植物聚戊烯醇的化學(xué)修飾及藥用劑型的研究進(jìn)展

袁 花，沈 紅，顏洋洋，張昌偉，王成章*

(1.中國(guó)林業(yè)科學(xué)研究院 林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所；江蘇省生物質(zhì)能源與材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；國(guó)家林業(yè)和草原局林產(chǎn)化學(xué)工程重點(diǎn)開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)室；林木生物質(zhì)低碳高效利用國(guó)家工程研究中心，江蘇 南京 210042；2.南京林業(yè)大學(xué) 江蘇省林業(yè)資源高效加工利用協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210037)

植物聚戊烯醇是一類(lèi)由系列異戊烯基單元按不同順/反式排列構(gòu)成的長(zhǎng)鏈類(lèi)脂化合物[1]，主要存在于被子植物和裸子植物中，具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗病毒以及抗腫瘤等生物活性，是潛在的新藥開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)[2]。聚戊烯醇與哺乳動(dòng)物體內(nèi)多萜醇結(jié)構(gòu)相似，具有相同的藥理作用[3]。多萜醇主要存在于動(dòng)物體內(nèi)，參與糖蛋白的生物合成[4]，促進(jìn)機(jī)體的造血及肝臟機(jī)能的改善，同時(shí)還對(duì)糖尿病、各種肝疾病、再生障礙性貧血等均有顯著的治療作用，且無(wú)不良毒副作用[5-7]。Kuznecova等[8]對(duì)植物聚戊烯醇的毒理和藥理活性進(jìn)行了研究，表明它對(duì)人體無(wú)毒，無(wú)致突變和無(wú)致畸作用，并在藥理研究基礎(chǔ)上制備了“ROPREN”系列藥物，用于治療老年性糖尿病、肝炎，以及因外傷、局部缺血等引起的神經(jīng)系統(tǒng)退化、萎縮等疾病。但聚戊烯醇為強(qiáng)疏水性化合物，在人體內(nèi)的吸收效果差，導(dǎo)致其在醫(yī)藥、食品以及其他領(lǐng)域的應(yīng)用受限。近年來(lái)，研究者們嘗試著對(duì)聚戊烯醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和相關(guān)制劑設(shè)計(jì)，以達(dá)到改善水溶性，增加其在體內(nèi)的生物利用度的目的。Yang等[9]將聚戊烯醇末端的羥基與脂肪酸、磷酸、焦磷酸酯化，合成的聚戊烯醇酯類(lèi)衍生物在抗血栓、抗病毒、抗腫瘤等方面具有較強(qiáng)的生物活性。由于聚戊烯醇與許多維生素、激素、輔酶以及多萜醇一樣都是以異戊烯基長(zhǎng)鏈為基礎(chǔ)的，因此，Jones等[10]以聚戊烯醇的異戊烯基基團(tuán)為功能活性反應(yīng)位點(diǎn)，與氫氣進(jìn)行加氫反應(yīng)后，成功合成出了多萜醇，并將其作為多萜醇外源補(bǔ)充劑。在20世紀(jì)50年代，日本、韓國(guó)、波蘭、美國(guó)、俄羅斯、拉脫維亞和澳大利亞等國(guó)就做了大量植物聚戊烯醇的劑型研發(fā)工作[11]。1982年，日本公開(kāi)了30多項(xiàng)銀杏葉聚戊烯醇制備方法及其藥物應(yīng)用專(zhuān)利[12-14]，如聚戊烯醇注射劑、軟膠囊、片劑、口服劑和硬膠囊等。隨后，中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了銀杏葉和松針聚戊烯醇納米乳劑、脂質(zhì)體、膠束等不同劑型設(shè)計(jì)。近年來(lái)，根據(jù)聚戊烯醇及其衍生物的藥理活性，設(shè)計(jì)的納米乳液、注射劑、脂質(zhì)體等藥用劑型已成為藥物開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)[15]。本文針對(duì)植物聚戊烯醇含有多個(gè)非共軛雙鍵和末端羥基結(jié)構(gòu)特征，總結(jié)了聚戊烯醇加氫、氧化、酯化、胺化、烷基化以及格式反應(yīng)等化學(xué)修飾的研究進(jìn)展。根據(jù)聚戊烯醇及其衍生物的藥理活性，重點(diǎn)介紹植物聚戊烯醇及其衍生物納米乳液、脂質(zhì)體、注射劑和膠束等藥用劑型設(shè)計(jì)最新進(jìn)展，評(píng)價(jià)其功能、藥理和安全性，以期為聚戊烯醇及其衍生物的藥物開(kāi)發(fā)提供參考。

