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      卡瑞利珠單抗或信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼治療肝癌的效果及對腫瘤標(biāo)志物的影響

      2022-11-09 02:02:38楊建奇曹文淼吳銀霞殷婷邢恩明
      肝臟 2022年10期
      關(guān)鍵詞:信迪利瑞利單抗

      楊建奇 曹文淼 吳銀霞 殷婷 邢恩明

      原發(fā)性肝癌常見于40~50歲人群,是全世界第六大常見癌癥,也是致死率第二的癌癥。目前,全身系統(tǒng)治療是肝癌患者首選治療方案[1]。既往研究表明,免疫治療用于晚期肝癌患者能夠促進(jìn)其免疫系統(tǒng)激活,穩(wěn)定患者免疫內(nèi)環(huán)境,延長患者的生存期[2-3]??ㄈ鹄閱慰购托诺侠麊慰故俏覈灾餮邪l(fā)的PD-1抑制劑藥物,通過阻斷PD-1通路有效提升患者免疫力[4-5]。本研究回顧性分析我院采用卡瑞利珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼治療肝癌患者的療效及安全性,為后期肝癌臨床用藥提供理論指導(dǎo)?,F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

      資料與方法

      一、基礎(chǔ)資料

      選取2018年6月—2021年6月蘇北人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者95例作為研究對象進(jìn)行回顧性分析,根據(jù)治療方法將患者分為侖伐替尼組33例、卡瑞利珠組30例、信迪利組32例。侖伐替尼組男18例、女15例;年齡31~68歲,平均(52.13 ± 5.89)歲;平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)(22.56 ± 2.23)kg/m2;TNM分期Ⅱ期17例、Ⅲ期16例;Child-Pugh分級A級7例、B級18例、C級8例??ㄈ鹄榻M男15例、女15例;年齡36~72歲,平均(54.78 ± 6.15)歲;平均BMI(21.43 ± 2.65)kg/m2;TNM分期Ⅱ期16例、Ⅲ期14例;Child-Pugh分級:A級3例、B級18例、C級9例。信迪利組男17例、女15例;年齡33~70歲,平均(53.62 ± 6.47)歲;平均BMI(20.88 ± 2.49)kg/m2;TNM分期Ⅱ期15例、Ⅲ期17例;Child-Pugh分級:A級3例、B級19例、C級10例。三組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

      納入標(biāo)準(zhǔn):①診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]標(biāo)準(zhǔn);②經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)等確診;③TNM分期Ⅱ~Ⅲ期;④無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并精神疾病;②合并嚴(yán)重肝腎功能障礙;③對研究藥物過敏者;④治療期間更換治療方案;⑤合并其他惡性腫瘤。

      二、治療方法

      (一)侖伐替尼組 給予侖伐替尼治療??诜?~12 mg(體質(zhì)量≥60 kg:12 mg,體質(zhì)量<60 kg:8 mg)甲磺酸侖伐替尼膠囊(日本衛(wèi)材Eisai公司,國藥準(zhǔn)字H20180052,規(guī)格:4 mg/粒),每天1次,療程為21 d,連續(xù)治療2個(gè)療程。

      (二)卡瑞利珠組 給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療。每個(gè)療程第1天靜脈滴注200 mg注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20190027,規(guī)格:200 mg/瓶),用0.9%生理鹽水將卡瑞利珠單抗配制成100 mL的注射液靜脈滴注30 min,滴注結(jié)束后口服侖伐替尼,劑量和用法同侖伐替尼組。

      (三)信迪利組 給予信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼治療每個(gè)療程第1 天靜脈滴注200 mg信迪利單抗注射液(信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準(zhǔn)字S20180016,規(guī)格:100 mg(10 mL/瓶),用0.9%生理鹽水將卡瑞利珠單抗配制成100 mL的注射液靜脈滴注30 min,滴注結(jié)束后口服侖伐替尼,劑量和用法同侖伐替尼組。

      三、觀察指標(biāo)

      (一)臨床療效 所有患者均在連續(xù)治療兩個(gè)療程后的1個(gè)月內(nèi)行影像檢查病灶,評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST1.1)[7]。完全緩解(CR):病灶完全消失;部分緩解(PR):病灶體積減少超過30%;疾病進(jìn)展(PD):病灶體積增加超過20%或新發(fā)病灶穩(wěn)定;疾病穩(wěn)定(SD):介于PD與PR之間??陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

      (二)肝臟生化指標(biāo)檢測 分別于治療前、治療后1個(gè)月內(nèi)采集患者空腹靜脈血10 mL,以3000 r/min離心10 min,收集上層血清置于-80 ℃冰箱保存待測。檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及總膽紅素(TBil),儀器使用瑞士羅氏公司Cobas 6000型全自動生化分析儀及其配套試劑。

      (三)腫瘤標(biāo)志物檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原199(CA199)、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、癌胚抗原(CEA)等腫瘤標(biāo)志物水平,試劑盒均購于北京百奧萊博科技有限公司。

      (四)不良反應(yīng) 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版(CTCAE v5.0)[8],記錄治療開始至治療后3個(gè)月內(nèi)Ⅲ~Ⅴ級的腎毒性、心臟毒性和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

      四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

      采取SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(%)表示 ,組間比較行χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料用表示,多組間比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用LSD-t法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      結(jié) 果

