尿蛋白酶抑制劑對MDRO結核病患者的炎性因子、細菌消除率的影響

侯莉莉 黨萍 康冠楠 馬清艷 張勤風 劉曉飛 陳葉紅

結核病是一種全球性的因結核桿菌入侵引發(fā)機體感染而導致的感染性傳染病。該病發(fā)病不受季節(jié)限制且具有較強的侵襲性，可在機體多種部位發(fā)病[1]?，F(xiàn)階段的患者主要以肺部感染居多，該部位發(fā)病病患數(shù)量在機體眾多結合病病患中比重最大[2]。病患在發(fā)病后極易引發(fā)肺組織損傷，影響其呼吸功能。另一方面由于細菌變異等原因?qū)е露嘀啬退幘?multi-drug resistant organism, MDRO)肺結核病出現(xiàn)，對病患者機體健康造成極大威脅[3]。在近些年MDRO肺結核患者的治療中，由于醫(yī)治方法缺陷、細菌變異、患者配合程度、病菌對治療藥物敏感性等多種原因的影響導致該病患者在結核病中的比率進一步增多，同時也導致該病的治療面臨更嚴峻的挑戰(zhàn)[4]?，F(xiàn)階段臨床醫(yī)治結果顯示MDRO肺結核病醫(yī)治效果不佳，有將近一半的病患經(jīng)醫(yī)治后并未獲得痊愈[5]。有研究表示若能及時診斷,并給予針對性的醫(yī)治，大多患者治療效果較為顯著。因此尋找適合的藥物對MDRO的治療及提高病患者治愈率至關重要。尿蛋白酶抑制劑是近些年發(fā)現(xiàn)，在機體免疫、炎性介質(zhì)抑制等方面均具有積極作用的一種化學物質(zhì)。有研究顯示其在醫(yī)治肺結核合并重癥肺炎病患中有良好的臨床效果[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7]在MDRO肺結核患中可出現(xiàn)明顯的炎癥反應，炎癥因子水平的變化嚴重影響著MDRO肺結核病患病情程度，另有報道表示IL-4等抗炎因子的水平值在MDRO肺結核病患體內(nèi)異常下降[8]。因此，在醫(yī)治期間不僅需要抗結核分枝桿菌藥物抗感染治療，還需增強其療效、調(diào)節(jié)炎癥因子水平。為探索MDRO結核的有效醫(yī)治方法，本研究通過對我院就診的76例MDRO肺結核病患者進行分組醫(yī)治，對比病患者炎性因子、細菌消除率的差異性。

資料與方法

一、一般資料

選取在2018年1月～11月期間我院進行收治的76例MDRO肺結核病患按照1 ∶1比例分為ZC組(基礎醫(yī)治)、JY組(基礎醫(yī)治+UTI醫(yī)治)各38例，ZC組、JY組基本資料對比數(shù)據(jù)無顯著差異(P>0.05)(見表1)。醫(yī)院倫理委員會對本次將蛋白酶抑制劑用于醫(yī)治MDRO肺結核病患者的研究審核同意(2021024)。

表1 ZC組、JY組病患基本資料對比

納入標準:①確診為MDRO肺結核病患(患者均符合WHO相關診斷標準，痰涂片結核桿菌均顯示陽性及MDRO診斷標準)；②患者知情且無條件配合此項目研究；③無精神疾病患者。

排除標準:①其他類型感染性疾病者；②孕期病患；③主要器官(例如腦、肝等)患重癥；④糖尿病、精神疾病及免疫缺陷類病患；⑤對本研究涉及藥物有過敏史的病患。

二、方法

ZC組、JY組均予以基礎抗結核分枝桿菌藥物醫(yī)治(如異煙肼、利福平等)。JY組在此基礎上靜脈注射UTI(江蘇博愛生物科技Co.,Ltd.)，1次/8h，每次10萬單位，用藥一周。

1 觀察指標與判定

2 痰菌轉陰率：ZC組、JY組病患痰采用抗酸桿菌涂片檢測[9]，統(tǒng)計治療后，痰涂片陽性患者轉陰人數(shù)。檢測時間點：用藥后3、6、9和12個月。

