呂慧 ，毓青

癲癇患者常伴有與皮質(zhì)功能紊亂相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，該障礙由反復(fù)發(fā)作的癲癇放電與傳播、潛在的腦病理改變、癲癇發(fā)作的年齡、癲癇持續(xù)時(shí)間、癲癇發(fā)作頻率、抗癲癇藥物或手術(shù)等引起，發(fā)生率約為30%～50%，嚴(yán)重影響患者的生活品質(zhì)[1]。有研究顯示，頻繁的發(fā)作間期癲癇樣放電(interictal epileptic discharge，IED)對(duì)兒童和成人的認(rèn)知功能存在損害[2-3]?，F(xiàn)將IED與認(rèn)知功能損害的研究進(jìn)展綜述如下。

1 IED與認(rèn)知功能概述

IED又稱臨床下癲癇樣放電、癲癇樣腦電圖放電。其波形具有高度的個(gè)體化差異，由孤立的或連續(xù)的棘波、多棘波、尖波、尖慢復(fù)合波及棘慢復(fù)合波等組成，并且沒(méi)有明顯的臨床癥狀[4]。癲癇樣放電在腦電圖上常表現(xiàn)為尖銳圖形元素，突出于背景腦電活動(dòng)，波幅至少高出1/3背景活動(dòng)，持續(xù)時(shí)間為20～200 ms[5-6]。IED通常是神經(jīng)元大量同步爆發(fā)的結(jié)果，持續(xù)時(shí)間短，具有陣發(fā)性特點(diǎn),因此容易從背景活動(dòng)中區(qū)分出來(lái)。據(jù)研究報(bào)道有0.5%的健康成人、2%～4%的健康兒童在腦電圖上表現(xiàn)出癲癇樣放電[7]。

認(rèn)知功能定義為大腦準(zhǔn)確處理信息和規(guī)劃適應(yīng)性行為的能力。認(rèn)知包括解決問(wèn)題、記憶信息或集中注意力的能力。其中信息處理速度、記憶力、警惕性、警覺(jué)性、持續(xù)及集中注意力以及運(yùn)動(dòng)流暢性方面是癲癇患者容易損傷的功能區(qū)域。有研究報(bào)道，IED對(duì)認(rèn)知功能損傷的程度隨著棘波成分的數(shù)量和前額中央?yún)^(qū)的早期受累范圍而變化[8-9]。一項(xiàng)研究顯示，在優(yōu)勢(shì)半球額上回、額中回、中央前回、顳中回、顳下回的皮質(zhì)IED導(dǎo)致包括閱讀在內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙[10]。

