PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌療效相關(guān)生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展

張?jiān)?綜述 韓宇 審校

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），尤其是程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）及其配體1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）單抗，已被廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體癌的治療中。根據(jù)近幾年NCCN 指南以及中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南的變化顯示，在晚期胃/胃食管結(jié)合部腫瘤（gastric/gastroesophageal junction cancer，GC/GEJC ）中，無論HER2 表達(dá)狀態(tài)如何，ICIs 的地位越來越高，覆蓋范圍也越來越廣，從三線治療逐漸升級到一線治療。

目前針對晚期胃癌一線行ICIs 聯(lián)合化療的臨床研究中，pembrolizumab 聯(lián)合化療（順鉑+5-氟尿嘧啶/卡培他濱）在KEYNOTE-059 研究中展現(xiàn)了較好的抗腫瘤活性[1]，但該方案在KEYNOTE-062 研究未能顯示出優(yōu)于化療的生存獲益[2]。針對部分亞洲人群的ATTRACTION-4 研究在HER2 陰性晚期GC/GEJC患者中使用nivolumab 聯(lián)合SOX/XELOX（奧沙利鉑+替吉奧/卡培他濱）顯著改善了無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），但未改善總生存期（overall survival，OS）[3]。但nivolumab聯(lián)合XELOX/FOLFOX（奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）在另一項(xiàng)全球大型Ⅲ期研究CheckMate-649 中療效達(dá)到雙主要終點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)OS、PFS 雙獲益[4]，對比全球人群，中國亞組人群從nivolumab 聯(lián)合化療的一線治療方案中的獲益更顯著[5]。除此之外，其他幾種PD-1/PD-L1 單抗如sintilimab（NCT03745170）[6]、toripalimab（NCT02915432）[7]、tislelizumab（NCT03469557）[8]及CS1001[9]分別聯(lián)合化療在晚期胃癌患者的一線治療中也顯示出了良好的療效。在HER2 陽性的晚期GC 中，Ⅱ期的PANTHERA 研究[10]和NCT02954536[11]，以 及Ⅲ期的KEYNOTE811[12]使用pembrolizumab 聯(lián)合曲妥珠單抗和化療也顯著改善了患者的臨床療效。目前針對晚期胃癌ICIs 聯(lián)合化療的多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，例如NCT03675737、NCT03813784、NCT03777657、NCT-03802591 等。

晚期胃癌一線行免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的客觀緩解率（overall response rate，ORR）已達(dá)較高水平，仍有一部分人群不能從中獲益，且3～4 級治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發(fā)生率仍較高。因此，確定精確的生物標(biāo)志物來識別ICIs 聯(lián)合化療的優(yōu)勢人群是臨床上亟需解決的問題。

1 HER2 陽性晚期胃癌

HER2 又稱ERBB2，屬于表皮生長因子受體家族，位于人類第17 號染色體（17q21）上，HER2 通過形成異二聚體和酪氨酸激酶自身磷酸化介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而激活下游通路，參與細(xì)胞有絲分裂和影響細(xì)胞增殖和凋亡。目前，HER-2 表達(dá)與胃癌預(yù)后的關(guān)系尚不清楚，HER2 陽性胃癌的定義標(biāo)準(zhǔn)為免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）3+或IHC 2+加上熒光原位雜交法陽性，胃癌HER2 陽性率為7.3%～20.2%[13]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療是HER2 陽性晚期GC/GEJC 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。研究表明，曲妥珠單抗可以介導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放與IFN-γ 的分泌，從而上調(diào)PD-L1 表達(dá)[14]。

一些小樣本研究將pembrolizumab 加入抗HER2聯(lián)合化療方案中，無論P(yáng)D-L1 表達(dá)狀態(tài)如何，HER2陽性晚期胃癌患者的ORR 及OS 進(jìn)一步改善[10-11]。隨后，2021 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會議上公布了大型Ⅲ期KEYNOTE-811 研究的中期分析結(jié)果，針對未經(jīng)治療HER2 陽性晚期胃癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)一線方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合pembrolizumab 使ORR 提高22.7%（P=0.000 06），兩組的ORR 分別為74.4% 和51.9%，緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）延長（10.6個月vs.9.5 個月），但目前PFS 及OS 的結(jié)果尚未公布，值得期待[12]。同年在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會上公布了Stein 等[15]的研究結(jié)果，在該研究的B組（曲妥珠單抗+nivolumab+FOLFOX）中，PD-L1 CPS≥1 和≥5 人群的ORR 分別為65% 和68%，中位PFS均為11 個月，中位OS 分別為21.8 和22.4 個月，提示在HER2 陽性晚期胃癌患者中，PD-L1 表達(dá)與PD-1 單抗聯(lián)合化療治療療效相關(guān)性較弱，可能是由于HER2 對于靶向+化療+免疫治療療效的預(yù)測價值權(quán)重更高，從而掩蓋了PD-L1 表達(dá)的預(yù)測價值。

