肺癌手術(shù)介入雜交診療現(xiàn)狀及前景

劉佳聰，張玉前，王 新，周春琳，俞豪杰，夏平會(huì)，呂 望，胡 堅(jiān)

肺癌是目前全球最常見的惡性腫瘤之一，我國(guó)肺癌的發(fā)病率和病死率均高居惡性腫瘤之首，嚴(yán)重危害人民健康[1]。提高肺癌生存率和降低病死率的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。近年來(lái)隨著胸部低劑量CT篩查的普及，越來(lái)越多的肺部結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)[2-3]，其中很多是早期肺癌，治療方案多種多樣，可通過(guò)多通道進(jìn)行診療，如經(jīng)微小切口通道、經(jīng)自然腔道、經(jīng)皮、經(jīng)血管等，其有各自的優(yōu)勢(shì)和不足，僅單一通道難以滿足目前的臨床需求。近年來(lái)肺癌的治療已逐步實(shí)現(xiàn)并形成了全方位、多學(xué)科、一體化、全程化、慢病化的管理診療模式。在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的不斷努力和高新技術(shù)的支持下，肺癌治療已進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代。外科手術(shù)治療技術(shù)已融合并覆蓋肺癌診治的全過(guò)程。肺癌的介入治療已從以往的晚期肺癌姑息治療及妥協(xié)性治療進(jìn)入到肺癌的全程化診治過(guò)程中。以經(jīng)微小切口通道為代表的微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)(如胸腔鏡、手術(shù)機(jī)器人)為早期肺癌患者帶來(lái)根治性的療效和快速康復(fù)。同時(shí)，通過(guò)與高新技術(shù)電磁導(dǎo)航等經(jīng)自然腔道、經(jīng)皮、經(jīng)血管介入診療的雜交優(yōu)化，進(jìn)一步提升微創(chuàng)理念和臨床療效。因此，肺癌的手術(shù)介入雜交診療技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，將多通道雜交融合，揚(yáng)長(zhǎng)避短，消滅盲區(qū)，在手術(shù)室平臺(tái)實(shí)現(xiàn)肺癌治療的一體化、一站式、全程化。本文將對(duì)肺癌的各通道診療優(yōu)劣和手術(shù)介入雜交診療技術(shù)作一闡述。

1 經(jīng)微小切口通道手術(shù)治療

1.1胸腔鏡 胸腔鏡輔助肺癌手術(shù)視野較開闊，能夠發(fā)現(xiàn)較小的病變、出血，做到精準(zhǔn)操作，達(dá)到開放性手術(shù)同樣的效果。其創(chuàng)傷較小，對(duì)胸廓的完整性破壞少，術(shù)后疼痛較常規(guī)開胸明顯減輕，實(shí)現(xiàn)了早期下床活動(dòng)，明顯減少了胸管放置時(shí)間和住院時(shí)間，術(shù)后并發(fā)癥如肺不張、肺炎、胸腔積液的發(fā)生率也有大幅度的下降[4-5]。心肺功能較差、外傷導(dǎo)致的胸膜炎、胸腔廣泛粘連及不能夠耐受單肺通氣的患者，不適合胸腔鏡手術(shù)。若術(shù)中解剖困難，出血難以控制或發(fā)生臟器損傷等，則需要轉(zhuǎn)開胸手術(shù)。

