物至關(guān)重要。作為傳統(tǒng)的藥用植物，人參已經(jīng)受到了研究者廣大的關(guān)注。人參皂苷是人參屬植物的主要有效成分，已經(jīng)在多種腫瘤的抗癌作用中被證明有效，在治療乳腺癌方面也展現(xiàn)了巨大的潛力。本文介紹了人參皂苷的分子類型，根據(jù)人參皂苷可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡、調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的周期和增殖、促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞自噬、對乳腺癌中上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的調(diào)節(jié)等分子機制出發(fā)，歸納總結(jié)了不同類型人參皂苷抗乳腺癌的主要藥理作用及分子機制，對其進(jìn)一步臨床應(yīng)用具有一定的指導(dǎo)意義。

1 人參皂苷的分子類型

五加科植物人參C. A. Mey.的干燥根或根莖始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“味甘微寒。主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智，久服，輕身延年”。作為我國應(yīng)用歷史悠久的傳統(tǒng)中藥，人參在臨床上廣泛用于治療心血管、消化系統(tǒng)、腫瘤等疾病[2]。研究表明，人參皂苷及其代謝產(chǎn)物是人參發(fā)揮藥理作用的主要有效成分[3]。人參皂苷是一種固醇類化合物，易溶于水，因其振搖時可產(chǎn)生持久、加熱也不消失的肥皂樣泡沫，取名為“皂苷”[4]。人參皂苷主要由糖分子上的半縮醛羥基和非糖類化合物上的羥基脫水縮合而成，根據(jù)皂苷元分子中四環(huán)或五環(huán)三萜達(dá)瑪烷型骨架的不同，人參皂苷主要分成3類：原人參二醇型（人參皂苷Ra1、Ra2、Ra3等）、原人參三醇型（人參皂苷Re、Rf、Rg1等）和齊墩果酸型（人參皂苷R0、Rh3、R1等）。其中，大多數(shù)人參皂苷屬于原人參二醇型皂苷和原人參三醇型皂苷[5]。具有明確抗乳腺癌活性的人參皂苷見表1，從中發(fā)現(xiàn)：①抗乳腺癌人參皂苷中除了原人參二醇型和原人參三醇型外，人參皂苷的次級代謝衍生物在抗乳腺癌方面也有巨大作用；②不同人參皂苷雖然都具有抗乳腺癌的藥理作用，但是不同人參皂苷發(fā)揮作用的分子信號各不相同，且分子機制復(fù)雜。為進(jìn)一步對比不同人參皂苷抗乳腺癌的分子機制，根據(jù)抗乳腺癌的藥理作用，對不同人參皂苷進(jìn)行了分類總結(jié)。