2 IED對(duì)認(rèn)知功能的影響

癲癇是一種包括癲癇活動(dòng)和認(rèn)知障礙在內(nèi)的腦網(wǎng)絡(luò)疾病。其中頻繁和分布廣泛的發(fā)作間期棘波，會(huì)通過(guò)干擾清醒時(shí)的學(xué)習(xí)和記憶以及睡眠中的記憶鞏固而損害認(rèn)知能力[11]。于曉赟等[12]的研究提示，成人癲癇患者認(rèn)知功能障礙可能與認(rèn)知相關(guān)區(qū)域的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接異常有關(guān)。而部分研究顯示額葉功能的損害可能導(dǎo)致有關(guān)記憶、計(jì)算、執(zhí)行功能、語(yǔ)言理解及記憶等方面的障礙[13-15]。所以IED對(duì)認(rèn)知的損害可能與大腦網(wǎng)絡(luò)功能之間的聯(lián)系減弱有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)53例癲癇患者進(jìn)行神經(jīng)心理測(cè)試的研究提示，額葉IED組在情緒識(shí)別、心智理論和認(rèn)知共情方面表現(xiàn)出最嚴(yán)重的缺陷，而情感共情方面則完好無(wú)損，在并非起源于額葉或顳葉的癲癇患者中，也可能存在社交認(rèn)知受損的風(fēng)險(xiǎn)[16]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)前額葉皮層局灶性癲癇樣放電與長(zhǎng)期注意力和社交能力缺陷有關(guān)[17]。Bermeo-Ovalle等[18]的研究結(jié)果顯示，左側(cè)癇性發(fā)作區(qū)的患者，發(fā)作起始區(qū)以外的棘波影響記憶編碼，而發(fā)作起始區(qū)內(nèi)的棘波則不影響記憶編碼。此外，在記憶編碼過(guò)程中，左顳下回、顳中回、顳上回和梭形回的棘波降低延遲回憶的幾率高達(dá)15%。在Horak等[19]的研究中，IED在編碼和回憶過(guò)程中對(duì)左半球的影響比右半球強(qiáng)，在感興趣大腦區(qū)域中、下、內(nèi)側(cè)顳葉和頂葉區(qū)域的IED對(duì)記憶有顯著影響。Reed等[20]在海馬記憶依賴性新和(或)舊識(shí)別記憶任務(wù)的研究中發(fā)現(xiàn)，海馬IED與正確檢索現(xiàn)有記憶的可能性降低有關(guān)，對(duì)新記憶的編碼無(wú)影響。Kleen等[21]對(duì)10例顳葉癲癇患者在記憶維持、編碼及回憶等記憶加工方面進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)起源于海馬區(qū)域的IED對(duì)記憶的維持和回憶存在損害，對(duì)記憶的編碼無(wú)影響，并且IED對(duì)記憶的損害決定于IED的持續(xù)時(shí)間和位置。睡眠期間長(zhǎng)時(shí)間的局灶性癲癇活動(dòng)會(huì)干擾非快速動(dòng)眼睡眠期(non-rapid eye movement,NREM)和快速動(dòng)眼睡眠期(rapid eye movement,REM)的睡眠生理過(guò)程，從而在多個(gè)層面上損害與神經(jīng)有關(guān)的學(xué)習(xí)過(guò)程，并有可能損害與學(xué)習(xí)和其他認(rèn)知功能有關(guān)的局部可塑性變化[22]。IED也可能會(huì)阻止睡眠期間記憶功能的過(guò)程，尤其會(huì)激活癲癇網(wǎng)絡(luò)的NREM，而NREM是長(zhǎng)期記憶鞏固的關(guān)鍵期。海馬中的IED與海馬紡錘體的形成呈負(fù)相關(guān)，IED可能會(huì)通過(guò)破壞記憶的長(zhǎng)期鞏固所必需的與睡眠有關(guān)的海馬-新皮層的聯(lián)系，阻礙持續(xù)保留新獲得的信息和遠(yuǎn)期信息[23]。這些研究均表明IED對(duì)認(rèn)知方面存在損害。

3 IED對(duì)兒童及成人認(rèn)知功能的影響

越來(lái)越多的研究表明，IED可能對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)功能存在影響。Ebus等[24]的研究結(jié)果示睡眠中的IED只是使部分中央信息的處理速度減慢；IED的多灶性、廣泛性分布與認(rèn)知障礙相關(guān)；位于非優(yōu)勢(shì)半球的IED與視覺(jué)空間功能差和視覺(jué)空間信息的長(zhǎng)期記憶差有關(guān)；高頻率的IED指數(shù)與中樞信息處理速度減慢、短期語(yǔ)言記憶受損和視覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合受損有關(guān)。Eeg-Olofsson等[25]的研究也提示了IED對(duì)兒童認(rèn)知功能存在影響。Cheng等[4]的研究顯示，有IED的兒童不僅在處理速度、空間能力和注意力方面表現(xiàn)出普遍的認(rèn)知缺陷，而且還表現(xiàn)出算術(shù)障礙。Bedoin等[26]對(duì)兒童良性Rolandic癲癇的患兒進(jìn)行偏側(cè)的特定大腦半球的認(rèn)知功能的表現(xiàn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)IED與語(yǔ)言能力差有關(guān)，右側(cè)或枕部IED與視覺(jué)或空間信息處理差有關(guān)。某些兒童的癲癇綜合征是睡眠期IED占主導(dǎo)[例如獲得性癲癇性失語(yǔ)、兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS)],他們會(huì)存在輕度認(rèn)知缺陷、學(xué)習(xí)障礙和行為問(wèn)題。目前研究最多的還是BECTS對(duì)認(rèn)知方面的影響。Piccinelli等[27]的研究表明，BECTS的早期發(fā)作與閱讀、寫作和計(jì)算中的特定學(xué)習(xí)障礙有關(guān)。Jurkeviciene等[28]評(píng)估61例BECTS患兒和35例對(duì)照者的語(yǔ)言功能，發(fā)現(xiàn)患有BECTS的兒童在口語(yǔ)流利性、快速命名和指令理解任務(wù)方面的表現(xiàn)較差，且發(fā)病年齡較早(而非癲癇持續(xù)時(shí)間)與語(yǔ)言得分較低相關(guān)。Overvliet等[29]的研究表明，在48例BECTS兒童中有23%曾有言語(yǔ)治療史，并且35%的兒童每年在小學(xué)復(fù)讀一次，明顯高于普通人群。Liu等[30]的研究提示，成人癲癇患者的IED與較差的認(rèn)知表現(xiàn)之間存在關(guān)聯(lián)，睡眠時(shí)發(fā)生IED會(huì)導(dǎo)致相對(duì)的認(rèn)知功能障礙。這表明要防止這種較差的認(rèn)知表現(xiàn)發(fā)生，應(yīng)更加重視以避免REM和NREM期間的睡眠放電。

