劉文虎 鐘孟飛 陳曉輝 張立功 張毓琦 唐天萍 李海停 呂在剛 高宗恩

急性缺血性卒中早期治療包括靜脈溶栓、機(jī)械取栓等方法。2015年國外5項(xiàng)臨床研究證實(shí)大動(dòng)脈閉塞性卒中發(fā)病6 h內(nèi)行急診血管內(nèi)再通治療安全有效[1-5]，對發(fā)病6 h內(nèi)的急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中患者行急診血管內(nèi)再通治療已成為國內(nèi)外的一線治療方法[6]。但由于各種原因，大血管閉塞性卒中患者在時(shí)間窗內(nèi)行急診血管內(nèi)治療的比例較低[7]，因此，國內(nèi)外研究者對擴(kuò)大血管內(nèi)治療時(shí)間窗進(jìn)行了多項(xiàng)研究。Sarraj等[8]通過MR檢查對發(fā)病12 h內(nèi)的前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性卒中患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，對擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)-灌注加權(quán)成像(PWI)錯(cuò)配的患者進(jìn)行急診血管內(nèi)再通治療可以改善患者的臨床預(yù)后。Goyal等[4]將血管內(nèi)治療時(shí)間窗擴(kuò)大至發(fā)病12 h。2018年應(yīng)用DWI或CT灌注成像聯(lián)合臨床不匹配對醒后卒中和晚就診卒中患者使用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN)[9]和缺血性卒中影像學(xué)評估后血管內(nèi)治療3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE-3)兩大臨床研究憑借嚴(yán)格的影像評估將時(shí)間窗延長至24 h[10]。目前對于發(fā)病時(shí)間超過24 h的急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性卒中患者行急診血管內(nèi)治療的相關(guān)研究鮮有報(bào)道，對發(fā)病時(shí)間超過24 h的前循環(huán)卒中患者行急診血管內(nèi)治療是否安全可行仍有爭議。本研究旨在通過研究發(fā)病24～48 h的急性前循環(huán)缺血性卒中患者在頭部CT灌注成像指導(dǎo)下行血管內(nèi)治療的效果，探索該時(shí)間段內(nèi)機(jī)械性血管再通治療的安全性和有效性，以期為急性缺血性卒中患者超時(shí)間窗介入診療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2019年9月至2021年3月勝利油田中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行急診血管內(nèi)治療的急性前循環(huán)缺血性卒中患者143例，術(shù)前經(jīng)頭部CT血管成像(CTA)或MR血管成像(MRA)證實(shí)存在頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈閉塞。143例患者中，男88例，女55例；年齡52～79歲，平均(68±5)歲；基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[11]評分6～35分，中位評分15(13，18)分。本研究方案經(jīng)勝利油田中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理號：Q/ZXYY-ZY-YWB-LL201811)，且患者或其家屬均簽署了診療知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性前循環(huán)缺血性卒中[12]患者。(2)應(yīng)用頭頸部CTA或頭頸部MRA確定為前循環(huán)大血管(頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1段)閉塞。(3)年齡≥18歲。(4)NIHSS評分≥6分。(5)發(fā)病前改良Rankin量表(mRS)評分≤1分。(6)Alberta卒中項(xiàng)目早期CT(Alberta stroke program early CT，ASPECT)評分≥6分。(7)發(fā)病至穿刺時(shí)間≤6 h的患者，可避免頭部CT灌注成像評估直接入組；發(fā)病至穿刺時(shí)間>6 h的患者，頭部CT灌注成像證實(shí)存在缺血半暗帶，參照DEFUSE-3入組標(biāo)準(zhǔn)[10]，依據(jù)eStroke國家取栓溶栓影像平臺(https://www.medimagecloud.com/rsplatform/)數(shù)據(jù)評估：低灌注區(qū)與核心梗死區(qū)體積比值>1.8且不匹配區(qū)域>15 ml，核心梗死區(qū)<70 ml。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭部CT或MR證實(shí)為顱內(nèi)出血；(2)急性后循環(huán)卒中；(3)合并嚴(yán)重的心臟、肝、腎、肺部疾病以及嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病而無法耐受手術(shù)患者；(4)資料不全；(5)動(dòng)脈炎、煙霧病、肌纖維發(fā)育不良、放射治療后腦動(dòng)脈狹窄等其他原因?qū)е碌哪X梗死。