2 作用機制

2.1 誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡

細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡的類型之一，也是多種抗癌藥物的重要作用機制，研究表明，細(xì)胞凋亡主要通過2種途徑：外在死亡受體途徑和內(nèi)在線粒體途徑。這些途徑導(dǎo)致半胱氨酸蛋白酶（cysteineprotease，Caspase）的激活，這些酶可以裂解生成不同的底物，然后導(dǎo)致細(xì)胞死亡[6-9]。細(xì)胞調(diào)亡是人參皂苷抗乳腺癌的主要作用機制之一。目前已發(fā)現(xiàn)的多種人參皂苷中，包括人參皂苷Rh2、Rh4、Rk1、Rp1、Rd、Rg3和Rg5，均可誘導(dǎo)乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231、T-47D細(xì)胞等的凋亡[10-16]。研究表明，人參皂苷Rh2可顯著抑制MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞的增殖，這與線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)，人參皂苷Rh2可以引起抗凋亡蛋白基因家族B淋巴細(xì)胞瘤因子-2（B-cell leukemi-2，Bcl-2）、重組B淋巴瘤細(xì)胞因子2相關(guān)蛋白-xL（B-cell leukemia-xL，Bcl-xL）和髓樣細(xì)胞白血病因子-1（myeloid cell leukemia-1，Mcl-1）的下調(diào)，還能引起促凋亡因子家族因子（Bak、Bax和Bim）的上升，導(dǎo)致Caspases的激活后，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[10]。人參皂苷Rh4通過激活Caspase-3、Caspase-8和腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP蛋白水平，降低Bcl-2的表達(dá)，抑制MCF-7細(xì)胞在體內(nèi)的增長[11]。人參皂苷Rk1可通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）信號通路途徑，參與Caspase依賴的外在和內(nèi)在凋亡途徑，提高Bax、細(xì)胞色素C、裂解的Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9的表達(dá)水平，從而促進(jìn)抗凋亡因子Bcl-2的水平下降，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡[12]。人參皂苷Rp1可通過胰島素樣生長因子1受體（insulin like growth factor 1 receptor，IGF-1R)/Akt信號通路誘發(fā)MCF-7、MDA-MB-231、T-47D細(xì)胞產(chǎn)生停滯和凋亡，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長[13]。人參皂苷Rd被發(fā)現(xiàn)能誘導(dǎo)MDA-MB-231、MCF-7細(xì)胞的凋亡[14,17]。在MCF-7細(xì)胞中，人參皂苷Rd可以增加細(xì)胞的Caspase-3活性、線粒體去極化以及非G1細(xì)胞的比例，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡[14]；在MDA-MB-231細(xì)胞中，人參皂苷Rd能夠上調(diào)Bax、裂解Caspase-3、降低Bcl-2的表達(dá)，通過抑制Akt/mTOR/P70S6激酶的信號傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。人參皂苷Rg3通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和Akt的失活，以及增強鼠雙微體2基因（murine double minute 2，MDM2）與突變體p53蛋白的結(jié)合促進(jìn)突變體p53的不穩(wěn)定，阻斷核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路誘導(dǎo)MDA-MB-231細(xì)胞的凋亡[15,18-21]。人參皂苷Rg5可通過抑制PI3K/Akt信號通路，降低PI3K、Akt、mTOR和Bad的磷酸化水平，介導(dǎo)MCF-7細(xì)胞的凋亡，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[16,22-23]。人參皂苷誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的分子機制見表2。

表1 抗乳腺癌相關(guān)人參皂苷的主要類型及作用機制

Table 1 Major types and mechanisms of antibreast cancer-related ginsenosides

名稱主要類型主要藥理作用及分子機制 人參皂苷Rh2原人參二醇型誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡；導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞周期停滯；抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖；促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞自噬；調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的小分子核糖核酸（microRNAs，miRNAs）；調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的長非編碼RNA；影響乳腺癌細(xì)胞的甲基化 人參皂苷Rg3原人參二醇型誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡；調(diào)節(jié)乳腺癌中上皮細(xì)胞-間充質(zhì)的轉(zhuǎn)變；調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的miRNAs；調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的長非編碼RNA；影響乳腺癌細(xì)胞的甲基化；調(diào)節(jié)乳腺癌中泛素化和組蛋白的修飾 人參皂苷Rd原人參二醇型誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡；調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的miRNAs；調(diào)節(jié)乳腺癌中泛素化和組蛋白的修飾 人參皂苷Rh4原人參三醇型誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡；導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞周期停滯；抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖 人參皂苷Rg2原人參三醇型促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞自噬 人參皂苷Rg5原人參二醇型衍生物誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡；導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞周期停滯；抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖；促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞自噬 人參皂苷Rp1原人參三醇型衍生物誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡；導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞周期停滯；抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖 人參皂苷Rk1原人參二醇型衍生物誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡；導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞周期停滯；抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖 人參皂苷F2原人參二醇型衍生物促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞自噬 人參皂苷CK原人參二醇型衍生物調(diào)節(jié)乳腺癌中上皮細(xì)胞-間充質(zhì)的轉(zhuǎn)變

表2 人參皂苷誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的分子機制

Table 2 Molecular mechanism of apoptosis in breast cancer induced by ginsenosides

