張子渠 夏文剛 柳淑琴 劉勇

患者男,91歲,因“多飲多食多尿10+年,納差伴意識(shí)障礙2+d”2020年1月1日入院。該患者有2型糖尿病病史,長(zhǎng)期服降糖藥,2+月前自行停藥;2019年12月30日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)精神差、食欲減退、反應(yīng)遲鈍,家屬撥打120送入我院,途中測(cè)指尖隨機(jī)血糖25.4 mmol/L。既往肝炎病史已治愈,否認(rèn)暈厥史。入院查體:體溫36.4℃,脈搏80次/min,呼吸21次/min,血壓192/80 mmHg,血氧飽和度92%;精神差,昏睡狀,雙下肺叩診濁音,可聞及濕啰音;心界不大,心率80次/min,心音有力,心律不齊,各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音;全腹壓痛及反跳痛,移動(dòng)性濁音陽(yáng)性,雙下肢重度水腫。行實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)10×109個(gè)/L,中性粒細(xì)胞88.2%,淋巴細(xì)胞5.4%。肝腎功能:總蛋白49.8 g/L,白蛋白21.0 g/L,白/球蛋白比0.73,乳酸脫氫酶347 U/L,葡萄糖24.31 mmol/L;糖化血紅蛋白9.60%;血漿滲透壓328.6 mOsm/L;血酮、尿酮正常;電解質(zhì)等檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 患者2020年1月1至7日主要電解質(zhì)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及心肌梗死三項(xiàng)指標(biāo)

頭胸腹CT提示:腦萎縮;心臟稍大;主動(dòng)脈及雙側(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化;心包未見(jiàn)積液;雙肺間質(zhì)性炎癥;雙側(cè)胸腔積液,右側(cè)為甚,深度約6.8 cm;腹腔、盆腔有較多積液。心電圖:心房撲動(dòng)(簡(jiǎn)稱房撲),心率58次/min,完全性右束支阻滯,QTc 536 ms?？紤]高滲高血糖綜合征,2型糖尿病,多漿膜腔積液,電解質(zhì)紊亂(低鉀血癥、高鈉血癥),低蛋白血癥;先后予補(bǔ)液擴(kuò)容、控制血糖、糾正電解質(zhì)紊亂、抗感染、祛痰、胸腔穿刺引流、加強(qiáng)支持等治療。主要用藥情況見(jiàn)圖1。

圖1 2020年1月1至7日部分主要用藥情況的甘特圖

治療過(guò)程中,2020年1月2至3日患者先后發(fā)生短陣心室撲動(dòng)(簡(jiǎn)稱室撲)共計(jì)3次。1月5日08:20發(fā)生持續(xù)室撲,呼之不應(yīng);立即予胸外按壓、電除顫等措施搶救,2 min后患者意識(shí)恢復(fù),心律轉(zhuǎn)復(fù)。24 h動(dòng)態(tài)心電圖(2020年1月4日09:50至1月5日08:20)提示:房撲以不同比例下傳心室,尖端扭轉(zhuǎn)型室速66次,ST段下移＞0.1 mV伴T(mén)波倒置(圖2)。

圖2 患者2020年1月5日尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)作時(shí)24 h動(dòng)態(tài)心電圖

請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診,建議排查可影響復(fù)極的藥物,考慮奧美拉唑(華北制藥股份有限公司生產(chǎn),批號(hào)H20066772,40 mg、q12 h)導(dǎo)致TdP的可能性最大?；颊咄Ｋ幒驫T間期恢復(fù)正常,TdP未再發(fā)作。