1 植物聚戊烯醇結(jié)構(gòu)及其生物特性

植物聚戊烯醇從結(jié)構(gòu)上可分為全反式茄尼醇型ω-(trans)n-OH、菲卡醇型ω-(trans)3-(cis)n-cis(α)-OH和樺木醇型ω-(trans)2-(cis)n-cis(α)-OH。茄尼醇型主要從煙葉、番茄、馬鈴薯等茄科植物中分離得到，含有6～9個(gè)異戊烯基單元[16]；菲卡醇型則主要從印度榕、大豆葉、木蘭等被子植物中分離得到，異戊烯基單元數(shù)為9～13，其中中間單元有3個(gè)反式異戊烯基單元[17]；樺木醇型聚戊烯醇主要從樺木、銀杏、松針等裸子植物中分離得到，異戊烯基單元數(shù)包含11～120，其中中間單元含2個(gè)反式異戊烯基單元[18]，具體可見(jiàn)表1。

表1 植物聚戊烯醇的結(jié)構(gòu)及分布

Zhang等[19]和Akhtar等[20]的研究表明：松針葉和銀杏葉中的聚戊烯醇(含有14～24個(gè)異戊烯基單元)具有與人體及哺乳動(dòng)物臟器中多萜醇相似的結(jié)構(gòu)(圖1)，不同之處在于，松針和銀杏葉聚戊烯醇以末端異戊烯單元α不飽和形式存在，而人體及哺乳動(dòng)物中的多萜醇常以末端單元α飽和的形式存在。

圖1 多萜醇(n=12～18)結(jié)構(gòu)

大量藥理及代謝研究表明：多萜醇和聚戊烯醇是各種生物膜類(lèi)結(jié)構(gòu)的中性脂質(zhì), 對(duì)生物膜的結(jié)構(gòu)和功能有明顯的影響[21]。外源性植物聚戊烯醇可在動(dòng)植物體內(nèi)及人體內(nèi)通過(guò)α-異戊二烯還原酶代謝為人體所需S-多萜醇[22]，再通過(guò)多萜醇焦磷酸酯的磷酸酯代謝為磷酸多萜醇酯，最后經(jīng)磷酸多萜醇酯酶轉(zhuǎn)化為多萜醇，形成磷酸多萜醇酯的生物循環(huán)，參與生物細(xì)胞膜糖蛋白的合成，從而實(shí)現(xiàn)生物的新陳代謝(圖2)。植物聚戊烯醇作為糖蛋白生物代謝的關(guān)鍵載體，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞膜穩(wěn)定性和通透性，具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗病毒、抗腫瘤等生物活性，是潛在的新藥開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)化合物。

圖2 多萜醇和植物聚戊烯醇在體內(nèi)的生物代謝過(guò)程

2 聚戊烯醇結(jié)構(gòu)修飾

2.1 異戊烯基的修飾

2.1.1加氫反應(yīng) Quellhorst等[23]發(fā)現(xiàn)聚戊烯醇α端異戊烯基比其他異戊烯基單元易于氫化，通過(guò)對(duì)含11個(gè)異戊烯基單元的聚戊烯醇α端異戊烯基直接催化加氫，合成了具有生物活性的多萜醇，得率為60%。但由于這種α端異戊烯基的選擇性氫化方法不具有立體專(zhuān)一性，在形成S-多萜醇的同時(shí)也會(huì)形成R構(gòu)型的多萜醇，并且分離純化方式也較復(fù)雜，使其在多萜醇的制備方面并未得到進(jìn)一步的發(fā)展。Imperiali等[24]利用新型的均相催化劑二價(jià)釕配合物(S)-BINAP-RuII[CF3CO2-]2催化聚戊烯醇與氫氣的加成反應(yīng)(圖3)，制備的S-多萜醇的產(chǎn)率增至95%以上。