      一、三組臨床療效比較

      三組患者ORR比較,卡瑞利珠組、信迪利組ORR分別為83.33%、81.25%,較侖伐替尼組的57.58%明顯更高(P<0.05)。見表1。

      二、三組肝臟生化指標(biāo)比較

      三組治療后ALT、AST和TBil水平明顯降低,且三組間比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后卡瑞利珠組、信迪利組ALT、AST和TBil水平與侖伐替尼組比較,明顯較低(P<0.05)。見表2。

      三、三組腫瘤標(biāo)志物比較

      三組治療后AFP、CEA、AFU和CA199水平明顯降低,三組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);卡瑞利珠組、信迪利組AFP、CEA、AFU、CA199水平與侖伐替尼組比較,明顯較高(P<0.05)。見表3。

      四、三組毒副不良反應(yīng)比較

      三組毒副不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

      討 論

      由于原發(fā)性肝癌患者缺乏典型臨床癥狀,80%的患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期,導(dǎo)致遠(yuǎn)期生存率低,預(yù)后差[9]。侖伐替尼是晚期原發(fā)性肝癌的一線治療藥物,盡管侖伐替尼能夠增加晚期肝癌患者的總生存期,但單純使用侖伐替尼的ORR仍處于較低水平,因此侖伐替尼聯(lián)合其他藥物治療成為新的研究方向[10]。

      卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的抗PD-1人源化單克隆抗體,信迪利單抗是一種全人源抗PD-1單克隆抗體,均能選擇性與PD-1受體結(jié)合,抑制其PD-1/PD-L1相互作用,從而阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng),發(fā)揮良好的抗腫瘤作用。本研究發(fā)現(xiàn),卡瑞利珠組、信迪利組ORR分別為83.33%、81.25%,顯著高于侖伐替尼組的57.58%,提示卡瑞利珠或信迪利聯(lián)合侖伐替尼治療原發(fā)性晚期肝癌具有較好的近期療效?,F(xiàn)代藥理學(xué)證明[11-12],PD-1抗體通過抑制PD-1受體以及配體PD-L1/PD-L2結(jié)合,阻斷其相關(guān)的信號通路,使T細(xì)胞恢復(fù)正常的免疫功能,保持其抗腫瘤特性,避免免疫逃逸,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。目前,已有PD-1抗體被批準(zhǔn)用于臨床治療,并取得良好的治療效果[13-15]。

      表1 三組患者臨床療效比較[n, (%)]

      表2 三組患者治療前后肝臟生化指標(biāo)比較(±s)

      表3 三組患者治療前后AFP、CEA、AFU、CA199水平比較(±s)

      表4 三組毒副不良反應(yīng)比較[例 (%)]

      PD-1抗體的親和力主要由與PD-1決定簇的結(jié)合區(qū)域、結(jié)合面積決定,影響藥物的藥效、劑量及毒物作用。PD-1決定簇為卡瑞利珠單抗對PD-1具有高親和力(Kd = 3.31 nmol/L),信迪利單抗(Kd = 0.25 nmol/L),抗體來源的差異將影響抗PD-1/PD-L1單抗藥物抗腫瘤活性或敏感性[16]。本研究結(jié)果顯示,卡瑞利珠單抗、信迪利單抗之間臨床療效和肝臟生化指標(biāo)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,卡瑞利珠單抗主要與FG環(huán)、CC環(huán)結(jié)合,結(jié)合面積更大,而信迪利單抗主要與FG環(huán)結(jié)合,但其為人單抗,結(jié)合能力更強(qiáng),因此兩種抗體與PD-1的親和力相近,對PD-1/PD-L1抑制能力相當(dāng),均具有良好的療效。

      原發(fā)性肝癌的發(fā)展與多種因素相關(guān),至晚期時(shí)常伴有腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平異常。AFP是一種來源于甲胎蛋白的糖蛋白,其表達(dá)水平能反映肝癌患者的疾病嚴(yán)重程度。AFU是一種具有巖藻多糖降解能力的酶,在肝癌患者血清中呈高表達(dá),并與腫瘤大小呈正相關(guān)[17]。CEA、CA199作為常見的腫瘤標(biāo)志物,在多種癌癥患者血清均有高水平表達(dá),能輔助評估腫瘤的生長[18]。本研究結(jié)果顯示,治療后卡瑞利珠組、信迪利組的AFP、CEA、AFU和CA199水平明顯低于侖伐替尼組,提示卡瑞利珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼能更顯著地降低腫瘤標(biāo)志物水平。此外,本研究三組不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示卡瑞利珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼不會顯著增加毒副不良反應(yīng),具有安全性。但是,由于晚期肝癌患者病情復(fù)雜,身體狀況較差,在給予患者卡瑞利珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼治療時(shí)仍應(yīng)加強(qiáng)生命體征監(jiān)測,調(diào)整用藥劑量以及滴注速度,提高患者治療耐受性。

      綜上所述,卡瑞利珠單抗、信迪利單抗兩種PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療肝癌均能有效提高臨床療效,改善肝功能,并抑制腫瘤細(xì)胞生長,降低腫瘤標(biāo)志物水平,不增加患者毒副不良反應(yīng),具有安全性,且卡瑞利珠單抗、信迪利單抗藥物價(jià)格相對進(jìn)口藥物低,患者治療成本降低,可成為肝癌治療的新靶向免疫治療方案。

      利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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