1.2達(dá)芬奇機(jī)器人 達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)具有可突破人眼局限的3D放大高清成像系統(tǒng)，可提供清晰、穩(wěn)定的三維立體圖像，同時(shí)也具有可突破人手局限的可轉(zhuǎn)腕器械。器械的關(guān)節(jié)活動(dòng)具有7個(gè)自由度，可完全模仿人的手腕動(dòng)作，且其活動(dòng)范圍甚至遠(yuǎn)大于人手，使其活動(dòng)更加靈活[6]。Nomori等[7]和Terra等[8]的研究表明，機(jī)器人手術(shù)在肺癌外科的療效與傳統(tǒng)胸腔鏡手術(shù)相當(dāng)，圍術(shù)期死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)，在淋巴結(jié)清掃等方面有一定優(yōu)勢(shì)。Anderson等[9]的回顧性研究顯示，機(jī)器人手術(shù)可以對(duì)肺惡性腫瘤進(jìn)行徹底的淋巴結(jié)清掃，并且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，住院時(shí)間短。Liang等[10]的一項(xiàng)Meta分析顯示，機(jī)器人手術(shù)的中轉(zhuǎn)開胸率及圍術(shù)期死亡率均低于傳統(tǒng)胸腔鏡手術(shù)，進(jìn)一步論證了機(jī)器人手術(shù)在肺癌根治方面的安全性及有效性。Ambrogi等[11]和Li等[12]研究表明，機(jī)器人手術(shù)的高清三維視野以及靈活的機(jī)械臂有利于支氣管斷端的吻合等操作，縮短了吻合時(shí)間并取得更滿意的吻合效果，使得機(jī)器人系統(tǒng)在復(fù)雜肺部手術(shù)如肺袖式切除術(shù)方面的廣泛應(yīng)用成為可能。機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)同時(shí)也存在一些不足之處，如缺少觸覺(jué)反饋，價(jià)格高昂，學(xué)習(xí)曲線長(zhǎng)，需要術(shù)者具備熟練的操控技術(shù)和良好的全身協(xié)調(diào)能力[13]。

2 經(jīng)自然腔道介入診療

2.1支氣管鏡 支氣管鏡介入診療操作簡(jiǎn)便，全身不良反應(yīng)輕，并發(fā)癥少，是一種有效的姑息療法。經(jīng)支氣管鏡可以進(jìn)行活檢、注射化學(xué)藥物、放射粒子植入、置入氣道支架、消融等。經(jīng)支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy，TBLB)安全性較好，并發(fā)癥發(fā)生率<1%，但對(duì)肺外周結(jié)節(jié)的診斷率僅為18%～62%[14-15]。其受諸多因素影響，如病變大小、病變?nèi)〔姆绞?、活檢次數(shù)等，對(duì)于直徑<2 cm的小結(jié)節(jié)，陽(yáng)性率更低[16]。經(jīng)支氣管鏡介入注射化療藥物治療，即在支氣管鏡引導(dǎo)下于瘤體中央及周邊多點(diǎn)注射敏感化療藥物，適用于失去手術(shù)機(jī)會(huì)且出現(xiàn)氣道阻塞的中晚期中央型肺癌(管內(nèi)型及管壁浸潤(rùn)型)。王睿榮等[17]的研究顯示經(jīng)纖維支氣管鏡局部化療晚期肺癌有效率為86.4%。經(jīng)支氣管鏡近距離放療適用于腫瘤局限卻無(wú)法耐受手術(shù)或手術(shù)未能切凈，伴有氣道阻塞的中晚期肺癌患者。經(jīng)支氣管鏡置入氣道支架適用于無(wú)外科手術(shù)指征的氣管、主支氣管重度狹窄的肺癌患者。

2.2電磁導(dǎo)航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB)ENB是一種以電磁定位技術(shù)為基礎(chǔ)，結(jié)合高分辨螺旋CT，經(jīng)支氣管鏡進(jìn)行診療的技術(shù)，電磁導(dǎo)航設(shè)備作為支氣管鏡檢查操作中的一個(gè)導(dǎo)航系統(tǒng)。電磁導(dǎo)航支氣管鏡通過(guò)高分辨螺旋CT掃描為患者繪制個(gè)體化的支氣管樹地圖，制定導(dǎo)航路徑，通過(guò)電磁實(shí)時(shí)引導(dǎo)，突破傳統(tǒng)氣管鏡只能到達(dá)段支氣管的局限，準(zhǔn)確到達(dá)常規(guī)支氣管鏡無(wú)法到達(dá)的肺外周病灶(尤其是微小結(jié)節(jié)、磨玻璃結(jié)節(jié))，將探查范圍擴(kuò)展到全肺，實(shí)現(xiàn)360°無(wú)死角探肺，讓肺部病灶無(wú)所遁形。同時(shí)建立了一條“直達(dá)”病灶處的精準(zhǔn)診療通道，以便對(duì)病灶進(jìn)行病理活檢取樣定性、染色標(biāo)記定位、消融治療、微創(chuàng)胸腔鏡精準(zhǔn)切除，實(shí)現(xiàn)了肺部疾病的精準(zhǔn)、微創(chuàng)、可視、診療一體化[18-19]。Gex等[15]對(duì)15項(xiàng)臨床研究(1 033個(gè)肺部病變)的Meta分析顯示，64.9%結(jié)節(jié)可通過(guò)ENB獲得明確診斷，整體診斷準(zhǔn)確率為73.9%；肺癌診斷的靈敏度為71.1%；氣胸的發(fā)生率為3.1%，其中僅1.6%的患者需要放置胸腔引流。Krimsky等[20]對(duì)21例經(jīng)ENB染色標(biāo)記胸膜的患者的回顧性研究顯示，手術(shù)時(shí)81%患者的臟胸膜可染色標(biāo)記，并且經(jīng)靛藍(lán)胭脂的病灶3 d后仍可看到染色劑。但不容忽視的是，ENB對(duì)操作技術(shù)要求高，檢查費(fèi)用高，定位準(zhǔn)確性受呼吸活動(dòng)度的影響，尤其是當(dāng)病灶位于下肺葉時(shí)[21]。ENB路徑的規(guī)劃需要結(jié)合CT影像，病灶在此之后若有所變化，則無(wú)法更新路徑，無(wú)法在操作過(guò)程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)判斷是否到達(dá)病變部位[22]。

