劉珊山，鄭立婷，康殷楠，解有成，賈剛剛，張久聰，于曉輝

（1. 甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床學院，甘肅 蘭州 730000；2. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050；3.蘭州大學，甘肅 蘭州 730000）

新型冠狀病毒導致的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種流行廣泛、癥狀嚴重、預后不良的乙類傳染病，除導致肺部損傷外，還會引起肝、脾、腦、腎、胃腸道等多器官功能損傷，給臨床治療和管理帶來一定的困擾，是病情加重和患者預后不良的關鍵問題。有文獻報道［1］，與無消化道癥狀的患者相比，有消化道癥狀患者住院的時間更長，預后更差。雖然多種潛在有效的抗病毒藥物、疫苗、細胞療法、中藥等方法正在臨床試驗中，但是，目前仍沒有針對COVID-19 的特效藥物。故了解COVID-19 合并消化系統(tǒng)的損傷及其可能機制至關重要，現(xiàn)對相關文獻進行歸納總結(jié)，以提高對新型冠狀病毒肺炎并發(fā)消化系統(tǒng)損傷的認識，進而提高臨床診治水平，降低患者病死率。

1 SARS-CoV-2 概述

SARS-CoV-2 屬于冠狀病毒科，是一種單鏈RNA 病毒，SARS-CoV-2 病毒由4 種主要的結(jié)構(gòu)蛋白組成：刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、核衣殼蛋白（N）和包膜蛋白（E）［2，3］，其中S 蛋白是介導病毒進入宿主細胞的關鍵成分［4］。SARS-CoV-2 進入細胞取決于S 蛋白與特定細胞受體的結(jié)合以及宿主細胞蛋白酶對S 蛋白的啟動。在感染細胞的過程中，大多數(shù)冠狀病毒的S 蛋白被宿主細胞弗林（Furin）樣蛋白酶切割成S1 受體結(jié)合亞單位和S2 融合亞單位［5］。S1 含有一個受體結(jié)合域（RBD），在識別和結(jié)合ACE2 的過程中起重要作用。而S2 亞基與病毒和宿主細胞膜的融合有關。S1 結(jié)構(gòu)域內(nèi)的受體結(jié)合域與細胞受體ACE2 結(jié)合后，觸發(fā)跨膜絲氨酸蛋白酶2 型（TMPRSS2）在S1 和S2 位點處切割蛋白質(zhì)S，從而導致細胞膜融合，以使病毒進入細胞并在細胞內(nèi)復制。由于細胞表面的受體和介質(zhì)對于確定病毒的宿主及侵入的器官很重要，因此SARS-CoV-2 感染途徑和被感染器官可能取決于ACE2 和TMPRSS2 的 表 達 和 分 布［6］。Hoffmann等［4］證 實SARS-CoV-2 進 入 宿 主 細 胞 依 賴 于SARS-CoV 受體ACE2，而且這種進入可以被臨床證明的TMPRSS2 的抑制劑所阻斷。

SARS-CoV-2 可以激活宿主的先天性和適應性免疫反應，引起急性炎癥反應，這可能導致局部和全身組織損傷。事實上，SARS-CoV-2 感染后出現(xiàn)的相關癥狀不僅發(fā)生在呼吸系統(tǒng)，也發(fā)生在消化系統(tǒng)。消化系統(tǒng)受累定義為至少存在以下一種癥狀［7］，包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉（每天稀便≥3次）、腹痛、腹脹或胃腸道出血（嘔血、黑便）等。盡管有些COVID-19 患者的胃腸道、肝臟和胰腺表現(xiàn)沒有那么嚴重，但是能在患者糞便中檢測到SARS-CoV-2 病毒RNA，這表明存在病毒在胃腸道感染、復制和從胃腸道脫落的情況，這對疾病管理、傳播和感染控制具有重要意義。此外SARS-CoV-2引起的肝損傷、急性肝功能失代償、急性或慢性肝功能衰竭以及胰腺損傷的發(fā)生都可能會改變疾病的結(jié)局。

