復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病的有效性與安全性的Meta分析

蔡宛靈 ，楊雪圓 ，孫丹 ，姚松領(lǐng) ，藺莉 ，閆小寧

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003）

尋常型銀屑病（Psoriasis vulgaris）是一種臨床常見(jiàn)的炎癥性皮膚病。典型表現(xiàn)是蠟滴現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象及點(diǎn)狀出血三大癥狀，疾病也可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)、黏膜等出現(xiàn)侵犯[1]。21世紀(jì)以來(lái)，由于自然環(huán)境的改變、情志因素等原因，本病的發(fā)病率也在逐年增長(zhǎng)[2]。對(duì)于本病的研究可以劃分為3個(gè)階段：角質(zhì)形成細(xì)胞—T細(xì)胞—天然免疫[3]。臨床上用藥包括：維A酸類藥物、免疫抑制劑、維甲酸等藥物，但潛在的不良反應(yīng)限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用[4-8]。由于病情易反復(fù)，其治療成為皮膚病領(lǐng)域的重點(diǎn)及難點(diǎn)[9]。中醫(yī)藥在治療銀屑病存在獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，相較于西藥治療存在不良反應(yīng)低、改善患者體質(zhì)等特點(diǎn)。銀屑病的中醫(yī)病機(jī)多為營(yíng)血虧損、經(jīng)絡(luò)痹阻、生風(fēng)生燥、氣血瘀滯、肌膚失養(yǎng)[10]。

復(fù)方青黛膠囊是由青黛、馬齒莧、土茯苓、紫草、蒲公英、丹參等多味藥物組成的一種中成藥。多項(xiàng)研究表明，復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病的療效顯著，且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率[11-13]。但這些研究均為小樣本研究，且結(jié)局指標(biāo)不一，缺乏一定的可信度，結(jié)論存在爭(zhēng)議。據(jù)搜集資料發(fā)現(xiàn)，目前尚無(wú)復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病臨床療效及安全性的Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)等相關(guān)文獻(xiàn)整理發(fā)表，因此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病的療效和安全性，旨在為本藥治療尋常型銀屑病提供循證醫(yī)學(xué)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法和分配隱藏。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床診療指南：皮膚病與性病分冊(cè)》；②自愿接受本研究的治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重內(nèi)科疾病或肝腎功能異常者；②3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有使用任何藥物治療此??；③妊娠期、哺乳期婦女；④計(jì)劃在治療期間2年內(nèi)生育的育齡期婦女；⑤對(duì)治療方案中所涉及的藥物過(guò)敏者；⑥關(guān)節(jié)型、膿皰型、紅皮病型銀屑?。虎邿o(wú)對(duì)照組或?qū)φ战M含有復(fù)方青黛膠囊；⑧綜述、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議及經(jīng)驗(yàn)類文獻(xiàn)；⑨體外試驗(yàn)；⑩僅有摘要而無(wú)全文的文獻(xiàn)或重復(fù)發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為復(fù)方青黛膠囊口服治療或在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服復(fù)方青黛膠囊；對(duì)照組為除復(fù)方青黛膠囊以外的其他常規(guī)治法，不限制干預(yù)措施的用量及療程。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 觀察總有效率及治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括皮膚黏膜干燥、唇干、脫皮、甚至皸裂、脫發(fā)、皮膚紅斑水皰瘙癢、血谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高、血脂升高、腹脹、腹痛、食欲下降、腹瀉、頭暈、惡心、經(jīng)期延長(zhǎng)、色素沉著、疼痛。根據(jù)患者治療前后銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分[14]判斷療效：①治愈：評(píng)分下降90%以上；②顯效：評(píng)分下降60%～90%；③好轉(zhuǎn)：評(píng)分下降20%～60%；④無(wú)效：評(píng)分下降＜20%?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.2 檢索策略 采用PubMed（MeSH）和自由詞檢索相結(jié)合的方式，以“psoriasis vulgaris、compound Qingdai capsule、”為英文檢索詞檢索PubMed、EM-base和The Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫(kù)。以“尋常型銀屑病、白疕、復(fù)方青黛膠囊、中醫(yī)藥、隨機(jī)對(duì)照、臨床觀察”為中文檢索詞，檢索CNKI、VIP、WanFang Data和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限均為1995年1月—2020年9月。