在HER2 陽性晚期胃癌中，抗HER2 治療聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上再增加免疫治療觀察到了良好的近期抗腫瘤活性及可控的安全性，但是否可以延長生存期有待進(jìn)一步驗(yàn)證，并且尚未發(fā)現(xiàn)有價值的療效預(yù)測生物標(biāo)記物。此外，對于不適合化療的患者能否“去化療”及其相關(guān)的生物標(biāo)記物仍需進(jìn)一步研究。

2 HER2 陰性晚期胃癌

2.1 錯配修復(fù)缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定

DNA 的修復(fù)過程需要四種錯配修復(fù)基因（即MLH1、MSH2、PMS2 和MSH6）的參與，基因功能缺失時將導(dǎo)致錯配修復(fù)缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（different mismatch repair/microsatellite instability-high，dMMR/MSI-H）的發(fā)生。MSI-H/dMMR發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中，產(chǎn)生高突變負(fù)荷并形成大量免疫原性新抗原，使大量免疫細(xì)胞浸潤，在這種環(huán)境下有助于ICIs 發(fā)揮主導(dǎo)作用[16]。

MSI-H/dMMR 是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個與腫瘤類型無關(guān)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效相關(guān)生物標(biāo)志物。據(jù)報(bào)道，MSI-H/dMMR 在胃癌中發(fā)生率為10%～20%[17]。對KEYNOTE-062 中對MSI-H/dMMR 患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)MSI-H/dMMR 的晚期胃癌化療療效最差，ORR 為36.8%，OS僅為8.5 個月，pembrolizumab 單藥或聯(lián)合化療均顯著優(yōu)于化療，ORR 分別為57.1% 和64.7%，OS 均為未達(dá)到（not reached，NR），提示pembrolizumab 在MSIH/dMMR 的晚期胃癌患者中可獲得較好的療效[18]。在CheckMate-649 研究中的MSI-H/dMMR 人群，免疫聯(lián)合化療組對比化療組OS 大幅延長（38.7 個月vs.12.3 個月），ORR 也明顯提高（55%vs.39%），與微衛(wèi)星穩(wěn)定型（microsatellite stability，MSS）人群相比，MSI-H 人群生存獲益更顯著，OS 的HR 分別為0.38和0.78，同時nivolumab+ipilimumab 組對比化療組，觀察到MSI-H 患者有更長的OS（NRvs.10 個月，HR=0.28）和更高的ORR（70%vs.57%），此外，還發(fā)現(xiàn)PD-L1 表達(dá)與MSI-H/dMMR 無相關(guān)性，兩者具有獨(dú)立的預(yù)測價值[4,19]。總之，MSI-H/dMMR 在晚期胃癌ICIs 治療中有著顯著的預(yù)測價值，但人群所占比太小，現(xiàn)有證據(jù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐還存在一些爭議，目前尚缺乏大型隨機(jī)對照試驗(yàn)對MSI-H/MSS 晚期胃癌患者使用ICIs 進(jìn)行分層研究，多為亞組分析或回顧性研究，另一個關(guān)鍵性問題是，針對MSI-H 的晚期胃癌該如何選擇具體的免疫治療方案，仍需繼續(xù)觀察。

2.2 PD-L1 表達(dá)

PD-L1 是一種跨膜蛋白，也稱為CD274 或B7-H1。腫瘤細(xì)胞和（或）腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上表達(dá)的PDL1 與活化T 細(xì)胞上表達(dá)的PD-1 相互作用，導(dǎo)致免疫反應(yīng)抑制，使腫瘤逃避免疫識別和破壞。由于PD-L1表達(dá)的數(shù)量在很大程度上影響其抑制免疫原性的能力，并進(jìn)一步?jīng)Q定ICIs 的有效性，因此PD-L1 表達(dá)可以作為ICIs 治療的預(yù)測生物標(biāo)志物[20]。一般使用IHC方法通過不同的抗體來檢測PD-L1 表達(dá)，不同抗體對應(yīng)于不同的PD-1/PD-L1 抑制劑[21]。目前PD-L1 評估主要采用聯(lián)合陽性評分（combined positive score，CPS）和腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS），TPS僅評估了PD-L1 在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，而CPS 評估了腫瘤微環(huán)境中所有PD-L1 的表達(dá)，不僅反映腫瘤的惡性潛能，也反映了宿主的免疫狀態(tài)[20]，并且多項(xiàng)研究結(jié)果表明，CPS 評分對比于TPS 評分，能更好地預(yù)測晚期胃癌免疫治療的療效及預(yù)后[1,4]。