圖3 均相氫化制備S-多萜醇的路線(xiàn)

均相氫化反應(yīng)是近年來(lái)發(fā)展的一種新的催化反應(yīng)，催化劑溶于反應(yīng)介質(zhì)中，具有更高的基團(tuán)選擇性，在還原烯鍵時(shí)不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物異構(gòu)化和氫解反應(yīng)。與催化加氫法相比，均相氫化反應(yīng)的高化學(xué)選擇活性，增加了聚戊烯醇反應(yīng)合成S-多萜醇的專(zhuān)一性。

2.1.2氧化反應(yīng) Noda等[25]在以聚戊烯醇為原料，-70℃時(shí)，使聚戊烯醇在乙酸乙酯中發(fā)生臭氧分解生成臭氧化物，再由鋅粉還原得到4-羥基-2-丁酮和丙酮小分子化合物(反應(yīng)路線(xiàn)見(jiàn)圖4)，為其工業(yè)發(fā)展提供了一個(gè)新途徑。Shibaev等[26]先將聚戊烯醇末端羥基保護(hù)起來(lái)，然后對(duì)ω-端異戊二烯單元進(jìn)行選擇性環(huán)氧化，引入醛基，再與熒光標(biāo)記物胺還原胺化合成了末端帶熒光標(biāo)記的聚戊烯醇(圖5)。該方法在聚戊烯醇結(jié)構(gòu)中同時(shí)引入了2個(gè)不同功能化合物，最大化地利用了其活性位點(diǎn)，并且制備的化合物可用來(lái)研究聚戊烯醇在糖蛋白合成中的作用。

圖4 聚戊烯醇的臭氧反應(yīng)路線(xiàn)

圖5 聚戊烯醇熒光標(biāo)記物的制備路線(xiàn)

2.1.3硼氫化-氧化反應(yīng) Alleti等[27]從煙葉中分離出聚戊烯醇，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行溴化、烷基化、還原反應(yīng)、氧化、炔化等5步反應(yīng)合成了一種用于生物活性肽多聚化的茄尼醇衍生物支架，其合成路線(xiàn)見(jiàn)圖6。

圖6 生物活性肽多聚化的茄尼醇衍生物支架的制備路線(xiàn)

該方法制備的衍生物可與人黑素皮質(zhì)蛋白4受體(hMC4R)結(jié)合親和力較低的R-(CO)-MSH(4)-NH2配體結(jié)合，用于黑色素瘤的診斷。茄尼醇衍生物支架合成的原理是炔化聚戊烯醇的多價(jià)結(jié)構(gòu)對(duì)癌細(xì)胞有較強(qiáng)的親和力和選擇性，在與顯像劑結(jié)合時(shí)，可以尋找并選擇性地與癌細(xì)胞結(jié)合，并通過(guò)非侵入性分子成像報(bào)告癌細(xì)胞的存在和位置，讓人類(lèi)更早地識(shí)別出癌癥，這對(duì)開(kāi)發(fā)有效的癌癥診斷試劑和人類(lèi)早期的癌癥檢查具有重要意義。

2.2 聚戊烯醇末端羥基的修飾

2.2.1酯化反應(yīng) 聚戊烯醇酯類(lèi)在生命體中起著重要的作用，聚戊烯醇乙酸酯具有明顯的抗?jié)兒涂寡ɑ钚裕覠o(wú)不良反應(yīng)。Khidyrova[28]以棉葉中提取的聚戊烯醇為原料，與一元酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到了產(chǎn)率為69%的聚戊烯醇酯，其合成路線(xiàn)見(jiàn)圖7。Tao等[29]將銀杏葉聚戊烯醇與乙酸酐?；铣闪司畚煜┐减ィ寐蔬_(dá)91%，且聚戊烯醇乙酸酯對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌活性?xún)?yōu)于聚戊烯醇的抑菌活性。