2 COVID-19 合并胃腸道癥狀

2.1 COVID-19 合并胃腸道癥狀的流行病學

COVID-19 患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀的頻率存在著區(qū)域差異［8］，北美較高，其次是歐洲和亞洲。與中國患者相比［9］，非中國患者出現(xiàn)腹瀉、惡心/嘔吐和腹痛的頻率更高，文化差異、飲食習慣、先天免疫和各種其他因素可能會影響臨床表現(xiàn)。Pan［1］等研究發(fā)現(xiàn)，重癥COVID-19 患者食欲不振、腹瀉、嘔吐和腹痛的發(fā)生率分別為100%、21.4%、7.14%和0，而危重患者腹痛發(fā)生率更高（8.70%）。這表明，重癥及危重癥COVID-19 患者更容易合并消化系統(tǒng)癥狀。但是目前尚無證據(jù)表明當患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀時，就代表患者病情在進一步進展。

2.2 SARS-CoV-2 感染后出現(xiàn)胃腸道癥狀的機制

2.2.1 胃腸道細胞的直接損傷 SARS-CoV-2 病毒進入宿主細胞是跨物種傳播的主要環(huán)節(jié)。所有冠狀病毒都與受體結(jié)合并通過糖蛋白和刺突蛋白介導它們的進入［10］。大量研究表明［6］，SARS-CoV-2的S 蛋白對宿主細胞膜上的ACE2 受體具有高親和力，并通過ACE2 受體進入宿主細胞。而TMPRSS2 可 以 切 割SARS-CoV-2 的S 蛋 白，從 而 促 進SARS-CoV-2 與細胞膜的融合。據(jù)報道，ACE2 和TMPRSS2 在胃腸道中共表達，包括食管上皮和腺體細胞以及來自回腸和結(jié)腸的吸收性腸上皮細胞等［11］，這為SARS-CoV-2 病毒進入細胞提供了根本條件。當病毒進入細胞后，RNA 進行翻譯，病毒蛋白被合成新的病毒粒子，并在胃腸道中釋放［12］，導致腸細胞直接破裂，進一步改變了腸道通透性，引起吸收不良和腸分泌失衡，進而導致腹瀉的發(fā)生［13］。另有研究表明［14］，SARS-CoV-2 感染還會破壞內(nèi)皮細胞和腸上皮細胞中的緊密連接和黏附連接，進而可能導致腸漏綜合征、正常微生物群成員的局部和全身侵襲以及免疫激活。

CD147，也稱為basigin（由BSG 編碼，是一種跨膜受體），是SARS-CoV-2 感染的另一個可能起作用的易感因子，在肺、腸等組織中表達。CD147 可能參與了胃腸道SARS-CoV-2 感染，并可能在ACE2 低表達的情況下起作用。Bortolotti 等［15］在腸組 織 上 發(fā) 現(xiàn) 與 CD147 表 達 共 定 位 的SARS-CoV-2SP 結(jié) 合 位 點 ，支 持 其 作 為SARS-CoV-2 感染腸道的易感因子的作用。

2.2.2 細胞因子風暴 “細胞因子風暴”是對外部刺激的一種異常的、動態(tài)的炎癥反應，被認為是COVID-19 患者出現(xiàn)多器官功能障礙的重要機制。在大多數(shù)COVID-19 患者的血清中都能檢測到促炎細胞因子的高表達，包括干擾素-γ（IFN-γ）、干擾素-α（IFN-α）和白細胞介素-5（IL-5）等［16］。COVID-19感染后出現(xiàn)細胞因子風暴的主要原因是通過抗原遞呈細胞和抗病毒感染的T 細胞誘導產(chǎn)生各種促炎癥信號，以及活化巨噬細胞和樹突狀細胞。