名稱乳腺癌細(xì)胞分子機制文獻(xiàn) 人參皂苷Rh2MCF-7、MDA-MB-231Bcl-2↓、Bcl-xL↓、Mcl-1↓、Bak↑、Bax↑、Bim↑10 人參皂苷Rh4MCF-7Bcl-2↓11 人參皂苷Rk1MDA-MB-231Bak↑12 人參皂苷Rp1MCF-7、MDA-MB-231、T-47DIGF-1R↓、Akt↓、ERK1/2↓、NF-κB↓13 人參皂苷RdMDA-MB-231Bax↑、Bcl-2↓17 人參皂苷Rg3MDA-MB-231、MDA-MB-453、MCF-7/阿霉素MGBA↓、PI3K/Akt↓、NF-κB↓、STAT3↓15,18 人參皂苷Rg5MCF-7PI3K↓、Akt↓、mTOR↓、Bad↓16,22-23

“↑”表示上升，“↓”表示下降，下表同 MGBA-菌群-腸-腦軸 STAT3-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3

“↑” means rising, “↓” means falling, same as the below tables MGBA-microbiota gut brain axis STAT3-signal transducers and activators of transcription 3

2.2 調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的周期和增殖

正常細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)過程主要由4個階段組成：G0/G1期（間隙1）、S期（DNA合成）、G2期（間隙2）和M期（有絲分裂）。在這個進(jìn)程中，細(xì)胞周期的進(jìn)展主要由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDKs）調(diào)節(jié)，CDKs是參與細(xì)胞增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢查點和轉(zhuǎn)錄響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外信號。CDKs的催化活性可由細(xì)胞周期蛋白和CDK抑制劑（CDK inhibitor，CDKIs）的相互競爭作用決定[20-22]。作為乳腺癌的標(biāo)志物之一，抑制失控的CDKs已被認(rèn)為是乳腺癌有效治療的突破口。目前被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療激素受體陽性、晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及其他亞型乳腺癌的CDK4/6抑制劑palbociclib、ribociclib和abemaciclib就是這種策略[24-27]。研究表明，人參皂苷Rg5、Rh2、Rk1、Rh4、Rp1也可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期對乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生抗癌作用[11-13,28-29]，這些人參皂苷通過誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯而抑制癌細(xì)胞的增殖。人參皂苷Rh4可以促使MCF-7細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯在S期[11]。人參皂苷Rk1、Rg5均可以導(dǎo)致MDA-MB-231細(xì)胞的G0/G1細(xì)胞周期停滯[12,29]。而人參皂苷Rp1不但可以導(dǎo)致MCF-7細(xì)胞的G0/G1細(xì)胞周期停滯[12]，還發(fā)現(xiàn)其可以導(dǎo)致MDA-MB-231、T-47D細(xì)胞的G2/M期停滯[13]。已有相關(guān)研究通過進(jìn)一步的分子機制挖掘發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg5調(diào)節(jié)MCF-7細(xì)胞周期的作用主要是通過增加p53、p21（WAF1/CIP1）和p15（INK4B）的表達(dá)，降低細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白E2和CDK4的表達(dá)導(dǎo)致的[29]。CDKs和CDKIs的調(diào)節(jié)對控制腫瘤生長至關(guān)重要[30-32]，人參皂苷擁有通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯的能力，這為乳腺癌的治療提供了新的有效治療的研究方向。人參皂苷調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞周期的作用機制見表3。

表3 人參皂苷調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞周期的分子機制

Table 3 Molecular mechanism of ginsenoside regulation of breast cancer cell cycle

名稱乳腺癌細(xì)胞作用機制文獻(xiàn) 人參皂苷Rh4MCF-7誘導(dǎo)細(xì)胞周期S期停滯11 人參皂苷Rk1MDA-MB-231誘導(dǎo)細(xì)胞周期G0/G1期停滯12,25 人參皂苷Rp1MCF-7誘導(dǎo)細(xì)胞周期G0/G1期停滯12 MDA-MB-231誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2/M期停滯13 T-47D誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2/M期停滯13 人參皂苷Rg3MCF-7誘導(dǎo)細(xì)胞周期G0/G1期停滯33-34 MDA-MB-231誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1/S期停滯34 人參皂苷Rg5MCF-7誘導(dǎo)細(xì)胞周期G0/G1期停滯29