CheckMate-649 研究結(jié)果的公布，實(shí)現(xiàn)了ICIs 聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中的重大突破。在PDL1 CPS≥5，CPS≥1 的人群中使用nivolumab 聯(lián)合化療生存獲益更顯著，PFS 分別為7.7、7.5 個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險分別下降32%和26%，OS 分別14.4、14.0 個月，死亡風(fēng)險分別下降29% 和23%[4]。該研究提示，CPS 的評分越高，患者使用nivolumab 聯(lián)合化療的疾病進(jìn)展風(fēng)險及死亡風(fēng)險均呈遞減趨勢。然而，在整個研究人群中，CPS≥5 的患者比例為60%，高于既往報(bào)道（17%～50%），這可能影響了CPS≥1 患者和所有隨機(jī)患者的獲益程度。Zhao 等[22]對CheckMate-649 研究和KEYNOTE-062 研究中PD-L1 低表達(dá)人群進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)在CheckMate-649 研究中CPS=1～4（OS：HR=0.95，P=0.678；PFS：HR=0.96，P=0.743）和KEYNOTE-062 研究中CPS=1～9（OS：HR=0.84，P=0.141；PFS：HR=0.92，P=0.510）的人群中，聯(lián)合組對比化療組的OS 和PFS 無顯著差異，提示在PD-L1 低表達(dá)的晚期胃癌中，ICIs 聯(lián)合化療對比化療未能增加額外的OS 或PFS 獲益優(yōu)勢，但這一結(jié)論有待驗(yàn)證。2021 年ESMO 年會公布的ORIENT-16 研究的中期分析結(jié)果為sintilimab 聯(lián)合化療在中國晚期胃癌一線治療中提供了有效的價值，對比于總體人群的OS（15.2個月vs.12.3個月，HR=0.77；P=0.009）和PFS（HR=0.64，P＜0.000 1），在CPS≥5 的晚期胃癌患者，使用sintilimab 聯(lián)合化療OS（18.4 個月vs.12.9 個月，HR=0.66；P=0.002 3）和PFS（HR=0.63，P=0.000 2）更能從中獲益，這部分人群中ORR 更高（72.8%vs.59.6%）[6]（表1）。

表1 PD-L1 表達(dá)在晚期胃癌一線免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的主要研究

綜上所述，多項(xiàng)臨床研究證明了PD-L1 CPS≥5的人群中使用ICIs 聯(lián)合化療的優(yōu)勢，2022 年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南已將nivolumab 或sintilimab 聯(lián)合化療在HER2 陰性CPS≥5 晚期胃癌患者的一線治療中以1a 類證據(jù)作為推薦，在 HER2 陰性CPS＜5 晚期胃癌患者的一線治療中也以1b 類證據(jù)作為推薦。但從目前來看，PD-L1 表達(dá)尚不能成為穩(wěn)定的預(yù)測標(biāo)志物，表達(dá)陰性人群亦可從ICIs 聯(lián)合化療的治療中獲益。此外，PD-L1 表達(dá)的檢測及評估方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，PD-L1 表達(dá)在不同階段呈動態(tài)變化趨勢，具有時空異質(zhì)性，檢測結(jié)果可能會受到活檢時間和組織來源的影響，同一腫瘤組織中，不同的活檢部位也可能存在不同的PD-L1 的表達(dá)，且先前的治療也會對其產(chǎn)生影響，仍需進(jìn)一步優(yōu)化[21]。