4 IED的防治

IED不僅存在于癲癇患者中，也存在于癲癇共患病的患者中。IED在兒童自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)患者中很常見(jiàn)，但抗癲癇藥物對(duì)ASD患者IED的影響仍無(wú)定論。Wang等[31]調(diào)查了70例存在IED的ASD患兒服用左乙拉西坦后對(duì)認(rèn)知行為的影響，結(jié)果顯示左乙拉西坦早期使用能夠抑制IED，改善ASD患兒的認(rèn)知及行為。Marston等[32]用丙戊酸鈉或氯巴占治療10例患有廣泛性IED的兒童，癲癇樣放電率減少中位值為57%，在積極治療階段，10例兒童中有8例的整體社會(huì)心理功能得到改善。Siren等[33]的研究評(píng)估了失神發(fā)作、IED及其通過(guò)抗癲癇藥的治療對(duì)認(rèn)知功能的影響，在給予抗癲癇藥物治療后，研究組兒童在注意力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)流暢性和視覺(jué)記憶方面得到改善，控制組僅在精細(xì)動(dòng)作流利度和注意力技能方面有所改善，予以抗癲癇藥治療后引起的IED的降低，使兒童的神經(jīng)認(rèn)知功能得到改善。一項(xiàng)針對(duì)4例有額葉暴發(fā)性的、雙側(cè)同步的1.5～3.0 Hz棘波、多棘波和慢波放電的驚厥性癲癇患者的研究中，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)目拱d癇藥治療后，腦電圖異常放電從最初占總腦電圖時(shí)間的15%～88%，可減少至5%或更少。并且隨著額葉執(zhí)行功能的恢復(fù)，患者的言語(yǔ)WAIS-R得分均得到相應(yīng)的提高[34]。Aldenkamp等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性癲癇樣活動(dòng)對(duì)短暫性認(rèn)知損害機(jī)制存在累積效應(yīng)，會(huì)對(duì)教育成績(jī)等認(rèn)知功能方面存在影響。因此盡早發(fā)現(xiàn)癲癇相關(guān)活動(dòng)的認(rèn)知影響并進(jìn)行后續(xù)治療可能會(huì)阻止其對(duì)認(rèn)知和教育發(fā)展的不利影響。對(duì)于非驚厥癲癇發(fā)作持續(xù)狀態(tài)的患者，對(duì)IED嚴(yán)重程度的量化可作為治療效果和疾病復(fù)發(fā)的客觀指標(biāo)[36]。

5 總結(jié)與展望

以往根據(jù)癲癇患者存在相應(yīng)的臨床癥狀采用抗癲癇藥治療，但對(duì)于IED引起的認(rèn)知功能損害是否應(yīng)該考慮進(jìn)一步治療，答案目前還不清楚。從更多的研究來(lái)看，臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)癲癇患者進(jìn)行更早的神經(jīng)心理認(rèn)知測(cè)試，同時(shí)也應(yīng)該重視長(zhǎng)程視頻腦電圖對(duì)IED監(jiān)測(cè)的重要性。但是否應(yīng)該對(duì)IED患者進(jìn)行治療應(yīng)根據(jù)患者的病情及個(gè)人情況等方面進(jìn)行考慮，盡可能采用個(gè)體化治療的原則。對(duì)于癲癇發(fā)作頻率較低且日間IED指數(shù)較高的患者，只有當(dāng)足夠的證據(jù)表明存在與頻繁IED相關(guān)的認(rèn)知障礙時(shí)，才應(yīng)考慮采用抗癲癇藥物治療。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明IED對(duì)認(rèn)知功能有影響，但對(duì)于不同人群，或不同的IED指數(shù)、分布或位置，目前尚未達(dá)成共識(shí)。因此，在大多數(shù)臨床情況下，使用旨在減少IED的藥物治療患者的風(fēng)險(xiǎn)效益比仍然未知，為了解決這些關(guān)鍵問(wèn)題，有必要進(jìn)行大數(shù)據(jù)樣本的進(jìn)一步研究。