2.3 促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞自噬

除了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯外，細(xì)胞自噬也可能是人參皂苷有效殺傷乳腺癌細(xì)胞的機制之一。作為一種程序細(xì)胞死亡，自噬相關(guān)的許多抗胸腺細(xì)胞球蛋白（anti-human thymus globulin，ATG）蛋白及其核心復(fù)合物在癌癥進(jìn)展和抑制方面的雙重作用仍有爭議，這些蛋白復(fù)合物（包括了ULK1/2激酶核心復(fù)合物、自噬特異性III類PI3K復(fù)合物、ATG9A轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、ATG12和微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubuleassociatedproteinlightchain3，LC3）泛素樣結(jié)合系統(tǒng)）參與自噬的啟動、成核、延伸、成熟、融合和降解。在癌癥發(fā)展的不同背景和階段，自噬發(fā)揮著動態(tài)的腫瘤抑制或腫瘤促進(jìn)作用。在腫瘤發(fā)生的早期，自噬作為一種生存途徑和質(zhì)量控制機制，防止了腫瘤的發(fā)生并抑制了癌癥的發(fā)展。一旦腫瘤發(fā)展到晚期，建立起來并受到環(huán)境壓力的影響，自噬作為一個動態(tài)的降解和循環(huán)系統(tǒng)，有助于已建立的腫瘤的生存和生長，并通過促進(jìn)轉(zhuǎn)移而增強癌癥的侵略性[35-37]。調(diào)節(jié)自噬同樣可以作為乳腺癌治療的有效干預(yù)策略[35]。人參皂苷Rh5、Rg2、Rg3、Rh2、F2，已被證明可以通過激活自噬途徑抑制乳腺癌[16,26,38-43]。其中，體內(nèi)外分析表明，人參皂苷Rh5可通過調(diào)節(jié)自噬相關(guān)ATG5、ATG12和LC3B-II的增加，以及p62蛋白表達(dá)的減少，抑制PI3K/Akt途徑，促進(jìn)MCF-7細(xì)胞自噬和凋亡[16,26]。人參皂苷Rg2可通過上調(diào)ATG7和LC3-II的水平誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞自噬[38,41]。人參皂苷Rh2可以降低同源性磷酸酶張力蛋白誘導(dǎo)的激酶1［phosphatase and tensin homologue (PTEN)-induced putative kinase 1，PINK1］和帕金森病蛋白（Parkin）的表達(dá)，增加過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）的表達(dá)，減少有絲分裂，調(diào)節(jié)活性氧和線粒體自噬，抑制MCF-7細(xì)胞增殖[39]。人參皂苷Rg3能顯著抑制MCF-7細(xì)胞的增殖，主要通過MCF-7細(xì)胞的自噬產(chǎn)生作用[42]。人參皂苷F2通過調(diào)節(jié)p53介導(dǎo)的凋亡途徑，同時誘導(dǎo)酸性泡狀細(xì)胞器的形成，將綠色熒光蛋白-LC3-II招募到自噬體中，提高ATG-7水平，刺激乳腺癌干細(xì)胞的自噬[43]。人參皂苷促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞自噬的分子機制見表4。

表4 人參皂苷促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞自噬的分子機制

Table 4 Molecular mechanism of ginsenosides promoting autophagy in breast cancer cells

名稱乳腺癌細(xì)胞分子機制文獻(xiàn) 人參皂苷Rg5MCF-7ATG5↑、ATG 12↑、LC3B-II↑、PI3K↓、Akt↓16,26 人參皂苷Rg2MCF-7ATG 7↑、LC3-II↑38,41 人參皂苷Rg3MCF-7LC3-I↑、LC3-II↑42 人參皂苷Rh2MCF-7PINK1↓、Parkin↓、PGC-1α↑39 人參皂苷F2MCF-7ATG 7↑、LC3-II↑43

