運動上調(diào)FSTL-1 對代謝性疾病的影響及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

曹宇艷 劉 娟 張 青 葉新華

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝病科，江蘇常州 213164

代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是一種以肥胖、胰島素抵抗、高血壓和高脂血癥為特征的疾病，其可促進(jìn)包括心血管疾病、非酒精性脂肪性肝和癌癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展。對于代謝綜合征，運動是很重要的治療手段之一，長期規(guī)律運動有助于改善血脂代謝，改善胰島素抵抗，但是其機(jī)制尚未十分明了。于是“肌肉因子”的概念應(yīng)運而生，卵泡抑素樣蛋白-1（follistatin-like protein 1，F(xiàn)STL-1）即是肌肉因子中的一員。FSTL-1 是一種由轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導(dǎo)的分泌型細(xì)胞外糖蛋白，其可以在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，對各項生命活動起著不可或缺的作用；與此同時，人們發(fā)現(xiàn)運動可以上調(diào)FSTL-1，以往對FSTL-1 的研究主要集中在冠心病、哮喘、關(guān)節(jié)炎和腫瘤等方面，而其與肥胖、2 型糖尿病等代謝性疾病相關(guān)的大樣本數(shù)據(jù)逐漸增多。本文則主要闡述了運動上調(diào)FSTL-1 影響代謝性疾病的作用機(jī)制。

1 運動與FSTL-1

根據(jù)運動能量來源不同，運動可以分為兩大類：以有氧代謝為主的有氧運動和以磷酸肌酸或乳酸能為肌肉供能為主的無氧運動?！吨袊悄虿∵\動治療指南》指出，無論是有氧運動還是無氧運動均可改善胰島素敏感性及骨骼肌功能，調(diào)節(jié)代謝紊亂，從而對改善生活質(zhì)量起到正反饋作用。運動可刺激骨骼肌產(chǎn)生分泌多種細(xì)胞因子或肌肉因子，到達(dá)肝臟、骨骼、脂肪組織和免疫系統(tǒng)等發(fā)揮作用。到目前為止，只有少數(shù)細(xì)胞因子被確定為受運動調(diào)節(jié)，如FSTL-1、IL-6、IL-15、白血病抑制因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。

有報道稱，F(xiàn)STL-1 可以由原代人骨骼肌細(xì)胞表達(dá)和分泌，且在成肌細(xì)胞向肌管分化的過程中，F(xiàn)STL-1 mRNA 可表達(dá)上調(diào)。在一項關(guān)于心肌梗死模型大鼠的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，抗阻運動刺激骨骼肌FSTL-1 的分泌，并促進(jìn)心肌血管生成。健康成年男性進(jìn)行1h 急性運動會使血清FSTL-1 水平增加1.2 倍，安靜2h 后則恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。經(jīng)11周的力量訓(xùn)練后，健康男性志愿者斜方肌肌肉活檢FSTL-1 mRNA 表達(dá)顯著升高。

2 FSTL-1 的概述

FSTL-1 屬于FST SPARC 家族，包括一個分泌信號、一個Follistatin 樣結(jié)構(gòu)域、一個Kazal 樣結(jié)構(gòu)域、兩個EF-hand 鈣結(jié)構(gòu)域和一個von Willebrand 因子C型（VWFC）結(jié)構(gòu)域。

Follistatin 樣結(jié)構(gòu)域是SPARC 蛋白家族特有的結(jié)構(gòu)域之一，卵泡抑素通過與激活素結(jié)合并中和其各種生物活性來抑制卵泡刺激素的生物合成和分泌，但與Follistatin 中的三個Follistatin 樣結(jié)構(gòu)域不同，F(xiàn)STL-1 僅擁有單一的Follistatin 樣結(jié)構(gòu)域。FSTL-1 的EF-Hand 鈣結(jié)合域是非功能性的，表明盡管FSTL-1 與SPARC 家族的其他成員序列同源，但FSTL-1 可能具有獨特的功能；Kazal 結(jié)構(gòu)域通常位于Merops 抑制劑家族I1（Clan IA）的絲氨酸蛋白酶抑制劑中，廣泛存在于動物體內(nèi)，在維持正常的細(xì)胞和生理過程中發(fā)揮重要作用。VWFC 結(jié)構(gòu)域在其他SPARC 家族成員中缺如，但其存在于許多復(fù)雜形成蛋白中，這些蛋白參與了細(xì)胞黏附、遷移、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等許多生物事件，但目前這些結(jié)構(gòu)域在FSTL-1 分子中的確切功能尚未可知。