1.3 研究方法和分組

1.3.1研究方法：記錄所有患者的年齡、性別、腦血管病危險(xiǎn)因素(高血壓病、糖尿病、心房顫動(dòng)、吸煙等)、基線NIHSS評分、ASPECT評分、血管閉塞部位、發(fā)病至股動(dòng)脈穿刺時(shí)間、患者到院至股動(dòng)脈穿刺時(shí)間、發(fā)病至再通時(shí)間、手術(shù)方式(中間導(dǎo)管吸栓、支架拉栓、吸栓與拉栓聯(lián)合、同期支架置入或球囊擴(kuò)張)、術(shù)后改良腦梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI)分級、癥狀性顱內(nèi)出血、術(shù)后不同時(shí)間(術(shù)后24 h、術(shù)后7 d、術(shù)后90 d)NIHSS評分、術(shù)后90 d mRS評分等資料。

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R制定的臨床疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)確定高血壓病[13]、糖尿病[14]、心房顫動(dòng)[15]的診斷；吸煙史定義參照美國成人吸煙調(diào)查情況[16]中的標(biāo)準(zhǔn)。

mTICI分級標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考文獻(xiàn)[17]，分為0、1、2a、2b、3級，mTICI分級2b～3級為血管成功再通，0～2a級為血管未再通。ASPECT評分標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考文獻(xiàn)[18]，評分0～10分，10分代表CT平掃正常，0分代表大腦中動(dòng)脈供血區(qū)廣泛缺血。mRS評分標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考文獻(xiàn)[19]，0～2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良，其中6分為死亡。

1.3.2分組：依據(jù)患者發(fā)病至動(dòng)脈穿刺時(shí)間的不同，將所有患者分為超時(shí)間窗組(超窗組；發(fā)病至動(dòng)脈穿刺時(shí)間為24～48 h)和時(shí)間窗內(nèi)組(窗內(nèi)組；發(fā)病至動(dòng)脈穿刺時(shí)間<24 h)。超窗組患者31例，其中男20例，女11例；年齡52～78歲，平均(65±7)歲。窗內(nèi)組患者112例，其中男68例，女44例；年齡59～79歲，平均(69±4)歲。

根據(jù)超窗組患者術(shù)后90 d mRS評分，將超窗組患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。預(yù)后良好組11例，其中男8例，女3例；年齡52～78歲，平均(64±11)歲；預(yù)后不良組20例，其中男12例，女8例；年齡57～74歲，平均(66±5)歲。

1.4 治療策略

參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[20]建議，對于發(fā)病在4.5 h內(nèi)靜脈溶栓時(shí)間窗者，給予阿替普酶0.9 mg/kg靜脈溶栓治療；對于發(fā)病 4.5～6.0 h的患者，給予尿激酶100萬IU靜脈溶栓治療。所有患者術(shù)前完善頭部CTA或MRA檢查，發(fā)病時(shí)間超過6.0 h患者完善CT灌注成像影像學(xué)評估，并應(yīng)用eStroke國家取栓溶栓影像平臺數(shù)據(jù)評估篩選。