3 經(jīng)皮介入診療

3.1經(jīng)胸壁針吸活檢(transthoracic needle aspiration，TTNA)TTNA陽(yáng)性率高達(dá)90%，假陰性率為20%～30%[16，23]。但氣胸發(fā)生率卻高達(dá)25%，這些氣胸并發(fā)癥的患者中有5%需要胸腔閉式引流[24]。病變?cè)叫?、位置越深、越近葉間裂、周圍有肺氣腫病變就越易發(fā)生氣胸，如<2 cm的肺外周結(jié)節(jié)經(jīng)皮肺穿氣胸發(fā)生率可高達(dá)30%。出血的風(fēng)險(xiǎn)也顯著高于支氣管鏡。且經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)有腫瘤轉(zhuǎn)移種植的可能性[25]。其他缺點(diǎn)有：穿刺靠近中央及大血管的病灶時(shí)難度較大；準(zhǔn)確度很大程度依賴于病灶大小，穿刺<1.5 cm的病灶時(shí)準(zhǔn)確度不高[26]。無(wú)法實(shí)時(shí)監(jiān)控，多為盲穿。部分病例難以穿刺成功，有的需要多次掃描，增加了患者輻射暴露等。

3.2經(jīng)皮Hook-wire定位 盡管此方法比較安全有效，但可出現(xiàn)氣胸、出血和疼痛等風(fēng)險(xiǎn)[27-28]，甚至出現(xiàn)Hook-wire移位、脫落情況，而且也不可避免地受到電離輻射[29-30]。

3.3經(jīng)皮消融 包括了射頻消融、微波消融、化學(xué)消融、冷凍消融、高強(qiáng)度聚焦超聲治療等。射頻消融、微波消融的基本作用原理是使腫瘤組織內(nèi)的蛋白質(zhì)分子、水分子等極性分子產(chǎn)生極高速振動(dòng)，導(dǎo)致分子之間的互相碰撞、摩擦，短時(shí)間內(nèi)形成高溫，利用熱產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)直接導(dǎo)致病灶組織中的細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷或凝固性壞死，同時(shí)可使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個(gè)反應(yīng)帶，有利于防止腫瘤轉(zhuǎn)移。對(duì)于肺功能差，不能耐受手術(shù)的早期肺癌患者是一種不錯(cuò)的選擇。2018年Yang等[31]研究顯示，51例患者經(jīng)微波消融治療后，無(wú)微波消融相關(guān)死亡，3年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率為98%，腫瘤特異性生存率為100%，總生存率為96%。2019年Yuan等[32]對(duì)53項(xiàng)經(jīng)皮射頻消融和微波消融治療肺部原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤的研究進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)其中微波消融組的中位生存時(shí)間為24.4個(gè)月，氣胸的發(fā)生率為33.9%，約11%的患者需要留置胸腔引流管；而胸腔積液發(fā)生率為9.6%，其中僅0.3%的患者需要干預(yù)?；瘜W(xué)消融是經(jīng)皮穿刺至瘤體，注射無(wú)水乙醇、化療藥物等，使腫瘤組織壞死、液化，瘤體縮小甚至消失，適用于靠近肺表面的肺部孤立性腫塊。李堅(jiān)等[33]發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮肺穿刺瘤體內(nèi)注射無(wú)水乙醇和經(jīng)皮肺穿刺瘤體內(nèi)注射化療藥物的有效率分別為57%和50%。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)和不能耐受全身放化療的患者是一種不錯(cuò)的選擇。