1.3 資料提取 由2名研究者按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料，提取內(nèi)容包括：①一般資料，包括文題、第一作者、發(fā)表年份和文獻(xiàn)來(lái)源；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般特征，包括研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、干預(yù)措施、隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、療程、觀察指標(biāo)、數(shù)據(jù)完整等；③結(jié)局指標(biāo)，包括總有效率及治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。其中，不良反應(yīng)包括皮膚黏膜干燥、唇干、脫皮、甚至皸裂、皮膚紅斑水皰瘙癢、血ALT升高、血脂升高、腹脹、腹痛、食欲下降、腹瀉、頭暈、惡心、經(jīng)期延長(zhǎng)、色素沉著、疼痛、輕度脫發(fā)。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.1的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。偏倚風(fēng)險(xiǎn)主要包括盲法的實(shí)施（研究者盲法、受試者盲法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析盲法）、隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表法、就診順序等）、研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、有否采取分配隱藏、其他偏倚等。采用RevMan 5.3軟件（由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供）繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖和偏倚總結(jié)圖。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立完成，并相互核對(duì)，如遇分歧則由第3位研究者介入解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量的分析統(tǒng)計(jì)量使用比值比（OR）表示，連續(xù)變量的分析統(tǒng)計(jì)量使用均數(shù)差（MD）表示，二者均使用95%可信區(qū)間（CI）。首先對(duì)納入研究行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≤0.1且I2≥50%時(shí)，各研究結(jié)果間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)納入研究結(jié)果間有明顯臨床異質(zhì)性且不能合并分析時(shí)，則行描述性分析。若納入研究結(jié)果間異質(zhì)性在可接受范圍，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。必要時(shí)行敏感性分析，采用漏斗圖行發(fā)表偏倚評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)以上方法初篩的相關(guān)文獻(xiàn)有287篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入研究的文獻(xiàn)共計(jì)14篇[11-13，15-25]，包括1 409例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 所納入研究的基本情況和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 Meta分析

2.3.1 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組治療總有效率比較的 Meta 分析 共 12 個(gè) RCT[12-13，15-19，21-25]比較了 2 組治療有效率。各研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02，I2=52%），異質(zhì)性較大，對(duì)文獻(xiàn)逐一剔除，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去除馬燕等[15]、楊和榮等[16]及陳紅等[19]這3篇研究之后，其余研究間的異質(zhì)性明顯降低（P=0.24，I2=23%）。仔細(xì)閱讀這3篇文獻(xiàn)后未找出異質(zhì)性的來(lái)源。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：復(fù)方青黛膠囊組治療總有效率顯著高于對(duì)照組[OR=2.19，95%CI（1.50，3.20），P＜0.000 1]。見(jiàn)圖3。

圖3 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組治療總有效率比較的Meta分析

2.3.2 2組治療PASI評(píng)分比較的Meta分析 5項(xiàng)研究報(bào)告了 PASI評(píng)分[11，15-17，20]，涉及 455例患者，各研究間有高異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，Meta分析結(jié)果顯示：復(fù)方青黛膠囊組能夠明顯降低PASI評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-3.41，95%CI（-5.28，-1.54），P=0.000 3]，見(jiàn)圖4。

圖4 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組PASI評(píng)分森林圖

2.3.3 2組治療炎性細(xì)胞因子比較的Meta分析 4項(xiàng)研究報(bào)告了炎性細(xì)胞因子[13.15-16，18]，主要有腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、IL-23，僅有個(gè)別研究提到IL-6、IL-22、IL-1β治療前后的水平。研究結(jié)果提示，各研究間均存在高度異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，發(fā)現(xiàn)復(fù)方青黛膠囊單用或聯(lián)合使用能夠降低銀屑病患者炎性反應(yīng)[OR=-7.64，95%CI（-17.24，1.97），P=0.12]，其中報(bào)道 TNF-α、IL-17、IL-23 的研究數(shù)目在3項(xiàng)以上，因此僅對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果提示：復(fù)方青黛膠囊單用或聯(lián)合其他藥物或方法在明顯改善TNF-α、IL-17、IL-23水平方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.12），見(jiàn)圖5。