氣管插管全身麻醉或右美托咪定鎮(zhèn)靜下，使用改良Seldinger技術(shù)進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺，置入6 F或8 F股動(dòng)脈鞘，應(yīng)用造影導(dǎo)管對目標(biāo)血管進(jìn)行造影評估，根據(jù)造影及術(shù)中影像結(jié)果，判斷血栓負(fù)荷量大小、是否串聯(lián)病變[21]、栓塞機(jī)制等，以選擇中間導(dǎo)管吸栓、支架拉栓或吸栓與拉栓聯(lián)合治療等手術(shù)方式。根據(jù)微導(dǎo)管首過效應(yīng)[22]判斷血栓負(fù)荷量大?。何?dǎo)管首過效應(yīng)陽性患者，考慮為顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，血栓負(fù)荷量小；微導(dǎo)管首過效應(yīng)陰性患者，考慮患者血栓負(fù)荷量大。將8 F導(dǎo)引導(dǎo)管置于頸總動(dòng)脈末端或C2段遠(yuǎn)端，將微導(dǎo)絲+微導(dǎo)管緩慢穿過閉塞段，利用同軸技術(shù)沿微導(dǎo)絲+微導(dǎo)管將Navien中間導(dǎo)管(美敦力公司，美國)送至閉塞處近端，將微導(dǎo)管頭端送至閉塞段遠(yuǎn)端，微導(dǎo)管造影證實(shí)遠(yuǎn)端血管通暢，將中間導(dǎo)管緩慢前推至閉塞段血栓處，撤出微導(dǎo)管、微導(dǎo)絲，中間導(dǎo)管連接50 ml注射器，對中間導(dǎo)管進(jìn)行負(fù)壓抽吸，并同時(shí)負(fù)壓抽吸指引導(dǎo)管，抽吸過程中適當(dāng)前推中間導(dǎo)管，如抽吸阻力過大，多為過大、過硬栓子，采用拖拽技術(shù)將血栓取出，單純抽吸反復(fù)嘗試無效后，則應(yīng)用抽吸聯(lián)合支架取栓的Solumbra技術(shù)取栓，對術(shù)中影像提示血栓負(fù)荷量較小(首過效應(yīng)陽性)的病變，則采用單純支架取栓技術(shù)，經(jīng)微導(dǎo)管送入SolitaireFR取栓支架(美敦力公司，美國)或Trevo取栓支架(史賽克公司，美國)置于閉塞段，定位準(zhǔn)確后釋放支架，停留5 min后將支架與微導(dǎo)管一同撤回進(jìn)行取栓，同時(shí)負(fù)壓抽吸中間導(dǎo)管。上述方法開通無效、懷疑閉塞段為狹窄繼發(fā)原位血栓形成時(shí)，根據(jù)血管再通情況，酌情使用球囊擴(kuò)張或支架置入術(shù)。根據(jù)血管開通情況，決定以上步驟是否重復(fù)操作。

1.5 術(shù)后療效、術(shù)后管理及圍手術(shù)期癥狀性顱內(nèi)出血

根據(jù)手術(shù)結(jié)束時(shí)的DSA結(jié)果評估血管再通情況。對血管成功再通的患者嚴(yán)格控制其血壓在140/90 mmHg以下，防止高灌注綜合征和癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生。非橋接治療患者：術(shù)后常規(guī)給予拜阿司匹林100 mg/d和(或)氯吡格雷75 mg/d治療，行急診支架置入術(shù)的患者術(shù)中給予替羅非班注射液0.15 μg/(kg·min)持續(xù)泵入，術(shù)后持續(xù)泵入24 h后停用，停用前6 h口服拜阿司匹林與氯吡格雷；橋接治療(靜脈溶栓后橋接取栓治療)聯(lián)合急診支架置入術(shù)的患者：術(shù)前常規(guī)完善DynaCT除外靜脈溶栓后顱內(nèi)出血，自支架置入開始持續(xù)泵入替羅非班注射液0.075 μg/(kg·min)24 h，術(shù)后24 h復(fù)查頭部CT后給予拜阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療。

術(shù)后1周內(nèi)復(fù)查頭部MRI+頭部MRA或CTA，根據(jù)海德堡標(biāo)準(zhǔn)定義癥狀性顱內(nèi)出血[23]，即頭部CT證實(shí)的新發(fā)顱內(nèi)出血所致的神經(jīng)功能惡化，NIHSS評分總分較惡化前增加≥4分或NIHSS評分中任何1項(xiàng)評分較惡化前增加≥2分或需要插管、去骨瓣減壓術(shù)等手術(shù)治療。

1.6 隨訪

術(shù)后1個(gè)月對患者進(jìn)行電話或門診隨訪，評估患者mRS評分；術(shù)后90 d復(fù)查頭部MRI、頭頸部CTA，應(yīng)用mRS評分對門診或電話隨訪患者進(jìn)行臨床預(yù)后評估。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

超窗組與窗內(nèi)組患者性別、吸煙、高血壓病、糖尿病、心房顫動(dòng)、NIHSS評分、ASPECT評分、血管閉塞部位、手術(shù)方式等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；超窗組患者平均年齡及靜脈溶栓患者比例均小于窗內(nèi)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；超窗組發(fā)病至股動(dòng)脈穿刺時(shí)間、患者到院至股動(dòng)脈穿刺時(shí)間、發(fā)病至血管再通時(shí)間均高于窗內(nèi)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