2.4 對乳腺癌中EMT的調(diào)節(jié)

EMT是一種生理和病理現(xiàn)象，可以影響細(xì)胞間上皮特征的喪失和獲得，在腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演了重要角色[44]。上皮細(xì)胞呈柱形或立方形，極性較強，細(xì)胞與細(xì)胞之間連接緊密，不運動，按線狀成排覆蓋在黏膜表面上，當(dāng)受到外部因子刺激后，上皮細(xì)胞可以通過一系列生長因子和細(xì)胞因子誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變成沒有極性的、運動能力較強的間質(zhì)表型特性細(xì)胞，在這個EMT過程中，上皮細(xì)胞的形態(tài)逐步變成紡錘樣纖維形，細(xì)胞極性減弱甚至喪失，細(xì)胞黏附性較差，細(xì)胞松散，容易轉(zhuǎn)移[45]。鋅指轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞轉(zhuǎn)型調(diào)控因子和E盒結(jié)合鋅指蛋白等轉(zhuǎn)錄因子對EMT的調(diào)控，以及EMT的誘導(dǎo)，通過轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB信號通路增強了轉(zhuǎn)移的可能性[46]。研究表明，EMT在乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[47-48]，人參皂苷Rg3、Rb1、CK等可通過干預(yù)EMT有效阻止乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。人參皂苷Rg3在小鼠乳腺癌FM3A細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)骨髓源性抑制細(xì)胞，抑制STAT3依賴性途徑、腫瘤源性細(xì)胞因子和跨膜受體NOTCH信號通路，阻礙EMT的發(fā)生，有效控制乳腺癌的進(jìn)展[49]。人參皂苷CK可通過PI3K/Akt途徑抑制MCF-7細(xì)胞的增殖和EMT，并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡[50-51]。人參皂苷Rb1可通過抑制MDA-MB-231細(xì)胞EMT和受體酪氨酸激酶樣孤兒素受體1（receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1，ROR1）表達(dá)來減緩乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展[52]。這些研究也均表明抑制EMT也是人參皂苷發(fā)揮作用的重要機制。人參皂苷抗乳腺癌EMT調(diào)節(jié)的分子機制見表5。

人參皂苷抗乳腺癌的主要分子機制見圖1。

表5 人參皂苷抗乳腺癌EMT調(diào)節(jié)的分子機制

Table 5 Molecular mechanism of ginsenosides against EMT regulation in breast cancer

名稱乳腺癌細(xì)胞分子機制文獻(xiàn) 人參皂苷Rg3FM3ANOTCH↓、STAT3↓、GLUT1↑、ALDH1↑、OCT4↑、KLF4↑41 人參皂苷CKMCF-7PI3K↓、Akt↓50-51 人參皂苷Rb1MDA-MB-231ROR1↓52

GLUT1-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1 ALDH1-乙醛脫氫酶1型抗體 OCT4-八聚體結(jié)合因子4 KLF4-Krüppel樣因子4

GLUT1-glucose transporter isoform 1 ALDH1-aldehyde dehydrogenas 1A1 OCT4-octamer-binding protein 4 KLF4-Krüppel-like factor 4