3 FSTL-1 與代謝綜合征

3.1 FSTL-1 與糖尿病

胰島素分泌不足及胰島素抵抗是糖尿病的主要特征。研究顯示2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）患者的循環(huán)FSTL-1 水平較正常人低。但近期一項基于500 名中國人進(jìn)行的橫斷面研究顯示，2 型糖尿病（T2DM）患者循環(huán)FSTL-1 水平高于健康人和消瘦者，同時研究人員發(fā)現(xiàn)口服糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）并不會影響FSTL-1 的水平，而正常血糖-高胰島素鉗夾試驗（euglycemic insulin clamp，EHC）則會降低FSTL-1，表明調(diào)節(jié)FSTL-1 釋放和分泌的主要因素可能是胰島素，而不是血糖。種種跡象表明，F(xiàn)STL-1 可能與糖尿病患者胰島素水平較低以及胰島素抵抗相關(guān)。

3.2 FSTL-1 與肥胖癥

肥胖被證明與慢性低度炎癥有關(guān)，其特征是脂肪組織與免疫細(xì)胞的浸潤增加。超重/肥胖患者血清中 FSTL-1 水平升高；db/db 小鼠脂肪組織中FSTL-1 蛋白的表達(dá)明顯高于wt 小鼠；在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，F(xiàn)STL-1 的表達(dá)增加。這也許與脂肪炎癥因子的分泌有一定相關(guān)性。研究表明，無論是體外還是體內(nèi)實驗，F(xiàn)STL-1 在前脂肪細(xì)胞（preadipocytes，3T3–L1）中表達(dá)更甚于脂肪細(xì)胞，在3T3–L1 細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞的過程中，F(xiàn)STL-1的水平短暫升高，隨后下降至基礎(chǔ)水平，而促炎細(xì)胞因子白介素-6、白介素-8 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1均有不同程度的下調(diào)；而抑制FSTL-1 高峰形成，或保持高水平的FSTL-1，可以阻斷3T3-L1 細(xì)胞的分化及脂肪的生成。

與此同時，針對中歐病態(tài)/超肥胖人群的一項研究表明，與正常人群相比，該人群FSTL-1 顯著降低，可能是因為肥胖伴隨著脂肪生成的全面減少，以及以前脂肪細(xì)胞為代價的成熟脂肪細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的增加；加之FSTL-1 的調(diào)節(jié)可以以環(huán)境依賴的方式維持，故而其下調(diào)的另一個可能原因是肥胖與脂肪組織中衰老細(xì)胞的增加。

4 FSTL-1 改善代謝綜合征的作用機(jī)制

4.1 FSTL-1 與胰島素受體（insulin receptor，INSR）及胰島素底物類似物（insulin receptor substrate，IRS）

INSR 激活下游的信號事件在功能上可以大致分為有絲分裂信號和代謝信號。有絲分裂信號主要涉及許多受體酪氨酸激酶共有的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的激活；代謝信號刺激所需的胰島素濃度低于有絲分裂信號所需的胰島素濃度。其中，激活的INSR 首先通過募集磷酸酪氨酸結(jié)合支架蛋白，而后酪氨酸磷酸化的 IRS 蛋白激活磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）異二聚體，引起PI3K 激活下游信號效應(yīng)物蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）的一系列反應(yīng)。用胰島素刺激完全分化的3T3-L1 細(xì)胞10min，F(xiàn)STL-1 處理可以顯著降低IRS-1 Tyr612 磷酸化及AKT Ser473 磷酸化，意味著FSTL-1 可能會損害3T3-L1 細(xì)胞中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