2.2 臨床預(yù)后與圍手術(shù)期癥狀性顱內(nèi)出血比較

超窗組與窗內(nèi)組患者血管再通率、癥狀性顱內(nèi)出血、NIHSS評分(術(shù)后24 h、術(shù)后7 d、術(shù)后90 d)、術(shù)后90 d良好預(yù)后率、病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。術(shù)后90 d mRS評分6分患者均于術(shù)后7 d內(nèi)死亡。

表2 超窗組和窗內(nèi)組急性前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者血管再通率、圍手術(shù)期癥狀性顱內(nèi)出血、NIHSS評分及臨床預(yù)后比較

2.3 超窗組患者不同臨床預(yù)后的單因素分析

超窗組預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者的年齡、性別、高血壓病、糖尿病、心房顫動(dòng)、靜脈溶栓、ASPECT評分、sICH、手術(shù)方式、血管閉塞部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；預(yù)后良好組基線NIHSS評分低于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)；預(yù)后良好組mTICI分級2b～3級患者比例高于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。見表3。

3 討論

急性缺血性卒中在發(fā)病后6 h內(nèi)首選靜脈溶栓治療，但治療時(shí)間窗窄、血運(yùn)重建率低，療效和應(yīng)用范圍受到限制，血管內(nèi)機(jī)械再通治療成為目前治療急性缺血性卒中的另一重要手段?！吨袊毙匀毖阅X卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》[24]推薦前循環(huán)急性腦梗死機(jī)械取栓時(shí)間窗為8 h，但大多數(shù)患者并不能在發(fā)病后及時(shí)到達(dá)醫(yī)院。近幾年關(guān)于超時(shí)間窗血管內(nèi)介入治療的研究越來越多，急性缺血性卒中血管內(nèi)治療“組織學(xué)”評估逐漸被臨床醫(yī)師所認(rèn)識[25]，國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果表明，救治時(shí)間窗重要，而組織窗更重要，應(yīng)用嚴(yán)格的影像學(xué)評估，在超時(shí)間窗患者中篩選出部分適合血管內(nèi)再通治療的患者，可以改善部分患者的臨床預(yù)后[1,26-27]。DAWN研究[9]結(jié)果顯示，對于急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞的缺血性卒中患者，取栓時(shí)間窗已擴(kuò)展至24 h。由此可見通過影像學(xué)評估確定有無缺血半暗帶可作為血管內(nèi)介入治療的指征?！吨袊毙匀毖阅X卒中早期血管內(nèi)介入診療指南2018》[28]推薦，發(fā)病在6～24 h的前循環(huán)閉塞患者，經(jīng)過嚴(yán)格的影像學(xué)篩選后推薦血管內(nèi)介入治療，但最大的治療時(shí)間窗仍然是未知的。本研究利用頭部CT灌注成像以及eStroke國家取栓溶栓影像平臺數(shù)據(jù)評估篩選患者，超窗組與窗內(nèi)組患者性別、腦血管病危險(xiǎn)因素、NIHSS評分、血管閉塞部位等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，超窗組患者平均年齡低于窗內(nèi)組，而發(fā)病至股動(dòng)脈穿刺時(shí)間、患者到院至股動(dòng)脈穿刺時(shí)間、發(fā)病至血管再通時(shí)間明顯高于窗內(nèi)組，與覃惠洵等[27]的研究結(jié)果一致，可能原因?yàn)椴糠只颊甙l(fā)病起初癥狀輕，未能及時(shí)到醫(yī)院就診，或部分患者為進(jìn)展性卒中，發(fā)病起初未予重視，未及時(shí)完善頭頸部血管檢查，或部分患者發(fā)病年齡偏小，為外院靜脈溶栓后癥狀未緩解而轉(zhuǎn)入本卒中中心行進(jìn)一步治療。

表3 發(fā)病24～48 h急性前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者臨床預(yù)后影響因素的單因素分析

