劉倩倩 綜述 尚利華 審校

肺癌位居全球惡性腫瘤相關(guān)死亡原因之首，其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%，大多數(shù)患者診斷時即為晚期，預(yù)后較差[1]。免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出現(xiàn)顯著改善了晚期NSCLC患者預(yù)后，開啟肺癌免疫治療新篇章[2-3]。然而，ICIs在阻斷T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用的同時，也可能引起正常免疫反應(yīng)的過度激活，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)耐受失衡，從而出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)[4]。既往有研究報道，irAEs與ICIs治療NSCLC患者的臨床療效密切相關(guān)。本文對近年來有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)梳理，論述免疫治療中irAEs與療效的具體關(guān)聯(lián)。

1 irAEs類型與療效的相關(guān)性

1.1 皮膚毒性

在ICIs所致的irAEs中，皮膚毒性最常見且易于發(fā)現(xiàn)，是目前相關(guān)性研究中的主要類型(表1)。一項納入155例接受PD-1抑制劑單藥治療晚期NSCLC患者的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)[5]，皮膚毒性與較高的客觀緩解率(Objective response rate，ORR)和疾病控制率(Disease control rate，DCR)相關(guān)(ORR：57%vs.19%，P<0.001；DCR：94%vs.55%，P<0.001)。此外，多項回顧性研究結(jié)果表明[6-11]，皮膚毒性還與NSCLC患者無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)和總生存期(Overall survival，OS)的改善相關(guān)。除回顧性研究外，一項前瞻性研究也得出類似結(jié)論[12]。隨著國產(chǎn)PD-1抑制劑—卡瑞利珠單抗獲批用于晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC一線治療，反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥(Reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)作為一種獨(dú)特的皮膚irAEs，也引起廣泛關(guān)注。Camel研究[13]結(jié)果同樣顯示，RCCEP的發(fā)生與ORR的提高及PFS的延長顯著相關(guān)(ORR：69.2%vs.28.3%，P<0.05；中位PFS：15.2個月vs.6.0個月，P<0.05)。

表1 NSCLC中皮膚irAEs與療效相關(guān)性研究的部分匯總

由此可見，皮膚毒性作為irAEs的典型代表，可以作為判斷NSCLC免疫治療臨床療效的潛在指標(biāo)。然而，皮膚毒性的類型眾多，程度各異，未來仍需大樣本的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗證其預(yù)測價值。

1.2 內(nèi)分泌毒性

在NSCLC中，內(nèi)分泌毒性的發(fā)生率僅次于皮膚毒性，也是目前研究的重點(表2)，其中甲狀腺功能異常(Thyroid function abnormality，TFA)最常見。一項回顧性研究分析了來自KEYNOTE-001臨床研究中48例晚期NSCLC患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)TFA與OS的延長顯著相關(guān)(40個月vs.14個月，HR=0.29，95%CI：0.09～0.94，P=0.04)[14]。在臨床研究基礎(chǔ)上，諸多研究于真實世界層面進(jìn)一步明確了NSCLC免疫治療中TFA與療效的相關(guān)性[6，10，15-18]。一項匯總47項試驗共19 115例患者的薈萃分析[19]，針對NSCLC患者的亞組分析顯示，發(fā)生TFA患者的OS較長(HR=0.37，95%CI：0.24～0.57，P<0.001)，且研究間的異質(zhì)性較低(I2=0，P=0.801)。隨著研究的不斷深入，嘗試分析了不同類型TFA與ICIs療效間的關(guān)聯(lián)。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)[20]，無論是免疫相關(guān)性甲亢還是甲減，均與OS的改善相關(guān)。與皮膚毒性類似，絕大多數(shù)研究結(jié)果表明，內(nèi)分泌毒性與NSCLC患者的生存獲益相關(guān)，僅少數(shù)研究結(jié)果未能獲得統(tǒng)計學(xué)上的差異[7，11，21-22]。這可能是因為大部分研究為回顧性，部分研究納入患者數(shù)量較少且基線信息存在差異，從而影響分析結(jié)果。