圖7 聚戊烯醇乙酸酯的制備路線(xiàn)

Qin等[30]先以煙葉聚戊烯醇為原料與3,3-二硫化二丙酸反應(yīng)，將具有還原響應(yīng)性的二硫鍵引入茄尼醇分子結(jié)構(gòu)中，得到二硫代二丙酸單聚戊烯酯，再與聚乙二醇反應(yīng)后制備了一種兩親性的氧化還原響應(yīng)偶聯(lián)物聚乙二醇二硫代二丙酸聚戊烯酯(反應(yīng)路線(xiàn)見(jiàn)圖8)。該化合物水溶液中可自組裝形成氧化還原響應(yīng)膠束，應(yīng)用于阿霉素的有效載體，在抗癌治療中發(fā)揮協(xié)調(diào)作用。由于聚戊烯醇酯類(lèi)優(yōu)良的藥理活性以及酯化反應(yīng)具有反應(yīng)活性大、條件溫和以及操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，使得聚戊烯醇的酯化反應(yīng)成為廣泛研究的熱點(diǎn)。

圖8 兩親性聚乙二醇二硫代二丙酸茄尼酯的制備路線(xiàn)

2.2.2磷酸化反應(yīng) 聚戊烯醇的磷酸化在促進(jìn)細(xì)胞膜糖基化的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[31]，聚戊烯基磷酸酯在體內(nèi)可代謝為多萜醇磷酸酯，參與生物細(xì)胞膜糖蛋白的合成，改善膜的流動(dòng)性、穩(wěn)定性和滲透性[32]。王成章等[33]以銀杏葉中分離出的聚戊烯醇混合物(C75～C110)為原料，POCl3為磷酰化劑和三乙胺為堿性水解劑，經(jīng)過(guò)磷?；退鈨刹椒磻?yīng)合成了聚戊烯基磷酸單酯，其體外抗腫瘤活性研究表明：銀杏葉聚戊烯醇磷酸酯具有明顯的抑制腫瘤的生物活性，在0.4 g/L的高質(zhì)量濃度下、作用72 h時(shí)，聚戊烯醇磷酸酯對(duì)SGC-7901人胃癌、LoVo人結(jié)腸腺癌和Hela人宮頸癌3種癌細(xì)胞的抑制率為60%～80%，對(duì)Heps、S180和EC等移植性瘤株抑瘤率達(dá)到50%～65%。Rasadkina等[34]通過(guò)六乙基亞磷酰三胺對(duì)云杉分離得到的聚戊烯醇進(jìn)行磷酸化，制備了具有生物活性的新型聚戊烯醇的二氨基磷酸酯、單氨基磷酸酯和硫代磷酸酯等化合物(圖9)。

圖9 聚戊烯醇磷酸酯的制備路線(xiàn)

Pronin等[35]在聚戊烯醇磷酸化的基礎(chǔ)上，將聚戊烯醇磷酸酯制備成磷酸鈉鹽Fortepren?(圖10)，其可作為皰疹疾病治療的首選藥物，降低皰疹復(fù)發(fā)率和局部癥狀的嚴(yán)重狀況。聚戊烯醇的磷酸化為研究其在體內(nèi)參與蛋白質(zhì)的合成奠定了基礎(chǔ)，也為新型的藥物提供了先導(dǎo)性骨架結(jié)構(gòu)。

圖10 聚戊烯醇磷酸鈉鹽Fortepren?的制備路線(xiàn)