3 肺功能指標變化：肺功能指標應用英國比特勒BTL-08肺功能儀檢測用力呼氣容積(FVC)、1秒用力呼吸容積(FEV1)、一秒率FEV1/FVC等。

4 兩組病患未醫(yī)治時后的炎癥因子水平、免疫指標變化：采集病患未醫(yī)治時后空腹靜脈血5 mL，以3000 r/min速度離心20 min，分離血清存于-80℃，酶聯(lián)免疫法(試劑盒：深圳晶美生物公司)檢測炎癥因子，采用免疫比濁法檢測患者血清免疫指標，儀器為德國 BN100分析儀(上?？迫A公司)。按說明書操作測定各指標水平，檢測指標(見表2)。

表2 檢測指標

5 細菌消除率：①清除：經(jīng)醫(yī)治后收集的標本，記錄未檢測出病原體患者數(shù)量；②假設清除：患者醫(yī)治時標本呈陽性，經(jīng)醫(yī)治后癥狀得到改善，但未獲取培養(yǎng)標本；③替換：出現(xiàn)不致病的新病原體，原致病體消失；④未清除：經(jīng)醫(yī)治后病原體依然成陽性；⑤再感染：出現(xiàn)新的致病菌，病原體清除。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一 痰菌轉陰率

兩組病患者中JY組的病患在經(jīng)醫(yī)治后3、6、9、12月的檢測的痰菌轉陰率較高(P<0.05)(見表3)。

表3 ZC組、JY組病患經(jīng)醫(yī)治后痰菌轉陰結果[n(%)]

二、ZC組、JY組病患FEV1、FVC和FEV1/FVC水平

未醫(yī)治時ZC組、JY組病患者FVC、FEV1和FEV1/FVC水平接近(P>0.05)，經(jīng)醫(yī)治后ZC組、JY組病患上述指標均升高，其中JY組升高更為顯著(均P<0.05)(見表4)。

三、ZC組、JY組病患TNF-α、IL-6、IL-10水平

ZC組、JY組病患者炎性因子水平在未醫(yī)治時差異較小(P>0.05)，經(jīng)醫(yī)治后兩組的IL-10水平升高，TNF-α、IL-6水平降低(均P<0.05)，其中JY組病患者炎性因子水平變化幅度更大(均P<0.05)(見表5)。

四、ZC組、JY組免疫功能檢測對比

JY組病患IgA、IgG和IgM在未醫(yī)治時與ZC組相似(P>0.05)，經(jīng)醫(yī)治后上述指標均明顯升高，且JY組高于ZC組(均P<0.05)(見表6)。

五、ZC組、JY組病患細菌清除結果

JY組經(jīng)醫(yī)治后細菌消除率76.32%顯著優(yōu)于ZC組醫(yī)治的清除率52.63%，組間差異明顯(Z=2.157，P=0.031)(見表7)。

表7 ZC組、JY組細菌清除結果[n(%)]

討 論

結核病在全球死亡病因排名中位列第十，我國的患病人數(shù)較多，對人類健康影響極大[10]。MDRO結核病指對兩種及以上一線抗結核藥耐藥的結核病。研究顯示[11]MDRO是導致結核病患醫(yī)治效果不佳的主要原因之一。現(xiàn)階段對于該病的控制及醫(yī)治，已成為全世界亟待解決的難題。目前尚未研發(fā)出專治該病的藥物，再者耐藥譜更新頻繁導致醫(yī)治方案效果甚微，因此尋找更有效的靶向藥物成為該病醫(yī)治的關鍵[12]。

尿蛋白酶抑制劑又被稱作烏司他丁，是一種經(jīng)人類肝臟分泌，從尿液中提取出能夠抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白[13]。早在1985年便被應用于臨床。在既往的研究中尿蛋白酶抑制劑常被用于胰腺炎和休克病患者醫(yī)治中，效果良好[14]。近些年隨著研究更加深入，尿蛋白酶抑制劑的更多功效被發(fā)掘出來。研究顯示[15]尿蛋白酶抑制劑是一種能夠清除機體內(nèi)氧自由基的高效廣譜水解酶抑制劑，在激肽原酶等多種酶的釋放、心肌抑制因子形成、炎癥介質(zhì)釋放、炎性反應擴散等方面具有抑制作用。同時還可以減輕細胞、組織及灌注損傷，在多器官損傷病患者醫(yī)治中效果優(yōu)越。也有研究[16]發(fā)現(xiàn)尿蛋白酶抑制劑能夠通過調(diào)控T淋巴細胞亞群，對患者機體內(nèi)的細胞免疫狀態(tài)進行調(diào)節(jié)，幫助機體免疫系統(tǒng)恢復正常。以上功能導致了尿蛋白酶抑制劑在臨床的適用范圍更為廣泛。本次研究中，我們通過對MDRO肺結核患者治療后機體內(nèi)的各項指標變化進行分析探討尿蛋白酶抑制劑醫(yī)治MDRO肺結核患者的臨床療效。

