二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀對(duì)2 型糖尿病患者血糖控制效果及體脂分布的影響

李亞麗

成人發(fā)病型糖尿病(type 2-diabetes mellitus，T2DM)又稱2型糖尿病，致病因素有遺傳、環(huán)境、年齡、種族、生活方式等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)的糖尿病人群中，T2DM的發(fā)病率約占90.00%以上，患病人群多集中在35～40歲，患病率依舊呈現(xiàn)出逐年遞增趨勢(shì)[1]。治療方法有口服降糖藥、胰島素類藥物等。從最新研究數(shù)據(jù)來(lái)看，目前世界范圍內(nèi)，整體的糖尿病血糖控制效果均不理想[2]。二甲雙胍緩釋片是常見(jiàn)的雙胍類降糖藥(口服)，降糖作用可持續(xù)8 h左右，單用、合用皆可，對(duì)單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的T2DM患者有較好的臨床治療效果。沙格列汀是一種常見(jiàn)的DPP-4抑制劑(口服)，適用于單純飲食療法無(wú)效的輕、中度T2DM患者效果較好。但由于上述兩種藥物單獨(dú)應(yīng)用均存在血糖控制效果欠佳的現(xiàn)象，故本文擬觀察對(duì)單獨(dú)的二甲雙胍、沙格列汀治療過(guò)程中血糖控制欠佳的T2DM進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2021年1月本院內(nèi)分泌科既往確診T2DM者，經(jīng)2個(gè)月的糖尿病飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)治療無(wú)效者123例，其中男78例，女45例；年齡18～75歲，平均年齡(51.23±8.42)歲；平均糖尿病史(5.47±2.30)年。對(duì)照組62例，男34例，女28例；平均年齡(51.00±8.56)歲；病程1～10年，平均 (6.64±2.47)年。試驗(yàn)組61例，男34例，女27例；平均年齡(51.24±8.35)歲；病程1～10年，平均(6.68±2.34)年。2組均無(wú)失訪者，2組常規(guī)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。課題符合《赫爾辛基宣言》[4]自愿、保密、有益、公平原則等醫(yī)學(xué)研究準(zhǔn)則，經(jīng)本院理論委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 均按《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》(中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì))相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)與要求[3]擬定，執(zhí)行。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組：所有患者單純予以二甲雙胍緩釋片(生產(chǎn)企業(yè)：中美上海施貴寶制藥有限公司)，用法用量：起始劑量0.5 g/次，3次/d，從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者病情適當(dāng)增加劑量或遵醫(yī)囑)治療，若常規(guī)劑量治療1周后，無(wú)顯著改善者可在醫(yī)生指導(dǎo)下將劑量提升至0.85 g/次，3次/d。均隨餐服用(口服)。

1.3.2 試驗(yàn)組：二甲雙胍緩釋片聯(lián)合沙格列汀沙格列汀片(Bristol-Myers Squibb Company美國(guó))，每次5 mg，1次/d，持續(xù)治療24周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療前后空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2 hPBG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)。(2)骨代謝指標(biāo)：I型前膠原肽(CTX)、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)，均在清晨保持空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液，進(jìn)行全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定。(3)體脂分布：內(nèi)臟脂肪面積(VAT Area，cm2)、脂肪量指數(shù)(FMI)；采用腹部CT掃描圖像的內(nèi)臟周圍脂肪面積，使用推算方法[4]計(jì)算得出的結(jié)果稱為內(nèi)臟脂肪指數(shù),內(nèi)臟脂肪指數(shù)=內(nèi)臟脂肪面積(cm2)/10 cm2。2組均隨訪1年。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前、后FBG、2 hPBG、HbA1c水平變化比較 與治療前比較，對(duì)照組和試驗(yàn)組治療后1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)FBG、2 h PBG、HbA1c水平均明顯改善，但試驗(yàn)組血糖控制穩(wěn)定性顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前、后FBG、2 hPBG、HbA1c水平變化比較

2.2 隨訪 治療后12個(gè)月內(nèi)，由醫(yī)務(wù)人員電話隨訪調(diào)查，1次/月。2組均未發(fā)生不良反應(yīng)案例，研究對(duì)象因不能依從、其他疾病因素等共退出4例，對(duì)照組2例，試驗(yàn)組2例，失訪率為3.23%、3.28%，未對(duì)研究結(jié)果造成影響。

2.3 2組干預(yù)前后骨代謝BAP、CTX比較 患者均獲得隨訪，2組干預(yù)前后BAP、CTX水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組干預(yù)前后BAP、CTX比較

2.4 治療前后體脂分布比較 治療后2組患者組間FMI體脂相關(guān)指標(biāo)均顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)，組間對(duì)比顯示試驗(yàn)組患者FMI指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后體脂分布比較

2.5 治療前后體脂分布比較 治療后2組患者組間VAT.Area體脂相關(guān)指標(biāo)均顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)，組間對(duì)比顯示試驗(yàn)組患者VAT.Area指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后體脂分布比較