He 等［17］在COVID-19 患 者 尸 檢 的 病 理 結(jié) 果 中發(fā)現(xiàn)，促炎細胞因子（PIC），如腫瘤生長因子-β1、單核 細 胞 趨 化 因 子-1（MCP-1）、腫 瘤 壞 死 因 子-α（TNF-α）、IL-1β 和IL-6 在表達ACE2 的細胞中高表達，在不表達ACE2 的細胞中不存在PIC。另一項研究表明［18］，COVID-19 重癥患者與輕、中度臨床癥狀患者之間的比較顯示，重癥患者的細胞因子和化學 引 誘 物 水 平（IL-5、IL-6、IL-7、IL-13、IL-15、IL-18、TNF-α）顯著升高。對ICU 和非ICU 患者的進 一 步 分 析 發(fā) 現(xiàn)［16］，ICU 患 者 的 血 漿IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP1、MIP1A 和TNFα 濃度高于非ICU 患者。這些研究表明，細胞因子水平可能與COVID-19 患者合并多系統(tǒng)疾病的嚴重程度高度相關。

在ACE2 高度表達的腸道中，ACE2 充當膳食氨基酸穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑，尤其是色氨酸（Trp）。通過犬尿氨酸（Kyn）途徑的Trp 分解代謝在調(diào)節(jié)效應子和免疫反應之間的平衡方面起著重要作用。Kyn 通路為合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）提供了原料，而NAD 對調(diào)節(jié)氧化應激和DNA 損傷修復很重要。Qin 等［19］的研究結(jié)果表明，Kyn 通路的改變會損害免疫系統(tǒng)的負性自我調(diào)節(jié)能力，從而促進過度炎癥和細胞因子風暴綜合征的發(fā)生，這使得COVID-19 更具致命性，并且他們發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者血清Trp 和Kyn 水平明顯低于健康人和非COVID-19肺炎患者。然而，需要更多的證據(jù)來統(tǒng)一COVID-19 中細胞因子風暴的定義，因為COVID-19 是否應包括在細胞因子風暴疾病譜中存在很多爭論。

2.2.3 腸道微生態(tài)紊亂 人類胃腸道微生物群由超過1014種微生物組成，以細菌為主，但也包含古生菌、真菌、原生動物和病毒的種群［20］。腸道微生態(tài)與包括消化系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)疾病息息相關。有研究發(fā)現(xiàn)［21］，在胃腸道中，ACE2 不是通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）發(fā)揮作用，而是通過調(diào)節(jié)腸道氨基酸的攝取、抗菌肽的產(chǎn)生和胃腸道微生物群的組成發(fā)揮作用。SARS-CoV-2 病毒感染宿主后，ACE2 蛋白的表達被下調(diào)。ACE2 的缺乏是由于SARS-CoV-2 的刺突S 蛋白與ACE2 的細胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合可導致ACE2/BOAT1（一種中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白）的內(nèi)化，這限制了ACE2 作為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和脫精氨酸-緩激肽等多肽激素的羧肽 酶 的 作 用［22］。ACE2 可 控 制 腸 道 中B0AT1 的 表達，而B0AT1 是腸道中的主要頂端膜轉(zhuǎn)運蛋白，允許Na+偶聯(lián)攝取中性氨基酸，如色氨酸［23］。而B0AT1 底物，如色氨酸和谷氨酰胺，可維持腸道緊密連接的完整性，激活抗菌肽的釋放，并調(diào)節(jié)黏膜細胞自噬［24］。ACE2 的下調(diào)可以減少腸道對色氨酸的吸收和抗菌肽的分泌，從而促進病原體存活和腸道菌群失調(diào)。