3.4經(jīng)皮放射粒子植入 其作為一種新的治療模式，適合于中晚期失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，采用B超或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮將具有放射性的核素直接植入到肺癌靶體積內(nèi)或肺癌周圍，通過(guò)放射性核素持續(xù)釋放射線對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷，達(dá)到治療的目的?，F(xiàn)臨床多使用125I粒子行局部植入。丁國(guó)強(qiáng)等[34]發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮穿刺植入125I放射性粒子治療胸部腫瘤有效率達(dá)97.01%。經(jīng)皮放射粒子植入治療腫瘤療效好，費(fèi)用低，重復(fù)性好，創(chuàng)傷小，痛苦小，有助于改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期[35]，但同時(shí)也具有一定的局限性，如移位、游移等風(fēng)險(xiǎn)，而且只是一種局部治療。

4 經(jīng)血管介入治療

血管內(nèi)介入治療為局麻下經(jīng)皮穿刺動(dòng)脈插入導(dǎo)管，尋找到腫瘤的供血?jiǎng)用}，然后經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物或栓塞劑，使得局部的腫瘤組織接受高濃度的化療藥物，以達(dá)到增強(qiáng)抗腫瘤效果和降低全身藥物副作用的目的。同時(shí)栓塞腫瘤供血血管，使腫瘤失去血液的營(yíng)養(yǎng)，從而控制腫瘤的生長(zhǎng)。目前血管內(nèi)介入治療在肺癌的綜合治療中發(fā)揮著重要的作用，包括經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療灌注術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)等。肺部有兩套血供系統(tǒng)：支氣管動(dòng)脈和肺動(dòng)脈，前者為營(yíng)養(yǎng)血管，后者為功能血管。肺癌的血供主要來(lái)自體循環(huán)，絕大多數(shù)由支氣管動(dòng)脈供應(yīng)，也可得到瘤體鄰近的體動(dòng)脈如肋間動(dòng)脈、內(nèi)乳動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、膈動(dòng)脈等血管的血供，肺動(dòng)脈也可能參與肺癌血液的供應(yīng)。因此，肺癌的經(jīng)血管介入治療包括經(jīng)體動(dòng)脈(多為支氣管動(dòng)脈)介入治療和經(jīng)肺動(dòng)脈介入治療。

4.1經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療(bronchial arterial infusion，BAI)BAI是最早、最廣泛應(yīng)用于肺癌治療的經(jīng)血管介入治療方法，其基本原理為將化療藥物持續(xù)灌注于肺癌的主要供血?jiǎng)用}(支氣管動(dòng)脈)內(nèi)。黃健[36]使用BAI治療中央型肺癌以及周圍型肺癌，發(fā)現(xiàn)大部分腫塊得到了緩解，出現(xiàn)縮小甚至消失。但BAI是一種短時(shí)間內(nèi)用高濃度化療藥物對(duì)腫瘤進(jìn)行沖擊治療的方法，其多用于病變局限在胸內(nèi)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌病例，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶和存在于全身血液中的腫瘤細(xì)胞的治療效果甚微。

4.2支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(bronchial artery embolization，BAE)BAE是應(yīng)用栓塞材料如微球、聚乙烯醇顆粒、明膠海綿等，對(duì)肺癌供血?jiǎng)用}分支進(jìn)行栓塞，使腫瘤缺血、壞死和縮小，并且可使腫瘤組織內(nèi)藥物較長(zhǎng)時(shí)間保持高濃度，有效地殺死癌細(xì)胞，對(duì)于并發(fā)咯血的患者效果更佳。何德馨等[37]采用支氣管動(dòng)脈栓塞，將腫瘤供血?jiǎng)用}完全充填，發(fā)現(xiàn)腫塊縮小甚至消失。但其效果受腫瘤血管豐富程度影響，血供豐富者療效佳，而且對(duì)原發(fā)病灶治療有效，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶治療效果甚微。

