單海燕，邱劍萍

南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院·蘇州市立醫(yī)院北區(qū)婦產科 （江蘇蘇州 215000）

妊娠高血壓尤其是重度子癇前期，嚴重威脅孕婦生命安全，是全世界范圍內引起孕婦和胎兒死亡的主要原因，主要表現(xiàn)為血壓升高、水腫發(fā)生及明顯的蛋白尿等，病情嚴重還可引發(fā)抽搐與昏迷。臨床常采用解痙類藥物、降壓類藥物及抗凝類藥物兩類聯(lián)合用于重度子癇前期孕婦的治療，但三類聯(lián)合用藥的臨床效果還有待進一步研究。基于此，本研究選取我院200例重度子癇前期孕婦為研究對象，探討解痙類藥物（硫酸鎂）、降壓類藥物（尼卡地平+拉貝洛爾）及抗凝類藥物（低分子肝素）聯(lián)合治療重度子癇前期孕婦的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年10 月至2021 年10 月蘇州市立醫(yī)院婦產科確診的200 例重度子癇前期孕婦為研究對象，根據治療方法的不同分為對照A 組、試驗B 組、試驗C組及試驗D組，各50例。對照A組年齡23～36 歲，平均（28.10±2.71）歲；孕周26～35周，平均（31.40±0.43）周。試驗B 組年齡24～35 歲，平均（27.80±2.14）歲；孕周25～36 周，平均（30.70±0.39）周。試驗C 組年齡23～38 歲，平均（28.30±3.16）歲；孕周27～35 周，平均（31.50±0.28）周。試驗D 組年齡24～36歲，平均（28.30±2.93）歲；孕周26～38周，平均（30.90±0.47）周。4 組年齡、孕周等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經蘇州市立醫(yī)院倫理委員會批準，在孕婦及家屬知情的情況下進行。

1.2 方法

對照A 組采用硫酸鎂治療：予以孕婦硫酸鎂注射液（揚州中寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H32024805，規(guī)格：10 ml∶2.5 g），首次負荷量為4 g，用20 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后于5 min 內緩慢靜脈注射，然后將60 ml 該藥與1 000 ml 0.9%氯化鈉注射液混合行靜脈滴注，速度為2 g/h，24 h 總量不超過30 g，根據膝腱反射、呼吸次數和尿量監(jiān)測硫酸鎂用藥情況，若出現(xiàn)膝腱反射明顯減弱或消失，或呼吸次數少于16次/min，或尿量少于25 ml/h 或24 h 少于600 ml，應及時停藥。

試驗B 組采用硫酸鎂+尼卡地平+拉貝洛爾治療：硫酸鎂用藥同對照A 組；予以孕婦鹽酸尼卡地平片（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國藥準字H33021181，規(guī)格：10 mg）口服，40 mg/次，2次/d；予以孕婦鹽酸拉貝洛爾注射液（江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準字H32026121，規(guī)格：10 ml∶50 mg），將200 mg該藥與500 ml 0.9%氯化鈉注射液混合以2 mg/min 的速度行靜脈滴注治療，1次/d。

試驗C 組采用硫酸鎂+低分子肝素治療：硫酸鎂用藥同對照A 組；予以孕婦那屈肝素鈣注射液（天津生物化學制藥有限公司，國藥準字H20163048，規(guī)格：0.6 ml∶6 150 IU），于上腹壁皮下注射，劑量為4 100 IU/次，2次/d，期間密切監(jiān)測孕婦凝血功能指標預防出血風險，并及時調整給藥劑量和時間。

試驗D 組采用硫酸鎂+尼卡地平+拉貝洛爾+低分子肝素治療：各藥的用藥情況同上述3組。

4組持續(xù)用藥直至分娩前24 h。

1.3 評價指標

（1）治療效果：通過監(jiān)測孕婦血壓和24 h 尿液蛋白量（雙縮脲法）評定，顯效為血壓控制在140 mmHg（收縮壓）/90 mmHg（舒張壓）以下（1 mmHg=0.133 kPa），癥狀基本消失，無蛋白尿；有效為血壓控制在140～160 mmHg（收縮壓）/90～110 mmHg（舒張壓），癥狀部分緩解，無或僅有輕度蛋白尿；無效為血壓、癥狀及蛋白尿情況均無改善；總有效率=（顯效例數+ 有效例數）/總例數×100%。（2）肝腎功能：抽取孕婦清晨（7∶00～9∶30）空腹安靜狀態(tài)下肘正中靜脈血5 ml 于真空采血管中，將血液標本放于室溫下自然靜置20～25 min，然后使用醫(yī)學離心機（北京白洋醫(yī)療器械有限公司，BY320A 型）以4 800 r/min 離心10 min（離心后的標本若為脂血或發(fā)生溶血均需要重新取材），取離心后約2 ml 血漿放入全自動生化分析儀（美國Beckman，CAU5821-10）進行自動檢測（取離心后的血漿約2 ml 放于海爾BD-226W型冰箱以-20 ℃保存以備復檢），測定的指標包括谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr），各指標的正常范圍，ALT 為1～40 U/L、AST為2～42 U/L、BUN 為1.80～7.00 mmol/L、SCr 為44.0～106.0 μmol/L。（3）不良妊娠結局：比較4 組終止妊娠、早產、新生兒窒息及死亡等不良妊娠結局發(fā)生情況。（4）不良反應：比較4 組頭痛頭暈、嘔吐腹瀉、面部潮紅、血壓驟降等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 治療效果

試驗B、C、D 組總有效率均高于對照A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗D 組總有效率高于試驗B、C 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗B 組總有效率與試驗C 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 4組治療效果比較