討論TdP屬于一種特殊的快速性室性心律失常,因其QRS波振幅與波峰呈周期性改變,如同圍繞等電位線連續(xù)扭轉(zhuǎn)而得名。TdP的發(fā)病機(jī)制與心肌細(xì)胞的復(fù)極異常有關(guān)。根據(jù)病因,TdP可分為先天性和獲得性:前者為遺傳性心臟疾病,后者繼發(fā)于某些藥物作用、嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩、電解質(zhì)紊亂、心肌缺血缺氧及腦血管意外等[1]?；颊哳^顱CT不支持腦血管意外,且搶救蘇醒前后均無(wú)相關(guān)臨床癥狀體征,故首先排除此病因?；颊呷朐簳r(shí)心電圖心率58次/min;發(fā)病時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖平均心率72次/min,最慢心率55次/min,心動(dòng)過(guò)緩依據(jù)不足?？紤]到患者入院前兩個(gè)月未服用任何藥物,入院心電圖QTc 536 ms,低鉀,推測(cè)電解質(zhì)紊亂誘發(fā)TdP的可能性最大,但患者TdP發(fā)作及搶救當(dāng)天血鉀均正常(表1),由于鈉鉀泵使細(xì)胞膜內(nèi)外鉀離子存在濃度差異,因此不能斷定某一時(shí)間點(diǎn)的血鉀水平即反映了細(xì)胞內(nèi)血鉀水平。但本例患者入院后即開(kāi)始補(bǔ)鉀,以致應(yīng)用了排鉀及促泵轉(zhuǎn)鉀內(nèi)流的藥物后血鉀仍逐漸上升。故僅由此推斷其誘發(fā)TdP證據(jù)不足,但可以推測(cè)入院時(shí)QT間期延長(zhǎng)多為低鉀所致?；颊咝募」Ｋ廊?xiàng)指標(biāo)中,除肌紅蛋白與血?dú)夥治鲋笜?biāo)中乳酸的變化趨勢(shì)基本一致外,其余指標(biāo)基本正常(表1),因此考慮TdP的發(fā)生并非由患者本身的心肌缺血缺氧所誘發(fā),而是藥物作用所致。如表2所示,胰島素、呋塞米、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺在發(fā)病后仍有使用,但患者未再發(fā)病,推測(cè)這些藥物與TdP的發(fā)作無(wú)關(guān)?？咕幬镏饕ㄟ^(guò)直接阻滯快速激活延遲整流鉀通道電流,或是間接通過(guò)P450酶途徑與其他藥物發(fā)生藥動(dòng)學(xué)相互作用,引起QT間期延長(zhǎng)及TdP[2],而哌拉西林舒巴坦與以上途徑并不相關(guān)。在藥物引發(fā)TdP的文獻(xiàn)中,并未檢索到與奧美拉唑直接相關(guān)的報(bào)道,考慮其誘發(fā)TdP與以下機(jī)制相關(guān):奧美拉唑可通過(guò)影響心肌細(xì)胞外向電流延遲復(fù)極而延長(zhǎng)QT間期,經(jīng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)其引起QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率約0.03%[3]。MACKAY等[4]報(bào)道,質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)亦可導(dǎo)致低鎂血癥。由于缺乏足量的鎂離子,膜鈉鉀ATP酶難以被激活,導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)不能維持高鉀濃度,從而引起QT間期延長(zhǎng),并誘發(fā)TdP。此外,奧美拉唑還可阻斷氫鉀ATP酶,使胃酸分泌減少,血胃泌素水平增高;通過(guò)反饋?zhàn)饔?使副交感神經(jīng)緊張度下降,進(jìn)而興奮交感神經(jīng)[5],導(dǎo)致復(fù)極進(jìn)一步提前、不均一性加大,形成興奮折返,最終造成室性心律失常發(fā)生[6-7]。盡管PPIs類(lèi)藥物起效快、抑酸作用強(qiáng)大而持久、安全性及耐受性良好,但其過(guò)度應(yīng)用問(wèn)題日趨突出[8]。作為ICU預(yù)防危重患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍和消化道出血的常用藥物[9],PPIs類(lèi)藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用不僅會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi),而且會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng),如骨折、腸道菌群紊亂和低鎂血癥等[10]。奧美拉唑作為PPIs類(lèi)藥物的典型代表,其可能導(dǎo)致惡性心律失常的不良反應(yīng)是不容忽視的。因此,在臨床應(yīng)用奧美拉唑預(yù)防消化性潰瘍時(shí),應(yīng)當(dāng)更嚴(yán)格把握用藥指征,尤其是當(dāng)高齡患者合并電解質(zhì)紊亂等可誘發(fā)惡性心律失常的危險(xiǎn)因素時(shí),更應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。