2.5 其他

2.5.1 調(diào)節(jié)乳腺癌中miRNA miRNA是長度為18～25 nt的非蛋白編碼的小型RNA，通過調(diào)節(jié)其目標(biāo)mRNA的降解和抑制翻譯來發(fā)揮基因調(diào)節(jié)器的功能[53]。在癌細(xì)胞中，miRNA可以通過調(diào)節(jié)各種信號通路來影響細(xì)胞的凋亡、增殖、轉(zhuǎn)移、EMT和腫瘤的發(fā)生[54-56]。Wang等[57]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rd可以降低小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞中miR-18a的表達(dá)，下調(diào)大鼠信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子2（signal transducer 2，Smad2）的表達(dá)水平，抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。Wen等[58]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2可以通過調(diào)節(jié)MCF-7細(xì)胞中miRNA-222、miRNA-34a、miRNA-29a的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)化療藥物多西紫杉醇或阿霉素對乳腺癌的耐藥性。Park等[59]研究認(rèn)為人參皂苷Rh2通過控制突觸融合蛋白結(jié)合蛋白5-AS1/miR-4425/新型E3泛素連接酶信號通路來抑制MCF-7細(xì)胞生長。Kim等[60]研究表明人參皂苷Rg3通過控制長非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）ATXN8OS和miRNA-424-5p信號通路來抑制MCF-7細(xì)胞的增殖并刺激其死亡。

圖1 人參皂苷抗乳腺癌的主要分子機制

2.5.2 調(diào)控乳腺癌中l(wèi)ncRNA lncRNA是一種200 nt以上的RNA，具有與外顯子結(jié)構(gòu)、RNA聚合酶II的轉(zhuǎn)錄處理和中間mRNA相同的特征。乳腺癌患者的預(yù)后與免疫細(xì)胞的浸潤與lncRNA的表達(dá)密切相關(guān)[61-62]，人參皂苷Rg3、Rh2可以通過調(diào)節(jié)lncRNA的表達(dá)，抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。人參皂苷Rg3可以抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，這可能是通過調(diào)控MCF-7細(xì)胞中的2個lncRNA的啟動子STXBP5-AS1和RFX3-AS1，影響、代謝型谷氨酸受體1（recombinant glutamate receptor metabotropic 1，）、和溶質(zhì)載體家族1成員1（solute carrier family 1 member 1，）基因的表達(dá)[63]，也可能是通過控制lncRNA（ATXN8OS）[60]來實現(xiàn)的。人參皂苷Rh2抑制MCF-7細(xì)胞的擴增與lncRNA的啟動子STXBP5-AS1[59]和3號染色體開放閱讀框67抗體（chromosome 3 open reading frame 67，C3orf67）-AS1[64]相關(guān)。

2.5.3 影響乳腺癌的甲基化 表觀遺傳調(diào)控改變了遺傳密碼，通過誘導(dǎo)癌癥的基因型變化而影響表型。修飾是由甲基化、組蛋白修飾和miRNA等組成。表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致腫瘤基因的激活和腫瘤抑制基因的失活，已被認(rèn)為是診斷癌癥的新標(biāo)志[65]。通過甲基化高低的變化，人參皂苷Rh2、Rg3可以抑制乳腺癌細(xì)胞的惡性增殖。Ham等[66]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3抑制MCF-7細(xì)胞是通過高甲基化的1號染色體開放閱讀框25抗體、ATP酶蛋白酶體26S亞基6和低甲基化的人α-2,3-唾液酸轉(zhuǎn)移酶、腎胺酶基因和人賴氨酸特異性脫甲基酶5A來實現(xiàn)的。Lee等[67]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2抑制MCF-7細(xì)胞的生長與高甲基化Caspase-1和小鼠胰島素樣蛋白5基因，低甲基化人嗅覺受體52家族成員1基因相關(guān)。

2.5.4 調(diào)節(jié)乳腺癌中的泛素化和組蛋白修飾 泛素化是指泛素（一類低相對分子質(zhì)量的蛋白質(zhì)）分子在一系列特殊的酶作用下，將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分類，從中選出靶蛋白分子，并對靶蛋白進(jìn)行特異性修飾的過程。這些特殊的酶包括泛素激活酶、結(jié)合酶、連結(jié)酶和降解酶等。蛋白質(zhì)泛素化通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期停滯，影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、發(fā)生和發(fā)展[68]。Zou等[69]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可以調(diào)節(jié)MDA-MB-231細(xì)胞中13個位點的磷酸化狀態(tài)，抵制乳腺癌的進(jìn)展，調(diào)節(jié)的這些磷酸化蛋白包含了E3泛素蛋白連接酶MYCBP2和E3 SUMO蛋白連接酶RAN結(jié)合蛋白2。Pokharel等[70]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rd與多柔比星耐藥MCF-7/ADR細(xì)胞中多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance 1，MDR1）的泛素化增加有關(guān)。MDR1的穩(wěn)定性可以通過泛素化進(jìn)行下調(diào)，而人參皂苷Rd可通過泛素化降低了MDR1的蛋白表達(dá)，增加了多柔比星的敏感性。