4.2 FSTL-1 與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporters4，GLUT4）易位

肥胖和2 型糖尿病的主要機(jī)制之一是受胰島素抵抗的影響，胰島素刺激的葡萄糖攝取減少。胰島素刺激葡萄糖攝取是通過將含有GLUT4 的囊泡移位到質(zhì)膜上來實現(xiàn)的，脂肪細(xì)胞中已經(jīng)描述了PI3K 依賴性和PI3K 非依賴性途徑，對于骨骼肌細(xì)胞，目前的證據(jù)主要涉及PI3K 依賴性途徑，但在原代成肌細(xì)胞培養(yǎng)中，F(xiàn)STL-1 以AMPK 依賴的方式增加GLUT4 的產(chǎn)生，同時刺激GLUT4 向質(zhì)膜的移位，但是先前的研究表明，AMPK 在葡萄糖攝取中的關(guān)鍵作用與胰島素?zé)o關(guān)，而僅通過GLUT4 的轉(zhuǎn)運介導(dǎo)，即這是一種PI3K 非依賴性途徑，關(guān)于骨骼肌PI3K依賴性途徑的GLUT4 易位現(xiàn)尚未有充足的研究，這或許是未來研究的一個方向。

4.3 FSTL-1 與β腎上腺素能受體

β腎上腺素能受體激活后可以啟動環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate cyclicadenosine，cAMP）激活蛋白激酶A（public key auth-entication，PKA）磷酸化，這對脂肪代謝和減肥至關(guān)重要。用β3-選擇性激動劑治療肥胖嚙齒動物可減少脂肪儲存并改善肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗；同時，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)STL-1 可以通過增強(qiáng)β-腎上腺素能信號來促進(jìn)棕色脂肪（brown adipose tissue，BAT）產(chǎn)熱，以及在一系列過表達(dá)和敲除實驗中，F(xiàn)STL-1 蛋白水平與β3-AR、PKA C-α 水平呈正相關(guān)。

4.4 FSTL-1 與過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）

PPARγ，特別是PPARγ2 亞型，是棕色脂肪細(xì)胞分化和白色脂肪功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。作為PPARγ 激動劑的噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs）降糖藥，因其可以增加外周組織對胰島素的敏感性，在控制血糖方面的功效已被廣泛認(rèn)可，但因為其廣泛的不良反應(yīng)而應(yīng)用受限。研究顯示，PPARγ2 是FSTL-1 的潛在下游靶點，但具體機(jī)制尚未闡明，這可能成為未來的探討方向。

4.5 FSTL-1 與炎癥

目前許多研究均探討了FSTL-1 與炎癥的關(guān)系，闡明在各種炎癥條件下FSTL-1 的表達(dá)會發(fā)生變化，然而，F(xiàn)STL-1 是炎癥的誘導(dǎo)劑還是抑制劑仍然存在爭議，這是因為FSTL-1 可以結(jié)合不同的受體，并影響不同的信號通路，從而達(dá)到促炎和抗炎的作用。通過給予FSTL-1 激活MAPK/p-ERK1/2 途徑，星形膠質(zhì)細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的增加被顯著抑制，表明FSTL-1 具有抗炎作用。在利用人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化低密度脂蛋白（human oxidized low density lipoprotein，oxLDL）誘導(dǎo)的損傷模型中，人們發(fā)現(xiàn)FSTL-1 增加了炎癥因子的產(chǎn)生和分泌，且在FSTL-1耗盡時炎癥因子顯著降低。同時，Toll 樣受體下游蛋白（如MyD88、pp65、p-p38、p-JNK 和p-ERK）水平也顯著降低，表明FSTL-1 通過一種涉及MAPK和 TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路的機(jī)制減少了oxLDL 誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可能與先前所描述的相同疾?。ㄈ绶逝帧2DM 等）FSTL-1 的水平變化卻并不相同的情況有關(guān)。

5 展望

美國糖尿病學(xué)會與美國運動醫(yī)學(xué)學(xué)會新近頒布的《運動與2 型糖尿病指南》明確指出運動作為糖尿病管理的“五駕馬車”之一，其益處不言而喻，而FSTL-1 作為一種新型肌肉因子，與IRS、PPARγ等通路息息相關(guān)，所以未來對FSTL-1 研究將有助于完善現(xiàn)有運動減肥、降糖、改善胰島素抵抗治療方案的優(yōu)化，并促進(jìn)新療法的開發(fā)。