3 討論

據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》統(tǒng)計(jì)，40年左右的時(shí)間，我國(guó)T2DM的流行病學(xué)(患病率)在20世紀(jì)80年代初(1980年)約為0.67%[5]，截止2020年T2DM的患病率業(yè)已超過(guò)10.40%，且依舊呈現(xiàn)遞增態(tài)勢(shì)，男性患病率顯著高于女性[6]。血糖控制作為糖尿病防治三級(jí)預(yù)防策略中的重要環(huán)節(jié)之一，是臨床治療、康復(fù)有效與否的基礎(chǔ)。強(qiáng)化血糖控制可以降低已發(fā)早期糖尿病微血管病變(如非增殖期視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿等)進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，但由于T2DM的病程較長(zhǎng)，年齡較大等因素的影響，單純的藥物治療效果一般不佳，因此為了減低T2DM潛在的心血管疾病及微血管并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，必要的綜合管理(降糖、降壓、調(diào)脂)是極其必要或(和)不可或缺的手段。

近年來(lái)臨床將二甲雙胍與新型降糖藥(如沙格列汀)合用，作為T2DM治療的一線首選和全程用藥，二甲雙胍的長(zhǎng)期、短期降糖療效均非?？煽俊Ｑ芯堪l(fā)現(xiàn)，對(duì)初次確診的T2DM患者，在使用二甲雙胍后若去除安慰劑效應(yīng)的影響，HbA1c可下調(diào)1.0～2.0%，當(dāng)然也可顯著改善FBG、2 hPBG等指標(biāo)的異常表達(dá)[7]。但隨著T2DM患者病程、年齡增長(zhǎng)，病情加重，單純的二甲雙胍整體療效則不理想，故需聯(lián)合其他降糖藥進(jìn)行干預(yù)。陳翔等[8，9]證實(shí)，二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀、瑞格列奈對(duì)T2DM患者的血糖改善有益，降低血糖風(fēng)險(xiǎn)，較單純的二甲雙胍用藥效果更顯著。而結(jié)合本研究結(jié)果來(lái)看，試驗(yàn)組治療后1、3個(gè)月時(shí)的FBG、2 hPBG、HbA1c改善不僅顯著優(yōu)于治療前，且顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀對(duì)穩(wěn)定T2DM患者血糖有促進(jìn)作用。沙格列汀的主要作用是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素。研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠中,肝臟的一種稱為DPP4的酶表達(dá)會(huì)增加[10]，而沙格列汀作為DPP-4抑制劑能夠同DPP-4進(jìn)行有效結(jié)合，從而降低DPP-4活性，在肥大鼠喂養(yǎng)(高脂飲食)中，用沙格列汀治療1個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)其體脂質(zhì)量得到改善[11]，所以本次研究中實(shí)驗(yàn)組患者VAT.Area指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組，此外當(dāng)沙格列汀是基于腸促胰素(GLP-1)機(jī)制特異性結(jié)合DPP-4，繼而改變胰島β細(xì)胞膜電位，可有效促進(jìn)胰島素分泌，增強(qiáng)胰島素對(duì)靶組織的作用。研究發(fā)現(xiàn)，沙格列汀能刺激胰島α細(xì)胞，使抗胰島素(胰高血糖素)分泌被抑制，促進(jìn)肌肉對(duì)葡萄糖的利用與消耗[10-12]。而二甲雙胍可減少肝糖輸出，改善胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，使T2DM患者小腸內(nèi)的葡萄糖吸收被抑制，激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)，最終降低T2DM血糖異常表達(dá)。故二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀有協(xié)同作用，改善T2-DM血糖異常表達(dá)。

本次研究結(jié)果表明加用沙格列汀治療的患者FMI指標(biāo)顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥。這是因?yàn)榫蜕掣窳型’熜Ф?，沙格列汀的有效成分與胰島β細(xì)胞膜上的磺酰脲受體特異性結(jié)合從而降低DPP-4活性，有研究在肥大鼠喂養(yǎng)(高脂飲食)中，用沙格列汀治療1個(gè)月之后，發(fā)現(xiàn)其體質(zhì)指數(shù)得到改善[13,14]。由于胰島素抵抗與脂肪組織之間存在緊密關(guān)系，內(nèi)臟脂肪組織堆積更是其主要原因，對(duì)于維生素D而言，脂肪組織是其最為主要的聚集地，所以糖代謝、骨代謝情況均同脂肪組織之間存在緊密關(guān)系，而沙格列汀可通過(guò)改善維生素D的吸收，進(jìn)而調(diào)節(jié)骨代謝及脂肪分布[15]。若予以沙格列汀干預(yù)，能夠在一定程度上幫助改善脂肪分布。但是本次研究所選擇的樣本量仍然較小，需要廣大學(xué)者進(jìn)行大樣本前瞻性研究。

綜上所述，二甲雙胍緩釋片聯(lián)合沙格列汀可促進(jìn)T2-DM患者的血糖改善，對(duì)穩(wěn)定血糖有益。