表2 NSCLC中內(nèi)分泌irAEs與療效相關(guān)性研究的部分匯總

1.3 免疫相關(guān)性肺炎

相較其他惡性腫瘤，肺癌中免疫相關(guān)性肺炎(Checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP)的發(fā)生率明顯升高，是導(dǎo)致相關(guān)死亡的主要原因之一。目前，CIP與療效的關(guān)系尚不明確或存在爭議。一些研究認(rèn)為CIP可以預(yù)測療效[10，23-25]。一項納入203例接受Nivolumab或Pembrolizumab治療的晚期NSCLC患者的回顧性研究顯示[26]，CIP是PFS和OS的獨(dú)立預(yù)測因素(PFS：HR=0.31，95%CI：0.18～0.56，P<0.01；OS：HR=0.31，95%CI：0.16～0.60，P<0.01)。另一些研究則認(rèn)為CIP與療效無關(guān)[16，27-29]。一項關(guān)于270例晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)[18]，無論是否出現(xiàn)CIP，兩組患者的PFS和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(中位PFS：2.66個月vs.2.96個月，P=0.68；中位OS：6.24個月vs.19.97個月，P=0.55)。因此，關(guān)于CIP對ICIs療效的預(yù)測作用仍需進(jìn)一步探索。

1.4 其他類型irAEs

在NSCLC中，除了上述常見irAEs類型與療效相關(guān)外，其他類型irAEs也被提及。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[30]，發(fā)熱與更長的PFS相關(guān)，而腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高與之無關(guān)。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)胃腸道irAEs與較好的預(yù)后相關(guān)，而肝膽irAEs與之無關(guān)[6，10，28]。

綜上所述，并非所有類型irAEs均與ICIs的療效相關(guān)，發(fā)生皮膚毒性或內(nèi)分泌毒性，往往預(yù)示著較好的療效及預(yù)后，而其他類型irAEs與療效的關(guān)系尚不明確。此外，由于irAEs類型眾多，當(dāng)前研究中并未充分探討全部類型irAEs與療效的關(guān)聯(lián)，特別是免疫性肌炎、心肌炎、腦炎等嚴(yán)重類型irAEs。期待未來在擴(kuò)大樣本的前瞻性研究中更加深入地探討。

2 irAEs數(shù)量與療效的相關(guān)性

在NSCLC中，關(guān)于多個irAEs對ICIs療效影響的研究較少。兩項回顧性研究表明[6，10]，發(fā)生多個irAEs的患者可能具有更好的療效，并且這種關(guān)聯(lián)與irAEs的數(shù)量有關(guān)。一項多中心回顧性研究共納入623例經(jīng)ICIs治療的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，結(jié)果顯示發(fā)生多系統(tǒng)irAEs的患者與發(fā)生單系統(tǒng)或未發(fā)生irAE的患者相比，PFS和OS顯著延長(中位PFS：10.9個月vs.5.1個月vs.2.8個月，P<0.001；中位OS：21.8個月vs.12.3個月vs.8.7個月，P=0.003)[28]。目前，關(guān)于irAEs數(shù)量與療效間的相關(guān)性研究尚不足，而且多重irAEs的發(fā)生率較低，有必要開展更多的研究進(jìn)一步證實。

3 irAEs分級與療效的相關(guān)性

根據(jù)常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)(Common terminology criteria adverse events，CTCAE)，irAEs按嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，1～2級為低級別，3～5級為高級別。近期一項多中心回顧性研究對70例接受免疫聯(lián)合化療治療的晚期NSCLC患者的分析顯示[11]，發(fā)生低級別irAEs患者的PFS和OS較未發(fā)生者明顯延長(中位PFS：398天vs.189天，P=0.006；OS：未及vs.412天，P=0.021)。這一結(jié)論與既往的多項研究相一致[28-29，31]。高級別irAEs與療效的相關(guān)性研究較少。一項涉及24項研究7 747例晚期NSCLC患者的薈萃分析顯示[29]，高級別irAEs發(fā)生與PFS的獲益相關(guān)而與OS無關(guān)(PFS：HR=0.76，95%CI：0.64～0.91，P=0.003；OS：HR=0.93，95%CI：0.74～1.16，P=0.531)。這可能是因為高級別irAEs發(fā)生率低，臨床中需要中斷或停止ICIs治療，后續(xù)免疫治療重啟也很困難，目前相關(guān)研究較少，樣本量也較小，不足以證實其與OS之間的關(guān)聯(lián)。