2.2 肝腎功能

治療前，4 組ALT、AST、BUN、SCr 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，4 組ALT、AST、BUN、SCr 水平均低于治療前，且試驗B、C、D 組均低于對照A 組，試驗D 組均低于試驗B、C 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），試驗B 組與試驗C 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 4組肝腎功能比較（±s）

表2 4組肝腎功能比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照A 組治療后比較，bP＜0.05；與試驗B、C 組治療后比較，cP＜0.05；ALT 為谷丙轉氨酶，AST 為谷草轉氨酶，BUN 為血尿素氮，SCr 為血肌酐

組別 例數 ALT（U/L） AST（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照A 組 50 60.2±8.3 48.1±6.4a 63.1±7.5 49.6±5.6a試驗B 組 50 61.1±8.2 38.4±5.3ab 64.2±9.1 37.4±6.5ab試驗C 組 50 61.4±8.3 39.8±5.9ab 63.1±6.4 38.7±7.0ab試驗D 組 50 61.4±8.1 23.8±6.2abc 62.7±7.7 22.8±6.2abc組別 例數 BUN（mmol/L） SCr（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照A 組 50 7.7±1.3 6.1±0.9a 120.2±9.1 90.5±6.7a試驗B 組 50 7.8±1.6 5.3±1.1ab 117.2±8.5 67.8±4.4ab試驗C 組 50 8.0±2.1 5.3±0.6ab 119.2±8.1 69.2±5.4ab試驗D 組 50 7.9±1.9 3.4±0.8abc 119.6±9.1 44.0±8.2abc

2.3 不良妊娠結局

試驗B、C、D 組不良妊娠結局發(fā)生率均低于對照A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗D 組不良妊娠結局發(fā)生率低于試驗B、C 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗B 組不良妊娠結局發(fā)生率與試驗C 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 4組不良妊娠結局發(fā)生情況比較[例（%）]

2.4 不良反應

4組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 4組不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

隨著三胎生育政策的開放，妊娠高血壓的患病人數不斷增多，成為妊娠期女性常見的疾病。子癇前期為妊娠20 周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg，和（或）舒張壓≥90 mmHg，伴蛋白尿≥0.3 g/24 h。若伴隨血壓持續(xù)升高不可控制（收縮壓≥160 mmHg，舒張壓≥110 mmHg）；尿蛋白＞3 g/24 h；SCr ≥90 μmol/L；少 尿（≤500 ml/24 h 或≤25 ml/h）；血小板減少（＜100 000/mm3）；肝細胞壞死伴AST/ALT＞2 倍正常上限；持續(xù)性或嚴重的上腹疼痛或右肋痛；胸痛，呼吸困難，急性肺水腫；神經系統(tǒng)癥狀：嚴重頭痛且治療效果差，持續(xù)的視聽覺問題，深部腱反射亢進等癥狀和體征，則診斷為重度子癇前期[1]。重度子癇前期作為嚴重危害母嬰健康的妊娠高血壓重要類型，可能與年齡、多次妊娠、子宮胎盤血管結構異常、免疫及遺傳等多種因素有關，但目前臨床尚不明確其發(fā)病機制，因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常重要。

關于重度子癇前期，目前仍存在許多問題，對于妊娠期血壓的控制策略、控制范圍、藥物組化優(yōu)化策略以及降壓類藥物的合理選擇，臨床均需進一步明確。對于重度子癇前期孕婦，臨床常采用解痙類藥物、降壓類藥物及抗凝類藥物治療。其中，解痙類藥物首選硫酸鎂，其藥理機制是降低神經興奮性以及抑制乙酰膽堿釋放，從而減緩心腦血管疾病的發(fā)生；改善血管平滑肌痙攣，降低胎盤早剝發(fā)生風險，從而改善不良妊娠結局。常見的降壓類藥物有腎上腺素能受體阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑，拉貝洛爾和尼卡地平作為常見的降壓藥物，聯(lián)合使用可以阻斷腎上腺素受體和抑制鈣離子內流，實現(xiàn)同時擴張血管和抑制平滑肌收縮，從而達到降壓的目的。但重度子癇前期孕婦多伴有不同程度的由血管內皮功能受損導致的血液高凝狀態(tài)，易被臨床忽視，若能配伍使用抗凝制劑則可能改善因血栓形成導致的不良妊娠結局。低分子肝素作為治療重度子癇前期孕婦的常用抗凝藥物，可通過改善孕婦血液高凝狀態(tài)促進胎盤與母體間的血液循環(huán)和物質交換以維持胎兒的正常發(fā)育[2]。以往有研究報道兩兩藥物聯(lián)合治療對改善重度子癇前期孕婦不良妊娠結局有重要的意義，如尼卡地平聯(lián)合拉貝洛爾、硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂、低分子肝素鈣聯(lián)合拉貝洛爾、尼卡地平聯(lián)合拉貝洛爾等[3-6]，但從降壓、解痙以及抗凝等方面多維度聯(lián)合用于重度子癇前期孕婦的治療未有文獻報道?；诖?，本研究將解痙類藥物（硫酸鎂）、降壓類藥物（尼卡地平+拉貝洛爾）及抗凝類藥物（低分子肝素）聯(lián)合用于治療重度子癇前期孕婦，發(fā)現(xiàn)相較于其他單獨或聯(lián)合方案，四聯(lián)用藥可明顯改善孕婦預后療效及不良妊娠結局；但需要強調的是，四聯(lián)用藥不良反應發(fā)生率與單獨用藥無明顯差異。

綜上所述，硫酸鎂+尼卡地平+拉貝洛爾+低分子肝素聯(lián)合治療重度子癇前期孕婦的效果顯著，可明顯改善孕婦肝腎功能及不良妊娠結局；但聯(lián)合用藥需嚴格把控藥物劑量，確保用藥安全。