2.3 腫瘤突變負(fù)荷

腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）被定義為非同義單核苷酸變異的數(shù)量，通常表示為每Mb 的突變數(shù)（mut/Mb）。體細(xì)胞外顯子區(qū)域的大量突變將導(dǎo)致新抗原產(chǎn)生增加，其中一些具有免疫原性，可以被T 細(xì)胞識別，從而引起抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此當(dāng)TMB 越高，就越容易從ICIs 中獲益。目前TMB 的檢測方法主要是基于高通量測序平臺的全外顯子測序和靶向Panel 測序的擬合算法，前者被認(rèn)為是評估TMB 的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其高成本和判斷標(biāo)準(zhǔn)的限制，目前僅用于研究領(lǐng)域[16]?；贙EYNOTE-158 研究結(jié)果，組織TMB（tissue TMB，tTMB）可以作為一個預(yù)測pembrolizumab 單藥治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期實(shí)體瘤患者的療效相關(guān)生物標(biāo)記物，但實(shí)際上，tTMB 的應(yīng)用仍面臨著許多問題和爭議。首先KEYNOTE-158 研究通過評估10 種不同罕見癌癥（不包括胃癌）患者的tTMB 來分析其對ICIs 的療效預(yù)測作用，并未評估和分析其他主要腫瘤類型及引起高突變表型的原因，其次以O(shè)RR 為主要研究終點(diǎn)，尚無生存或生活質(zhì)量獲益的證據(jù)，無法解釋tTMB＜10 mut/Mb 的患者是否生存獲益[23]。2020 年ESMO 大會報(bào)道了KEYNOTE-062 的探索性分析結(jié)果，在晚期胃癌一線治療中，tTMB-H（≥10 mut/Mb）的患者對比tTMB-L 的患者使用pembrolizumab 的ORR 分別為56% 和7%，使用pembrolizumab 聯(lián)合化療的ORR 分別為73%和46%，并且在tTMB-H 的患者中，pembrolizumab 單藥組及聯(lián)合化療組對比化療組，疾病進(jìn)展風(fēng)險分別下降48%和38%，死亡風(fēng)險分別下降66%和46%，證明tTMB與pembrolizumab 聯(lián)合或不聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中的療效具有相關(guān)性，但該研究沒有排除MSI-H的患者，研究結(jié)果仍需進(jìn)一步探討[24]。此外，TMB 的定義是假設(shè)所有突變都可能產(chǎn)生新抗原，未考慮新抗原質(zhì)量，且TMB 僅評估腫瘤，未考慮宿主免疫反應(yīng)和腫瘤微環(huán)境[16]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與單一生物標(biāo)志物相比，TMB 聯(lián)合T 細(xì)胞基因表達(dá)譜（gene expression profile，GEP）作為PD-1/PD-L1 抑制劑的療效標(biāo)志物具有更高的敏感性和更大的預(yù)測價值[25]?；€病變數(shù)量（Baseline lesion number，BLN）與TMB 的聯(lián)合使用，也更有助于免疫治療優(yōu)勢人群的選擇[26]。TMB 很可能在未來成為組合標(biāo)記的一個重要組成部分。

2.4 EB 病毒

EB 病毒（Epstein-Barr virus）相關(guān)胃癌（EBVaGC）是一種常見的與EB 病毒感染有關(guān)的惡性腫瘤，通過EBER（EBV 編碼的一種小RNA）原位雜交進(jìn)行檢測。EBVaGC 約占全球所有胃癌的10%，具有DNA 超甲基化表型、PD-L1 和PD-L2 過度表達(dá)以及PIK3CA基因的頻繁突變的特征，其獨(dú)特的分子生物學(xué)特征表明將EBV 作為ICIs 療效預(yù)測生物標(biāo)志物的潛力[27]。一項(xiàng)韓國的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)6 例EBVaGC 患者對pembrolizumab 的治療反應(yīng)良好，ORR 高達(dá)100%，中位緩解持續(xù)時間達(dá)8.5 個月[28]。然而，在另一項(xiàng)研究中，55 例晚期胃癌患者接受toripalimab 治療，其中有4 例EBV 陽性，僅觀察到1 例患者達(dá)到部分緩解（25%）[7]。盡管EBV與ICIs 治療胃癌的良好療效具有相關(guān)性，但由于目前的研究樣本量較小，不同研究結(jié)果一致性較差，其確切的生物學(xué)機(jī)制尚未完全闡述等多種因素，使其在臨床應(yīng)用中受到限制，未來仍需進(jìn)一步探討。