4 irAEs發(fā)生時間與療效的相關(guān)性

為了避免由于ICIs治療療程增加導(dǎo)致irAEs發(fā)生概率增加而產(chǎn)生的時間偏倚，多數(shù)研究采用了Landmark分析。但在不同的時間節(jié)點，結(jié)論似乎有所不同。多項研究結(jié)果顯示[8，16，22，30]，ICIs治療3個月內(nèi)，irAEs與較好的療效相關(guān)，時間越早關(guān)聯(lián)性似乎越強(qiáng)。ICIs治療3個月后，兩者的關(guān)系尚存爭議。部分研究認(rèn)為[9，32]，3個月后irAEs發(fā)生仍與患者生存獲益相關(guān)。然而，一項納入91例接受ICIs單藥治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的回顧性研究結(jié)果顯示[16]，3個月后irAEs出現(xiàn)不再與OS的獲益相關(guān)(Bonferroni法校正，P=1.00)。這些結(jié)果提示了不同時間發(fā)生的irAEs可能代表著不同的生物學(xué)事件，其與療效的相關(guān)性存在差異，需要進(jìn)一步研究來闡明irAEs和療效的時間關(guān)系。

5 irAEs與療效相關(guān)性的作用機(jī)制

irAEs和ICIs療效相關(guān)性的作用機(jī)制尚未完全闡明，目前的研究主要集中在共同抗原，除此之外，腸道微生物群、細(xì)胞因子及基因組學(xué)特征也備受關(guān)注?？乖徊娣磻?yīng)是由于腫瘤組織和正常組織中存在共同抗原，活化的T細(xì)胞通過識別共同抗原而靶向兩個器官，從而分別產(chǎn)生療效和毒性。Berner等[12]發(fā)現(xiàn)了可能介導(dǎo)療效和皮膚毒性的9種T細(xì)胞抗原，為共同抗原交叉提呈學(xué)說提供新證據(jù)。另外，有研究指出[33]，腸道微生物群參與腸道CD4+T和CD8+T細(xì)胞的編程并維持其有效功能，從而影響免疫應(yīng)答和治療相關(guān)毒性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與擬桿菌門相比，富含糞桿菌門和厚壁菌門腸道菌群的患者具有更長的PFS和OS，但免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的發(fā)生風(fēng)險也相應(yīng)增加[34]。此外，細(xì)胞因子因其廣泛的生物學(xué)功能而備受關(guān)注，既可以通過介導(dǎo)自身耐受性下降參與irAEs的病理生理過程，又可以通過增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化而參與ICIs的抗腫瘤過程[35]。最近，Milano等[36]從宿主基因組學(xué)的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)共同預(yù)測ICIs療效和毒性的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms，SNPs)，為ICIs療效和irAEs相關(guān)性的分子生物學(xué)機(jī)制提出了新見解。

6 小結(jié)與展望

irAEs的特殊性使其與療效的關(guān)系復(fù)雜化，成為腫瘤免疫治療過程中面臨的巨大挑戰(zhàn)。類固醇激素是治療免疫相關(guān)毒性的一線藥物，短期小劑量給藥并不會降低ICIs的療效，但長期或大劑量的應(yīng)用往往提示預(yù)后不佳。早期識別和恰當(dāng)處理irAEs對于最大限度提高ICIs的治療效益至關(guān)重要。因此，需進(jìn)一步細(xì)化irAEs的診斷標(biāo)準(zhǔn)，積極尋找預(yù)測療效和毒性的生物標(biāo)志物，成立多學(xué)科診療協(xié)助組，開發(fā)以患者為中心的個體化治療策略，以期在降低毒性的同時不影響免疫治療的療效。