Yeoh 等［25］研 究 發(fā) 現(xiàn) 住 院 期 間COVID-19 患 者的腸道微生物群組成與幾種細胞因子、趨化因子和炎癥標志物的血漿濃度相關，這表明腸道微生物群可能在調(diào)節(jié)宿主免疫反應中發(fā)揮作用，并可能影響疾病的嚴重程度和結(jié)果。另一項研究表明，COVID-19 患者腸道DNA 病毒組的多樣性顯著降低，這也體現(xiàn)了COVID-19 患者存在腸道微生物群紊亂［26］。腸道菌群對黏膜免疫的影響并不局限于胃腸道。事實上，它們還會影響腸道外遠端黏膜（包括肺部）的免疫反應，從而加重疾病癥狀。上述這些證據(jù)支持了SARS-CoV-2 感染影響宿主微生物組成和免疫力的假設。

2.2.4 藥物毒副作用 抗生素常用于SARS-CoV-2感染的初始治療，這可能導致患者腸道菌群失調(diào)。Lu 等［27］的研究表明，抗生素對人體腸道病毒組有顯著影響?？股兀ò^孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類）引起的腹瀉是抗菌藥物最常見的不良副作用。其他在COVID-19 治療過程中可能導致腹瀉的抗病毒藥物，包括洛匹那韋、磷酸氯喹、瑞德西韋和中成藥（如連花清瘟膠囊）等［28］。Ramachandran等［29］的研究發(fā)現(xiàn)住院前無論患者是否存在心血管疾病，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）暴露的COVID-19 患者的臨床治療結(jié)果更差。這可能是因為胃酸使大多數(shù)病毒顆粒失活。如果一個人長期使用PPI 抑制胃酸分泌，胃中的pH 值會降低，SARS-CoV-2 也可能以更快的速度進入腸道，從而導致病毒感染。

3 COVID-19 合并肝損傷

3.1 COVID-19 合并肝損傷的流行病學

COVID-19 相關肝損傷定義為COVID-19 患者發(fā)生的肝損傷，無論是否有預先存在的肝?。?0］。最近的研究表明［16］，COVID-19 患者肝損傷的發(fā)生率在14.8%～53%，主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）水平異常并伴有膽紅素水平輕微升高，且重癥患者的白蛋白水平在26.3～30.9 g/L 左右。一項包括1 099 例患者和552 家醫(yī)院的多中心研究發(fā)現(xiàn)［31］，比起輕度COVID-19 患者，重癥患者中的肝損傷更普遍。另一項包括1 100 例COVID-19感染患者的病例研究也發(fā)現(xiàn)［32］，重癥病例的AST 和ALT 升高的水平高于輕中度病例，尤其是AST 的升高，不僅反映了肝臟損傷，還反映了多器官損傷，與COVID-19 的死亡風險密切相關?？傊@些數(shù)據(jù)都表明COVID-19 感染嚴重程度的增加會加重肝損傷，并且與主要的不良臨床結(jié)果的預后相關。因此肝損傷程度可作為預測COVID-19 進展的一項指標。但是COVID-19 合并肝損傷的病因是多因素的，其具體原因尚不明確。

3.2 COVID-19 合并肝損傷的機制

3.2.1 直接細胞毒作用 已確定SARS-CoV-2 是通過S 蛋白與宿主細胞表面的ACE2 受體結(jié)合而進入宿主細胞［33］。SARS-CoV-2 可通過對肝細胞的直接免疫損傷的細胞病變效應，導致病毒性細胞病變，并伴有微泡性脂肪變性和肝小葉或門靜脈的侵襲［34］。感染SARS-CoV-2 的肝細胞的超微結(jié)構(gòu)變化包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張、線粒體腫脹和糖原顆粒減少。此外，還可在感染患者的肝組織中觀察到肝細胞廣泛凋亡和異常雙核細胞，并可通過免疫組織化學鑒定出感染SARS-CoV-2 的患者的肝組織中的CD4+和CD8+淋巴細胞缺乏［35］。