痰涂片是目前臨床評估病患感染狀況的金標準[17]。本文研究中我們在未醫(yī)治時對病患進行痰涂片檢測結果均為陽性狀態(tài)，因此我們通過觀察病患在經(jīng)醫(yī)治后的轉陰情況可判定該藥在結核耐藥病患醫(yī)治中的效果。結合本文的研究結果我們發(fā)現(xiàn)尿蛋白酶抑制劑聯(lián)合醫(yī)治的JY組病患者轉陰情況較ZC組病患明顯增多，此結果提示尿蛋白酶抑制劑在MDRO肺結核患醫(yī)治中效果優(yōu)越。肺功能變化是檢測MDRO肺結核患病患醫(yī)治效果的指標之一[18]。MDRO肺結核患者大多年齡較大，細菌的侵襲對病患者肺組織造成的損傷更為嚴重。并且由于該病病程較長，患者在長期的病痛影響下免疫功能難免受到影響。再加上醫(yī)治中，所用藥物產(chǎn)生的毒性反應對病患機體免疫系統(tǒng)抵抗和消滅結核菌能力的沖擊，致使病變組織自我修復能力喪失，進一步加重了肺功能的損傷。張文明學者[19]研究發(fā)現(xiàn)UTI能夠促進肺結核合并呼吸窘迫病患者肺功能恢復、降低TNF-α等促炎因子表達在醫(yī)治中發(fā)揮積極作用。本文的研究結果中尿蛋白酶抑制劑聯(lián)合醫(yī)治的JY組患者經(jīng)醫(yī)治后肺功能指標值均高于基礎治療的ZC組病患，此結果提示尿蛋白酶抑制劑可改善病患者的肺功能，有利于MDRO肺結核病患者預后。

結核病是一種細胞內(nèi)寄生結核桿菌的IV型變態(tài)反應，其致病菌結核桿菌在健康機體免疫功能作用下無法進行繁殖，活性降低。然而當機體處于免疫功能障礙階段時其對結核桿菌的控制弱化，致使結核桿菌活性增強病患病情加重[20]。尿蛋白酶抑制劑在機體中可加速T淋巴細胞形成、淋巴因子的釋放，發(fā)揮免疫增強作用。當機體免疫功能提升后可促進肺泡細胞分泌淋巴細胞，形成良性循環(huán)幫助機體消滅結核桿菌以及入侵細菌[21]。本研究結果中JY組病患者各項免疫功能指標值以及細菌的消除率在經(jīng)醫(yī)治后有較大的提升。提示尿蛋白酶抑制劑有助于機體免疫功能增強，進而增加細菌的消除數(shù)量，提高MDRO肺結核病患者醫(yī)治效果。炎癥反應在MDRO肺結核病患者中普遍存在，邢小明等[22]學者研究發(fā)現(xiàn)耐藥性肺結核患者體內(nèi)炎癥因子水平與正常人比較差異較大，其中干擾素-γ降低，白介素-4、C反應蛋白和TNF-α水平均升高，而經(jīng)過藥物醫(yī)治患者病情改善后炎性水平降低，因此得出耐藥性肺結核的醫(yī)治與降低機體炎癥反應相關。本文研究結果與上述研究結論存在一致性，提示采用尿蛋白酶抑制劑可降低多耐藥肺結核病患者體內(nèi)的炎癥反應，且效果較為理想。

綜上所述，尿蛋白酶抑制劑可提高MDRO肺結核患者細菌消除率，有效控制炎癥反應，改善MDRO肺結核患者肺功能、增強免疫力，臨床值得推廣使用。本文選取的樣本量較少，可能會對研究結果產(chǎn)生影響，后期本課題組會加強和其他相關研究單位合作，增加樣本量，細化實驗內(nèi)容，為MDRO肺結核的臨床診療提供更多更合理的治療方案。