圖5 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組炎性細(xì)胞因子森林圖

2.3.4 不良反應(yīng) 11項(xiàng)研究中均報(bào)道了不良反應(yīng)[11-13，16，18-20，22-25]，其中個(gè)別研究提到試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)脫發(fā)、頭暈、色素沉著、疼痛、月經(jīng)延長(zhǎng)等。結(jié)果提示，與對(duì)照組比較，復(fù)方青黛膠囊單用或聯(lián)合使用在不良反應(yīng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中報(bào)道皮膚黏膜干燥、皮膚紅斑水皰瘙癢、血ALT升高、血脂升高、胃腸反應(yīng)以及不良反應(yīng)的文章中含2項(xiàng)以上，因此僅對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示：復(fù)方青黛膠囊組單用或聯(lián)合使用和對(duì)照組在皮膚黏膜干燥的不良反應(yīng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在皮膚紅斑水皰瘙癢、血ALT升高、血脂升高、胃腸反應(yīng)發(fā)生方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 不良反應(yīng)Meta分析表

2.3.5 發(fā)表偏倚 對(duì)納入 12篇研究[12-13，15-19，21-25]繪制漏斗圖，結(jié)果顯示每篇文章臨床總有效率基本位于整體偏上方，但左右分布不對(duì)稱，可能與其研究質(zhì)量偏低，未報(bào)告陰性結(jié)果有關(guān)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性。見(jiàn)圖6。

圖6 總有效率漏斗圖

3 討論

尋常型銀屑病是皮膚科常見(jiàn)病，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者身心健康。臨床常用的西藥對(duì)尋常型銀屑病療效尚佳，但存在一定不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用的安全性一直是患者關(guān)心的問(wèn)題。復(fù)方青黛膠囊是治療銀屑病的常用中成藥，多年的臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道均認(rèn)為其對(duì)尋常型銀屑病的療效確切，且相較于西藥不良反應(yīng)發(fā)生率更低。本研究通過(guò)對(duì)復(fù)方青黛膠囊單用或聯(lián)合其他方法對(duì)比不包含復(fù)方青黛膠囊的對(duì)照組治療Meta分析結(jié)果可見(jiàn)，青黛膠囊單用或聯(lián)合其他方法可較其他對(duì)照組進(jìn)一步降低PASI評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床總有效率，也能降低不良反應(yīng)發(fā)生率，且不增加皮膚黏膜干燥發(fā)生率，亦不增加皮膚紅斑水皰及瘙癢、血ALT及血脂升高風(fēng)險(xiǎn)，提示用藥安全。但存在一定的胃腸道反應(yīng)，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視，囑患者于飯后0.5 h左右再行服藥以助于減輕胃腸不適。

本次研究檢索得到最終有效文獻(xiàn)14篇，存在一定不足，文獻(xiàn)研究納入病例數(shù)較少，大部分研究設(shè)計(jì)的盲法及隨機(jī)方法缺失，并且缺乏脫落病例分析，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，降低Meta分析的可信度以及對(duì)臨床醫(yī)生的指導(dǎo)力度。而且現(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)于結(jié)局指標(biāo)報(bào)道過(guò)于簡(jiǎn)單，且年代過(guò)于久遠(yuǎn)。本研究不僅希望在通過(guò)Meta分析可以發(fā)現(xiàn)復(fù)方青黛膠囊是否較其他西醫(yī)療法擁有更佳療效，更希望從中發(fā)現(xiàn)臨床用藥針對(duì)于尋常型銀屑病的哪一個(gè)具體癥狀效果更好。但目前大部分臨床研究文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)均過(guò)于簡(jiǎn)單，有些研究?jī)H列出臨床總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生總數(shù)，并未詳細(xì)列出具體研究治療組及對(duì)照組詳細(xì)評(píng)測(cè)情況及例數(shù)等；有些研究?jī)H列出“有效率”或“PASI評(píng)分”等一個(gè)單一指標(biāo)，且對(duì)該指標(biāo)定義模糊，使文獻(xiàn)可信度降低，甚至無(wú)法提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。因此，希望日后相關(guān)研究可進(jìn)一步優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，并采用目前臨床研究公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，提高文獻(xiàn)研究質(zhì)量。期待以后的研究能夠更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床合理用藥。