3 其他潛在的生物標(biāo)記物

3.1 腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞及T 細(xì)胞受體

抗腫瘤免疫反應(yīng)需要免疫系統(tǒng)中腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）的存在、激活和共同刺激，包括CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、B細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞等[29]。在多種實(shí)體腫瘤中，TILs的存在與更好的臨床療效和預(yù)后相關(guān)[30]。研究報(bào)道，EBV 陽性和MSI-H/dMMR 相關(guān)的胃癌組織中伴有較高的免疫細(xì)胞浸潤，其與預(yù)后改善及對ICIs 的高應(yīng)答相關(guān)[31]。根據(jù)PD-L1 的表達(dá)及TIL 的存在將腫瘤微環(huán)境分為4 種亞型，其中T2 型腫瘤（PD-L1+，TIL+）更可能從免疫治療中獲益，表明腫瘤微環(huán)境中大量T細(xì)胞的浸潤是ICIs 發(fā)揮作用的潛在條件[32]。TILs 與ICIs 反應(yīng)之間的關(guān)系較為復(fù)雜的，闡明每個淋巴細(xì)胞的精確預(yù)測作用至關(guān)重要，并且不同區(qū)域具有不同的T 細(xì)胞密度，導(dǎo)致結(jié)果可變。同時T 細(xì)胞的特異性由T 細(xì)胞受體（T-cell receptor，TCR）決定，基線TCR 的多樣性和治療后的克隆性增殖可以反映患者對ICIs治療的反應(yīng)，但目前的研究主要是針對黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌及乳腺癌等，且結(jié)果存在差異[33]。除此之外，TCR 受控于多種因素，例如腫瘤類型、ICIs 的類型，腫瘤突變負(fù)擔(dān)和患者的免疫遺傳學(xué)等，因此需要進(jìn)一步研究。

3.2 微生物群

另一個正在進(jìn)行的研究領(lǐng)域是關(guān)于微生物群與胃癌中ICIs 的臨床反應(yīng)之間的關(guān)系。在KEYNOTE-062 及CheckMate-649 研究中，使用ICIs 在亞洲人群的亞組分析的生存獲益均優(yōu)于北美洲和歐洲患者[2,5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，幽門螺桿菌感染率在亞洲患者中為54%～76%，在北美洲和北歐患者中分別為37.9% 和33%，亞洲的幽門螺桿菌感染率遠(yuǎn)高于西方國家，因此推測幽門螺桿菌感染可能是采用ICIs 治療胃癌的潛在有利因素[34]。此外，另一個研究分析了76 例胃癌患者和85例食管癌患者接受ICIs 治療的臨床預(yù)后預(yù)測因素，在開始ICIs 前30 天接受抗生素治療的患者中，觀察到OS 降低[35]。目前微生物群是免疫治療的探索性生物標(biāo)志物，需要進(jìn)一步確定微生物種類及其對免疫治療的影響，從而預(yù)測免疫治療療效和輔助免疫治療。

3.3 循環(huán)生物標(biāo)記物

循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumour DNA，ctDNA）是外周血液中腫瘤衍生的片段化DNA，可作為腫瘤負(fù)荷的代表。有研究證明，在胃癌中一線使用ICIs 聯(lián)合化療治療后ctDNA 清除與生存獲益相關(guān)[11,15]，動態(tài)ctDNA 可作為晚期胃癌免疫治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。最大體細(xì)胞等位基因頻率（maximum somatic allele frequency,MSAF）用來反映ctDNA 釋放的程度，當(dāng)MSAF 較低時ctDNA 釋放量較低，與良好的預(yù)后相關(guān)[36]，并且ICIs 治療后MSAF 的下降與良好的療效相關(guān)[37]。但該指標(biāo)能否在臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步的優(yōu)化及驗(yàn)證。除此之外，越來越多的證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值可以作為一種有效的預(yù)后指標(biāo)，并與各種實(shí)體腫瘤的ICIs 相關(guān)，因?yàn)榇罅勘磉_(dá)PD-L1 的中性粒細(xì)胞可能與PD-1T 細(xì)胞結(jié)合從而減弱抗腫瘤反應(yīng)[16]。外周血中的其他標(biāo)志物，例如淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，乳酸脫氫酶、C-反應(yīng)蛋白和細(xì)胞因子等，也被證實(shí)與ICIs 反應(yīng)相關(guān)，但由于其易受多種因素影響，需要繼續(xù)探索和驗(yàn)證。

4 結(jié)語

隨著ICIs 在晚期胃癌中的治療地位的確立，如何通過生物標(biāo)志物選擇獲益人群，是目前胃癌免疫治療中的重要研究方向。目前，上述的療效預(yù)測生物標(biāo)記物在臨床研究中的探索還存在許多不足，如治療樣本較小、研究方法不統(tǒng)一，結(jié)果存在假陰性，檢測成本高等。尚需高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的臨床研究加以驗(yàn)證，單一的生物標(biāo)記物不太可能精確預(yù)測療效，未來開發(fā)多個生物標(biāo)記物聯(lián)合評估模式及預(yù)測模型的建立可能更能準(zhǔn)確地確定免疫治療優(yōu)勢人群。