3 人參皂苷協(xié)同其他化療藥物聯(lián)合治療對乳腺癌的影響

人參皂苷聯(lián)合常規(guī)化療藥物的抗乳腺癌具有協(xié)同作用。Zhang等[71]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rd可以通過MAPK/NF-κB途徑，降低多柔比星耐藥MCF-7/ADR細(xì)胞誘導(dǎo)的ATP結(jié)合盒B1抑制劑的表達(dá)水平，抑制多柔比星外流，同時還能抑制NF-κB與人類MDR1啟動子的結(jié)合，改善多柔比星的藥動學(xué)，減少其抗藥性。Hou等[72]研究證實人參皂苷Rh2在暴露于多柔比星的MDA-MB-231細(xì)胞中對抗乳腺癌的效果是緩解衰老相關(guān)的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。研究發(fā)現(xiàn)由多柔比星誘導(dǎo)的SASP激活而遷移和侵襲的細(xì)胞，可以被人參皂苷Rh2通過p38 MAPK、NF-κB信號和STAT3途徑抑制。Yuan等[73]研究發(fā)現(xiàn)在MDA-MB-231細(xì)胞中，人參皂苷Rg3聯(lián)合紫杉醇比單用紫杉醇可以大大降低乳腺癌細(xì)胞中Bcl-2蛋白的表達(dá)，并顯著提高Bax和Caspase-3的表達(dá)，人參皂苷Rg3通過調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2和抑制NF-κB信號通路在激活紫杉醇的細(xì)胞毒性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Zhang等[50]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK和順鉑都能抑制MCF-7細(xì)胞的增殖、EMT和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且人參皂苷CK和順鉑聯(lián)用可以增強作用效果，其分子機制主要與PI3K/Akt信號通路相關(guān)。Pokharel等[70]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rd與多柔比星耐藥MCF-7/ADR細(xì)胞中MDR1的泛素化增加有關(guān)。

4 結(jié)語

乳腺癌是全球婦女最常發(fā)生的癌癥。根據(jù)荷爾蒙受體的表達(dá)，它被分為4個基本類型。包括雌激素受體陽性、孕激素受體陽性、人類上皮生長因子受體2陽性和三陰性乳腺癌。乳腺癌的治療方法是手術(shù)治療、放療和化療。人參皂苷作為一種天然的抗腫瘤活性成分，在治療乳腺癌方面展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景，抑制乳腺癌的分子機制主要包括促進(jìn)細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞周期、誘導(dǎo)自噬、調(diào)節(jié)EMT、表觀遺傳變化和聯(lián)合治療等。特別是，有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷的抗癌作用可以影響它們與傳統(tǒng)化療相結(jié)合的問題?；熓抢盟幬餁┘?xì)胞，在乳腺癌的臨床中是常用的治療方式。由于化療對腫瘤細(xì)胞并沒有特異性，這種方式在殺傷腫瘤細(xì)胞同時也會殺傷正常細(xì)胞，從而會導(dǎo)致一系列的惡心、腹瀉、嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)。但是，人參皂苷聯(lián)合化療的使用為乳腺癌的治療提供了一種新穎的潛在治療方式，為未來在臨床治療中減少傳統(tǒng)化療對抗乳腺癌產(chǎn)生的不良反應(yīng)提供了新的思路。