4.3經(jīng)肺動(dòng)脈灌注化療術(shù)(pulmonary arterial infusion，PAI)PAI一般用于治療轉(zhuǎn)移性肺癌或晚期肺癌患者。叢偉等[38]對(duì)晚期肺癌患者進(jìn)行肺動(dòng)脈灌注化療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療1年后部分患者肺部包塊縮小。PAI操作難度較大，并發(fā)癥的發(fā)生率相對(duì)較高，可誘發(fā)心律失常、心跳驟停等。

5 手術(shù)介入雜交診療

隨著肺癌早篩、早診、早治理念及實(shí)踐的推動(dòng)，經(jīng)微小切口、自然腔道、皮、血管等通道的手術(shù)介入雜交技術(shù)得到迅速發(fā)展和臨床應(yīng)用。肺癌的手術(shù)介入雜交診療技術(shù)具有巨大的優(yōu)勢(shì)，將多通道雜交融合，揚(yáng)長(zhǎng)避短，消滅盲區(qū)，在手術(shù)室平臺(tái)實(shí)現(xiàn)肺癌治療的一體化、一站式、全程化，實(shí)現(xiàn)肺癌治療的微創(chuàng)化，甚至無(wú)痕化。近年來(lái)，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)的患者越來(lái)越多，對(duì)于懷疑為早期肺癌的患者，單純選擇雙側(cè)所有病灶經(jīng)胸腔鏡手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)大，創(chuàng)傷大，會(huì)對(duì)患者術(shù)后肺功能造成較大的影響，甚至有一部分患者會(huì)因身體原因無(wú)法耐受雙側(cè)多處手術(shù)而導(dǎo)致延誤治療。單純選擇電磁導(dǎo)航支氣管鏡微波消融，有的病灶位置實(shí)施困難，亦難以雙側(cè)同時(shí)治療。此時(shí)可以通過(guò)ENB引導(dǎo)下肺結(jié)節(jié)微波消融術(shù)+小單孔胸腔鏡下病變切除術(shù)這一胸外科手術(shù)介入雜交技術(shù)同期處理雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)，最大程度上避免了肺功能損失。按照術(shù)前錐形束CT(cone-beam computed tomography，CBCT)計(jì)劃路徑，經(jīng)電磁導(dǎo)航實(shí)時(shí)精準(zhǔn)引導(dǎo)迅速到達(dá)肺結(jié)節(jié)病灶，于病灶中心活檢后行術(shù)中快速現(xiàn)場(chǎng)細(xì)胞學(xué)檢查(rapid on-site cytopathologic examination，ROSE)。對(duì)于考慮早期肺癌或者癌前病變者，一側(cè)行肺結(jié)節(jié)微波消融，另一側(cè)則在小單孔胸腔鏡下行切除，完成了肺小結(jié)節(jié)從診斷到手術(shù)介入雜交治療。肺癌的手術(shù)介入雜交治療除了多通道雜交外，還包括技術(shù)雜交，即將微波、射頻、粒子植入、手術(shù)、放化療等多種技術(shù)雜交融合。隨著高新技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，手術(shù)介入雜交治療也會(huì)更上一層樓。

6 結(jié)語(yǔ)

肺癌手術(shù)介入雜交診療技術(shù)實(shí)現(xiàn)了在同一手術(shù)，由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成對(duì)病灶定位、切除，僅通過(guò)一次麻醉即實(shí)現(xiàn)肺部病灶“診斷、定位、手術(shù)”的一體化、一站式、全程化診療模式，實(shí)現(xiàn)了臨床部分早期肺癌患者的微創(chuàng)、微微創(chuàng)、無(wú)痕化治療，具有巨大的優(yōu)勢(shì)，值得推廣。肺癌治療在發(fā)展中前行，如何使各種創(chuàng)新介入技術(shù)與高新醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行雜交優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)早期多發(fā)及特殊肺癌人群的局部根治，以及在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步臨床探索，將是肺癌雜交診療今后的目標(biāo)與方向。