2.2.3胺化反應(yīng) 胺化，是在化合物中引入氨基(—NH2)生成胺的反應(yīng)。氨基不僅活性較大，而且具有極重要的生理作用。對(duì)聚戊烯醇進(jìn)行胺化反應(yīng)，可拓寬其應(yīng)用范圍，并對(duì)其理化性質(zhì)有一定的影響。張昌偉等[36]利用聚戊烯醇末端羥基先與鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行光延反應(yīng)，然后經(jīng)水合肼還原劑還原改性合成了親水性較強(qiáng)的氨基聚戊烯醇衍生物(圖11)。陶冉等[37]利用含氮和含鹵素試劑對(duì)銀杏葉中分離得到的聚戊烯醇末端羥基進(jìn)行衍生化改性，得到的5種衍生物(聚戊烯基鄰苯二甲酰亞胺、氨基聚戊烯醇、聚戊烯基季銨鹽、聚戊烯基三氟乙酰和聚戊烯基氯乙酰)，它們對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等均有優(yōu)良的抗菌活性。Wang等[38]利用煙葉中提取的聚戊烯醇與PBr3、哌嗪合成了聚戊烯醇胺，并在其基礎(chǔ)上連接了一些如5-氟尿嘧啶、萘普生等藥理活性物質(zhì)，得到的聚戊烯醇胺衍生物不僅對(duì)腫瘤有較好的抑制效果，而且對(duì)抗腫瘤治療藥物有良好的增效作用。

圖11 氨基聚戊烯醇的制備路線(xiàn)

2.2.4季胺化反應(yīng) Grecka等[39]在三氯氧磷存在下，利用桑葉聚戊烯醇與三甲胺反應(yīng)生成聚戊烯醇季銨鹽(圖12)，得率為72%。該反應(yīng)方法是一種合成陽(yáng)離子脂類(lèi)的新方法，由此獲得的季銨鹽衍生物可作為一種有用的抗菌劑和潛在的轉(zhuǎn)染介質(zhì)，進(jìn)一步用于免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)研究。

圖12 聚戊烯基三甲基碘化銨的制備路線(xiàn)

2.2.5格式反應(yīng) Takigawa等[40]基于模型化合物乙酸橙花酯與具有光學(xué)活性的C5單元格氏試劑的偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)，將聚戊烯醇乙酸酯與(R)-2-(4-溴-3-甲基丁氧基)四氫-2H-吡喃，在Mg/Li2CuCl4催化下制備得到了S-多萜醇和R-多萜醇(圖13)。該反應(yīng)是制備多萜醇的新方法，具有后處理簡(jiǎn)單，易分離得到產(chǎn)物的優(yōu)勢(shì)。

圖13 多萜醇的制備路線(xiàn)

2.2.6烷基化反應(yīng) 由于聚戊烯醇分子的ω端有兩個(gè)甲基、α端有一個(gè)羥基活性反應(yīng)基團(tuán)，可作為烷基化試劑與其他有機(jī)物分子進(jìn)行烷基化反應(yīng)，將其異戊二烯長(zhǎng)鏈引入有機(jī)物分子結(jié)構(gòu)中，可賦予有機(jī)物新的活性。Zokirova等[41]從葡萄葉中分離得到含有10～12個(gè)異戊二烯單元的聚戊烯醇，將其與鄰甲酚或?qū)追舆M(jìn)行烷基化反應(yīng)制備2-甲基-6-聚戊烯基苯酚和2-甲基-4-聚戊烯基苯酚，其反應(yīng)路線(xiàn)見(jiàn)圖14。對(duì)聚戊烯醇進(jìn)行烷基化改造，以期望賦予其殺螨活性、增加其對(duì)生物靶點(diǎn)的作用效率。

圖14 烷基化聚戊烯醇的制備路線(xiàn)

3 聚戊烯醇的藥用劑型

3.1 常規(guī)劑型(軟膠囊、滴丸、口服液、注射劑)