本文綜述了人參皂苷抗乳腺癌的分子機制，發(fā)現(xiàn)目前人參皂苷在乳腺癌方面的的研究更多的是基于乳腺癌細(xì)胞系開展的，這些乳腺癌細(xì)胞系主要是MCF-7、MDA-MMB-231、T-47D細(xì)胞。人MCF-7細(xì)胞來自一名69歲的乳腺癌白人女性患者的胸腔積液內(nèi)的細(xì)胞。該細(xì)胞系保留了乳腺分化上皮的特征，可表達(dá)癌基因Wnt蛋白家族7B抗體（protein Wnt-7b，WNT7B），并能通過胞質(zhì)雌激素受體加工雌二醇并能形成隆突結(jié)構(gòu)，同時，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可以抑制MCF-7細(xì)胞的生長，抗雌激素處理能調(diào)節(jié)細(xì)胞胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的分泌。人MDA-MB-231細(xì)胞來自一名51歲的乳腺癌白人女性患者的胸腔積液內(nèi)的細(xì)胞，該細(xì)胞可表達(dá)表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）受體、TGF-α受體和癌基因，是一種常用的三陰性乳腺癌模型細(xì)胞系。人T-47D細(xì)胞是來自一名54歲女性患者侵入性乳房導(dǎo)管癌的胸腔積液內(nèi)的細(xì)胞，可表達(dá)癌基因，有細(xì)胞質(zhì)連接、可表達(dá)17β-雌二醇及其他類固醇激素、降鈣素的受體。細(xì)胞水平的研究雖然提供了很好的平臺并明確了人參皂苷的抗乳腺癌作用，但是，細(xì)胞水平的模型結(jié)構(gòu)較單一，不能完全代表乳腺癌的特征，缺乏足夠的動物水平、人體水平的研究。這也主要是因為低等動物或高等動物水平缺少足夠的研究模型，而人體水平還未達(dá)到應(yīng)有的研究等級導(dǎo)致的，這其實是目前人參皂苷在抗乳腺癌治療研究方面的難點。如何進(jìn)一步明確人參皂苷抗乳腺癌的作用，推動其臨床前、甚至開展相關(guān)臨床研究，以治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤，還需要科研工作者繼續(xù)努力探討。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on molecular mechanism of ginsenosides against breast cancer

XU Zi-chen1, 2, FAN Zi-xiang3, WANG Wen-qian4, MENG Shuai2, CUI Hai-yan1, 2, ZHU Ming-yu1, 2, WANG Jing-si3, ZHANG Lu1, 2

1. Tianjin Cancer Hospital Airport Hospital, Tianjin 300308, China 2. National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Treatment, Ministry of Education, Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital, Tianjin 300060, China 3. Increasepharm (Tianjin) Institute Co., Ltd., Tianjin 300385, China 4. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

Ginsenosides are triterpenoid saponins, and studies have reported ginsenosides have the potential of treatment of breast cancer. Based on molecular typing of ginsenosides, the main pharmacological effects of ginsenosides against breast cancer were reviewed. The mechanisms of action are inducing apoptosis of breast cancer cells, regulating the cycle and proliferation of breast cancer cells, promoting autophagy in breast cancer cells, and regulating of the epithelial-mesenchymal transition (EMT) in breast cancer, which has certain guiding significance for their further clinical application.

ginsenosides; breast cancer; cell apoptosis; cell cycle; autophagy; epithelial-mesenchymal transition

R284.121

A

0253 - 2670(2022)20 - 6601 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.20.032

2022-07-21

天津市教委科研計劃項目（2019KJ187）；天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院種子基金項目（1810）；天津市“131”創(chuàng)新型人才培養(yǎng)工程第二層次（2018）；西青區(qū)專業(yè)技術(shù)人才“金字塔”培養(yǎng)工程（2019）

徐子晨（1984—），女，醫(yī)師，從事乳腺癌手術(shù)、內(nèi)分泌、靶向及新輔助治療的研究。E-mail: 79849808@qq.com

張 魯 E-mail: zhanglu6618@tmu.edu.cn

王婧斯 E-mail: wangjs.521@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]