然而，基于單細胞測序和動物模型分析［36］，ACE2 在肝組織中的表達量約為0.31%，而其在膽管細胞中的表達量是肝細胞中的20 倍。這表明SARS-CoV-2 的靶細胞可能是膽管細胞而非肝細胞。但是研究發(fā)現(xiàn)［37］，在輕度肝損傷向重度肝損傷的轉(zhuǎn)化過程中，ALP（膽管損傷的一種衡量指標）的升高并不像AST 和ALT 那樣嚴重。因此，我們還不能斷定COVID-19 肝損傷是由膽管細胞的直接趨向性驅(qū)動的。

3.2.2 炎癥反應綜合征和細胞因子風暴

SARS-CoV-2 感染會導致巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等免疫細胞過度地產(chǎn)生一系列細胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-8 等），導致全身炎癥反應綜合征和急性呼吸窘迫綜合征，進而誘導缺血缺氧，最終導致細胞破壞和壞死，這個過程稱為細胞因子風暴［38］。細胞因子風暴是COVID-19 患者的主要特征之一，并且可能是影響疾病嚴重程度和死亡的危險因 素。COVID-19 患 者 的 促 炎 因 子［39］如IL-1β、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、TNF-α 和其他炎癥因子的水平明顯高于健康成人。并且研究發(fā)現(xiàn)血清炎性細胞因子水平與患者肝功能障礙指標呈正相關，提示肝損傷與炎癥反應之間存在潛在機制［40］。正如一項研究發(fā)現(xiàn)［41］，與非重癥COVID-19 患者相比，重癥COVID-19 患 者 的IL-6 值 升 高，并 且COVID-19 合并肝功異?；颊叩腎L-6 值升高更明顯。且在達到嚴重肝損傷的閾值之前，雖然降鈣素原、鐵蛋白均升高，但是降鈣素原、鐵蛋白和乳酸脫氫酶（LDH）不僅與全身炎癥有關，還與細菌感染有關，因此觀察到這些指標的升高可能是COVID-19 中合并細菌感染或繼發(fā)全身炎癥反應綜合征的結(jié)果［42］。

3.2.3 內(nèi)皮細胞損傷 新冠肺炎被認為是一種血栓炎癥性疾病，不僅會影響肺部，還會影響內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞是人體最多的細胞之一，血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)血管張力和維持血管穩(wěn)態(tài)方面是必不可少的，完整的內(nèi)皮細胞可提供有效的抗凝特性。當血管內(nèi)皮細胞被病毒感染或被免疫介導的炎癥直接破壞時，血管收縮和促凝行為會迅速發(fā)生，潛在地導致微血栓產(chǎn)生。而微血栓的產(chǎn)生可能會影響肝臟血流量，進而誘導肝功能障礙［43］。并且在危重的COVID-19 患者中［44］，由于心力衰竭/機械通氣引起的血流動力學改變，也可能會發(fā)生肝功能障礙，從而導致血管病變、內(nèi)皮炎和凝血病。 此外，SARS-CoV-2 感染后可能會誘發(fā)急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征，進而導致低氧血癥和高纖維蛋白原血癥的產(chǎn)生，從而導致內(nèi)皮功能障礙［45］，進而誘導肝損傷。Spiezia 等［46］發(fā)現(xiàn)COVID-19 重癥患者的血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平顯著高于健康對照組，這同樣也表明了COVID-19 合并肝損傷患者的凝血與抗凝平衡發(fā)生了紊亂。