表1 超窗組與窗內(nèi)組急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中患者的基線資料比較

在臨床預(yù)后及安全性方面，本研究結(jié)果顯示，超窗組血管再通率為71.0%，90 d良好預(yù)后率為35.5%，病死率為16.1%，其中5例患者于術(shù)后7 d內(nèi)死亡；窗內(nèi)組血管再通率為74.1%，90 d良好預(yù)后率為41.1%，病死率為13.4%，其中15例患者于術(shù)后7 d內(nèi)死亡，上述結(jié)果組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Motyer等[29]研究報(bào)道顯示，超時(shí)間窗組急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者血管內(nèi)治療再通率為77%(57/74)，術(shù)后90 d 預(yù)后良好率43%(32/74)，與本研究結(jié)果類似；覃惠洵等[27]研究報(bào)道，超時(shí)間窗組急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者血管內(nèi)治療成功再通率為84.6%(22/26)，病死率為19.2%(5/26)，均略高于本研究結(jié)果，90 d預(yù)后良好率為42.3%(11/26)，與本研究結(jié)果類似。本研究結(jié)果顯示，超窗組與窗內(nèi)組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為9.7%、6.3%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Santos等[30]研究結(jié)果顯示，超時(shí)間窗組急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為9.1%(3/33)，與本研究結(jié)果相當(dāng)。癥狀性顱內(nèi)出血是影響急性缺血性卒中血管內(nèi)再通治療預(yù)后的重要因素，既往多項(xiàng)研究顯示，超時(shí)間窗急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者血管內(nèi)治療術(shù)后顱內(nèi)出血發(fā)生率為5%～20%，90 d病死率為10%～30%[31-33]。上述研究結(jié)果表明，部分發(fā)病時(shí)間超過24 h的急性前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中經(jīng)過嚴(yán)格的影像學(xué)篩選后行血管內(nèi)取栓治療仍可獲益，其血管再通率、90 d良好預(yù)后率與窗內(nèi)組相當(dāng)，且并未增加癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，隨著時(shí)間窗概念的逐漸淡化，組織窗評估越來越有意義。

本研究根據(jù)術(shù)后90 d mRS評分將超窗組患者分為預(yù)后良好組與預(yù)后不良組，并對兩個(gè)亞組的基線資料以及血管再通率等指標(biāo)進(jìn)行了單因素分析，受限于亞組樣本量小，本研究未能進(jìn)一步行Logistic回歸分析驗(yàn)證超窗組患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。預(yù)后良好組患者入院時(shí)NIHSS評分低于預(yù)后不良組，血管再通率高于預(yù)后不良組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而年齡、性別、高血壓病、糖尿病、心房顫動(dòng)、靜脈溶栓、ASPECT評分、sICH、手術(shù)方式、血管閉塞部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sallustio等[34]研究顯示，術(shù)前NIHSS評分預(yù)測預(yù)后的準(zhǔn)確度達(dá)84.1%，患者術(shù)前NIHSS評分越低，其遠(yuǎn)期預(yù)后相對越好，術(shù)前NIHSS評分越高，其遠(yuǎn)期預(yù)后相對越差。陳榮華等[35]研究結(jié)果表明，入院時(shí)NIHSS評分是急性大動(dòng)脈閉塞性腦梗死血管內(nèi)治療的獨(dú)立影響因素(OR=1.162，95%CI：1.018～1.329)，入院時(shí)NIHSS評分越高，患者術(shù)后臨床預(yù)后越差。血管再通是挽救缺血半暗帶及改善患者預(yù)后的基本條件，既往多項(xiàng)研究均表明，血管再通與患者臨床預(yù)后密切相關(guān)[36-37]。血管再通是急性大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者獲得良好預(yù)后的前提，但也有部分患者盡管實(shí)現(xiàn)了血運(yùn)重建，卻并未獲得良好的臨床預(yù)后，該類患者可能為血管無效再通。

綜上所述，血管內(nèi)治療效果并不嚴(yán)格取決于發(fā)病至動(dòng)脈穿刺時(shí)間，而更多取決于缺血半暗帶。因此，行缺血性卒中血管內(nèi)治療時(shí)，需要考慮的不僅僅是時(shí)間窗。本研究結(jié)果表明，部分超時(shí)間窗的急性前循環(huán)閉塞患者，通過嚴(yán)格的影像學(xué)評估和篩選，仍有部分患者可獲益，且并未增加癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率。本研究為單中心、非對照研究，且病例數(shù)較少，可能存在一定的選擇偏倚，尚需多中心、前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。