張平[42]公開(kāi)了一種銀杏葉聚戊烯醇藥劑及其制備方法，將聚戊烯醇與適當(dāng)輔料混合，制成軟膠囊、滴丸、乳劑、口服液以及注射液，并對(duì)其進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)，發(fā)明的聚戊烯醇制劑對(duì)小鼠移植性腫瘤S180、艾氏癌EC和肝癌Heps均具有較好的藥理作用。王成章等[43]公開(kāi)了一種抗乙肝病毒的銀杏聚戊烯醇活性物及其制備方法，將聚戊烯醇與銀杏黃酮、萜內(nèi)脂以及其他輔料等分別制成軟膠囊、滴丸、口服液等制劑用于治療乙肝病毒，其具有低毒性，對(duì)HepG2215細(xì)胞分泌乙肝s抗原、e抗原具有明顯的抑制作用。1994年，F(xiàn)ortepren?(磷酸聚戊烯基鈉為主要活性成分)作為抗病毒注射藥物，以“Phosprenyl”商標(biāo)獲得了俄羅斯聯(lián)邦獸醫(yī)和植物檢疫監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)[44-45]，用于治療狗的犬瘟熱、肝炎和腸炎，貓的泛白細(xì)胞減少癥和貓的腹膜炎，以及仔豬和小牛的病毒性腸胃炎等。除此以外，該化合物還具有明顯的肝保護(hù)活性，可用于人體的肝炎治療。1997年，拉脫維亞等國(guó)已批準(zhǔn)聚戊烯醇作為添加劑用于保健食品生產(chǎn)和藥品開(kāi)發(fā)，制備了“ROPREN”系列藥物，如護(hù)肝劑、抗病毒制劑等[46]。2013年，王成章等[47]發(fā)明了一種聚戊烯醇抗H3N2病毒注射劑的制備方法，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)聚戊烯醇抗病毒注射劑的空白。聚戊烯醇注射劑可保護(hù)不飽和膜脂免受氧化自由基的攻擊作用，也能用于治療精神障礙和神經(jīng)退行性疾病，如老年癡呆病。

3.2 脂質(zhì)體

聚戊烯醇作為植物中的天然類(lèi)脂次生代謝物，疏水性極強(qiáng)，可作為一種脂質(zhì)體使用[48]。Vanaga等[49]將聚戊烯醇與液體卵磷脂混合形成溶液，水合后制備了多層聚戊烯醇脂質(zhì)體，其具有較規(guī)整的形態(tài)，可用于食品補(bǔ)充劑和化妝品工業(yè)。但由于聚戊烯醇的乳化性能有限，使其生物利用度受到限制。Madeja等[50]制備了一種聚戊烯醇的陽(yáng)離子衍生物，其被命名為APren，該衍生物是一種新型的聚異戊二烯醇半合成衍生物，利用它們的脂化特性，可設(shè)計(jì)為藥物的新型脂質(zhì)載體。Gawrys等[51]研究了聚戊烯醇陽(yáng)離子衍生物APren作為藥物載體，其本身對(duì)活的有機(jī)體是否會(huì)造成不良影響，結(jié)果表明：聚戊烯醇陽(yáng)離子衍生物對(duì)大鼠的心血管或腎臟排泄系統(tǒng)未造成任何損害，證實(shí)了其適合作為脂溶性藥物的載體。Stachyra等[52]以三甲基聚戊烯醇碘化銨陽(yáng)離子衍生物作為流感病毒DNA疫苗的載體，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：聚戊烯醇陽(yáng)離子衍生物，特別是聚戊烯醇與二油酰磷脂酰乙醇胺和DC-膽固醇的混合物，確實(shí)可以作為DNA疫苗的有效載體，它們能增強(qiáng)或促進(jìn)疫苗接種的轉(zhuǎn)染過(guò)程，誘導(dǎo)目標(biāo)抗原的高免疫應(yīng)答。Zhang等[53]先將聚戊烯醇與卵磷脂、膽固醇制成脂質(zhì)分散體后，再經(jīng)卡波姆樹(shù)脂包埋制備聚戊烯醇脂質(zhì)體凝膠(GLG)，GLG緩釋性能優(yōu)異，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、肺炎鏈球菌有顯著抑制作用，可作為外敷化妝品使用。