3.2.4 既往肝病惡化 肥胖和慢性疾病，包括肝臟疾病，與促炎癥狀態(tài)的誘導和免疫反應紊亂的減弱有關，這些疾病可能增加SARS-CoV-2 感染的易感性以及發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險。COVID-19 中主要關注的既往肝臟疾病包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝?。ˋLD）、自身免疫性肝炎、代償性和失代償性肝硬化。既往存在的慢性肝病似乎是COVID-19 預后不良的獨立危險因素［47］，有研究表明［48］，既往有慢性肝?。ɡ纾橛欣w維化或肝硬化的非酒精性脂肪性肝?。┑氖茉囌呋紘乐谻OVID-19 的風險很高，因為這些患者的ACE2 的表達水平升高，從而導致SARS-CoV-2 病毒更容易通過肝細胞。Alqahtani 等［49］進行的一項薈萃分析表明，既往有肝病史的患者有57.33%的機會治愈COVID-19 感染，但既往肝病史合并COVID-19 感染患者的死亡率比單純COVID-19 感染患者高17.65%。一項包含867 名慢性肝病患者和新冠肺炎的多中心研究報告稱［50］，14.0%的患者死亡，60.4%的患者住院，23%的患者進入重癥監(jiān)護病房，7.7%的患者出現(xiàn)肝功能失代償。在另一項針對1 099 名COVID-19 患 者 的 研 究 中［31］，23 名（2.1%）患者發(fā)生了乙型肝炎（HBV）感染，而合并HBV 的COVID-19 患者的病情更容易進展，并且發(fā)現(xiàn)感染HBV 或丙型肝炎病毒（HCV）的COVID-19患者更容易發(fā)展為嚴重肝炎，這可能是因為在SARS-CoV-2 感染期間病毒復制增加導致的。而這些數(shù)據(jù)都表明既往存在慢性肝病患者在感染SARS-CoV-2 后發(fā)生急性肝功能失代償和急性/慢性肝衰竭的發(fā)生率較普通COVID-19 患者高。而SARS-CoV-2 感染患者的肝硬化更是被描述為死亡率的預測指標［51］。一項研究表明［51］，有肝硬化病史的新冠肺炎患者的死亡率為32%，而無肝硬化病史的患者死亡率為8%（P＜0.001）。肝硬化患者合并SARS-CoV-2 感染似乎是一種特別致命的組合。因為肝硬化可能會損害肝臟在全身免疫反應中的穩(wěn)態(tài)作用，這可能會影響SARS-CoV-2 的清除，進而會導致COVID-19 的治療效果減弱。

3.2.5 藥物性肝損傷 治療期間藥物性肝損傷（DILI）［52］被定義為藥物和/或其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷，或在用藥過程中因特殊體質(zhì)對藥物的超敏反應或耐受性降低。冠狀病毒感染的代謝綜合征和肝脂肪變性的患者更容易發(fā)生藥物性肝損傷［53］。某些COVID-19 療法也可能存在肝毒性，包括抗病毒、抗菌、類固醇、抗凝劑和免疫調(diào)節(jié)藥物等。

Montastruc 等［54］提出，與其他藥物相比，瑞德西韋增加了肝損傷的風險。在另一項回顧性研究中［55］，洛匹那韋/利托那韋的肝損傷風險比未用此藥的患者高出7 倍。還有研究報道，ACE 抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等靶向藥物會導致COVID-19 患者的肝酶水平升高，這同樣表明用這類藥物的過程中發(fā)生了肝損傷［56］。研究發(fā)現(xiàn)［57］，阿奇霉素、托珠單抗（一種IL-6 抑制劑）也可誘導肝損傷，并且由這兩種藥物誘導的肝損傷可以自行恢復。上述這些藥物都可以在治療COVID-19 期間引發(fā)肝損傷，雖沒有強有力的證據(jù)證明這些患者的肝損傷僅僅是由于藥物引起的，但優(yōu)化藥物的使用在管理COVID-19 中的價值不容忽視。

4 COVID-19 合并胰腺損傷

4.1 COVID-19 合并胰腺損傷的流行病學

最近的一項研究報告稱［58］，大約17%的COVID-19 肺炎患者經(jīng)歷了由淀粉酶或脂肪酶異常定義的胰腺損傷。在52 例COVID-19 肺炎住院患者的病例系列中，17%有胰腺損傷的生化證據(jù)（淀粉酶和脂肪酶升高）［58］，但沒有確定胰腺的結(jié)構(gòu)損傷，如水腫、胰腺壞死、胰周脂肪滯留或積液，因為在這項觀察性研究中沒有影像學研究。因此，推測COVID-19 肺炎患者的胰腺損傷可能是由于胰腺的直接病毒受累或由于嚴重的全身性疾病導致的繼發(fā)性酶異常。

4.2 COVID-19 合并胰腺損傷的機制

4.2.1 直接細胞損傷 Liu 等［59］發(fā)現(xiàn)胰腺可能是COVID-19 感染的靶器官。因為ACE2 和TMPRSS2 的共表達對于成功感染SARS-CoV-2 至關重要，而外分泌胰管細胞中的ACE2 和TMPRSS2含量較高，所以這些細胞的感染可能是COVID-19合并胰腺損傷的原因之一［60］。但是，現(xiàn)在仍不清楚的是SARS-CoV-2 感染是否會引起急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP），或引起炎癥反應加重，器官衰竭和胰腺并發(fā)癥的風險增加，從而導致患者發(fā)病率和死亡率增加。胰腺β 細胞不共表達ACE2 和TMPRSS2，因此目前尚不清楚SARS-CoV-2 是否直接/間接影響β 細胞功能。然而，與COVID-19 相關的葡萄糖代謝變化和糖尿病似乎是多因素的，可能是由全身炎癥和其他器官（包括肝臟、肌肉和脂肪組織）的代謝變化引起，而不僅僅是胰腺損傷的結(jié) 果。目 前 已 經(jīng) 有 研 究 表 明［61，62］，SARS-CoV-2 感染會增加特發(fā)性急性胰腺炎的風險，但不會增加長期糖尿病的風險。

4.2.2 全身炎癥反應綜合征 研究表明，SARS-CoV-2 可迅速激活T 細胞并誘導釋放多種炎性細胞因子，如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-1、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1，和IFN-γ。而GM-CSF 可激活CD14+細胞、CD16+細胞和單核細胞，從而增加炎癥細胞因子的水平，加速炎癥級聯(lián)反應。這種強烈的免疫反應會導致組織損傷［63］。同時，高IL-6 水平與患嚴重胰腺炎的風險增加相關［64］。此外，由SARS-CoV-2 感染后出現(xiàn)的細胞因子風暴可引起對靶器官的慢性持續(xù)刺激，這被認為會導致鐵蛋白升高，并導致許多破壞性的重塑變化，例如可能影響胰島和β 細胞功能的慢性纖維化。

4.2.3 缺血性胰腺損傷 在與嚴重COVID-19 病例相關的細胞因子風暴之后，炎癥細胞遷移到炎癥/感染部位，促進了促炎反饋循環(huán)。血小板、白細胞和內(nèi)皮細胞上的組織因子上調(diào)，外在和內(nèi)在凝血途徑被激活，促進凝血酶的產(chǎn)生及微血栓的形成，進而導致低灌注和缺血。但是機體為了保護流向重要器官（如大腦和心臟）的血流，就會減少流向腹腔、腸系膜上動脈和下動脈的血流，之后是腎動脈和髂動脈。這是保護重要器官的神經(jīng)激素機制。胰腺由源自脾、胃十二指腸和腸系膜上動脈的胰腺動脈供應。當流向胰腺的血流量減少從而導致胰腺的缺血性損傷時，淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和乳酸脫氫酶（LDH）就會釋放到血液中，從而導致血液中這些酶的水平升高［65］，隨后誘導炎癥反應和急性胰腺炎［66］。這種損害主要是由血流動力學惡化引起的，而不是由病毒本身引起的。有報道稱胰腺缺血可能是不同程度急性胰腺炎的病因，局部凝血導致輕度AP，而在更嚴重的AP 病例中，凝血與抗凝的不平衡可能導致發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）［67］。