3.3 納米乳液

聚戊烯醇的強(qiáng)疏水性導(dǎo)致其在水中沒(méi)有良好的分散性，這對(duì)其生物活性研究以及相關(guān)制劑的開(kāi)發(fā)造成一定影響。利用乳化劑復(fù)配及納米分散技術(shù)制備聚戊烯醇納米乳液，使其溶液粒徑減小至納米尺度，可以使聚戊烯醇在水中達(dá)到良好的分散，進(jìn)而提高聚戊烯醇藥物在體內(nèi)的生物利用度，拓寬其在化妝品、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用。陶冉等[54]以銀杏葉聚戊烯醇為原料，Span-80與Tween-80為乳化劑，采用反相乳化(EIP)法制備了聚戊烯醇的水包油型納米乳液。該乳液在水中的分散效果優(yōu)良，與其他抗生素聯(lián)合使用，表現(xiàn)出一定的協(xié)同作用，抗菌活性增強(qiáng)。Wang等[55]為了提高銀杏葉聚戊烯醇(GBP)在人體內(nèi)的生物利用度，制備了GBP納米乳液，并對(duì)其抗甲型H3N2流感病毒和乙型肝炎病毒的體外抗病毒活性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)GBP納米乳液對(duì)小鼠甲型流感H3N2病毒的抑制率可達(dá)70%，同時(shí)可保護(hù)74.9%的馬丁達(dá)也犬腎上皮細(xì)胞(MDCK)免受病毒侵害，對(duì)乙肝病毒也有較強(qiáng)的抑制活性。在此基礎(chǔ)上，王成章的團(tuán)隊(duì)[56]采用反相乳化法和超聲乳化法將聚戊烯醇溶于三聚磷酸鈉(TPP)/TiO2溶液、Triton X-100和1-辛醇的納米乳液中，制備了負(fù)載聚戊烯醇的油包水型納米乳液，該乳液與葉酸偶聯(lián)殼聚糖納米粒子后，對(duì)HepG2腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制作用，對(duì)HL-7702細(xì)胞具有較低的細(xì)胞毒性。

3.4 膠束

膠束具有親水性?xún)?nèi)核和疏水性外殼結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，能夠利用自身親水作用改善疏水性物質(zhì)的溶解性，因此常被用于水溶性差的藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。Qin等[57]研究表明聚乙二醇化茄尼醇、聚乙二醇琥珀酸茄尼醇可以自組裝成包覆輔酶Q10的膠束，由于茄尼醇型聚戊烯醇與輔酶的相似性，這些膠束的載藥量可超過(guò)39%。Xiong等[58]在天然藥物聚戊烯醇分子中引入硫代水楊酸基團(tuán)制備了聚戊烯醇酯(STS)，再進(jìn)一步聚乙二醇化形成的mPEG-STS膠束，可作為抗癌藥物的治療載體。此外，又將具有pH值響應(yīng)的腙鍵引入mPEG-STS中制備了新型聚戊烯醇兩親性衍生物，該衍生物可自組裝成膠束用以傳遞抗癌藥物阿霉素，體外和體內(nèi)的研究表明：聚戊烯醇膠束載體和載藥之間有協(xié)同作用，對(duì)腫瘤患者有很強(qiáng)的治療效果。

4 結(jié) 語(yǔ)

植物聚戊烯醇具有顯著的抗腫瘤、保肝和抗病毒的藥理活性，對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)誘變、無(wú)致畸和致癌作用，在藥物開(kāi)發(fā)方面具有巨大的潛力。目前國(guó)內(nèi)聚戊烯醇的報(bào)道主要基于其本身的抗腫瘤、保肝、抗菌等活性進(jìn)行簡(jiǎn)單的藥物復(fù)配以及分子設(shè)計(jì)的研究，雖然取得了一定的成果，但仍存在一些問(wèn)題需解決或改進(jìn)：1)聚戊烯醇結(jié)構(gòu)中所含活性基團(tuán)單一，改造難度較大，制備路線(xiàn)復(fù)雜；2)藥用制劑類(lèi)型需創(chuàng)新，增加其在體內(nèi)的生物利用度；3)藥物的靶向調(diào)控性有待提高。因此，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)綠色高效的聚戊烯醇衍生物制備方法和充分利用聚戊烯醇的藥理活性以制備可用于精細(xì)化學(xué)品和健康醫(yī)療方面的產(chǎn)品，是當(dāng)前聚戊烯醇的主要研究任務(wù)。聚戊烯醇水溶性的改善以及相關(guān)配方制劑的研究對(duì)拓寬其應(yīng)用領(lǐng)域具有重要意義，這也將為聚戊烯醇的高效利用提供新的方向。