4.2.4 腎功能衰竭引起的胰酶增加 腎小球濾過可負責清除血清淀粉酶和脂肪酶，由于腎臟在清除循環(huán)系統(tǒng)中的淀粉酶和脂肪酶方面起著至關重要的作用，所以腎臟功能的故障，即使是暫時性的，也可能導致胰酶的一過性增加。Chen 等［68］發(fā)現(xiàn)在慢性腎功能衰竭中淀粉酶和脂肪酶升高超過正常上限的發(fā)生率分別為35.7%和26.2%，這個數(shù)據(jù)肯定了前面的猜想，但是仍需要更多的證據(jù)來驗證腎功能障礙在胰腺損傷中的作用。

4.2.5 高脂血癥 有研究報道［69］，COVID-19 患者出現(xiàn)高脂血癥的概率為0.30%至81.82%。并且高脂血癥常見于重癥COVID-19 患者，其潛在原因可能是以下原因?qū)е碌模菏裳毎粤馨徒M織細胞增多癥、藥物治療和急性肝損傷。先前的研究表明［70］，高甘油三酯血癥對AP 的惡化作用的潛在機制可能在于游離脂肪酸的積累，進而激活胰腺中的炎癥反應。據(jù)報道，游離脂肪酸會導致炎癥介質(zhì)水平升高，如TNF-α、IL-6、IL-10 等，這可能會增強全身炎癥反應和局部胰腺損傷［71］。并且有研究報道了2 例在COVID-19 治療期間托珠單抗引起的高甘油三酯血癥的病例［71］，而其中1 例在后期病程發(fā)展為AP。這表明，高脂血癥與COVID-19 誘發(fā)的AP相關。但是，與沒有高脂血癥的COVID-19 患者相比，有高脂血癥的COVID-19 患者的AP 發(fā)病率是否更高，這個問題仍有待研究。

4.2.6 既往胰腺損傷病史 胰腺腺泡細胞在急性胰腺炎期間會釋放多種細胞因子，包括TNF-α、IL-6和IL-10 等，而T 細胞和巨噬細胞則大量參與慢性胰腺炎的炎癥過程。而胰腺微環(huán)境中免疫細胞的預先激活可能會增加COVID-19 感染期間發(fā)生更嚴重 炎 癥 反 應 的 風 險［72］。最 近 的 一 項 研 究 表 明［73］，SARS-CoV-2 陽性的AP 患者發(fā)生中度至重度或重度AP、局部并發(fā)癥、急性呼吸窘迫綜合征、持續(xù)性器官衰竭、ICU 住院時間延長和住院30 d 死亡率高的風險顯著增加。并且值得注意的是，感染SARS-CoV-2 的AP 患者的30 d 死亡率（14.7%）明顯高于未感染SARS-CoV-2 的AP 患者（2.6%）。這些數(shù)據(jù)進一步說明了既往有急、慢性胰腺炎病史的患者，SARS-CoV-2 感染后可能會加重胰腺炎癥，并有促進病情惡化的風險。

而Akkus 等［74］回顧性調(diào)查了一組127 名在COVID-19 期間脂肪酶水平升高的患者。該研究表明，感染SARS-CoV-2 的患者發(fā)生胰腺酶升高的風險很高，尤其是那些已經(jīng)患有糖尿病的患者。隨著持續(xù)的SARS-CoV-2 大流行，正常胰腺功能降低的患者感染COVID-19 的風險持續(xù)升高，需要住院治療。特別是，糖尿病患者和非糖尿病患者的血糖水平升高使他們面臨很高的死亡風險［75］。高血糖會損害免疫反應（例如，通過降低巨噬細胞和多形核白細胞的活性），此外還會影響過度的細胞因子反應，因此具有很強的促炎作用。并且SARS-CoV-2 感染引起的短暫性β 細胞功能障礙還可能導致無法控制的高血糖狀態(tài)，尤其是在胰腺已經(jīng)受到糖尿病影響的患者中。

4.2.7 藥物性胰腺損傷 藥物性胰腺炎是指在沒有典型胰腺炎原因（如膽石癥、代謝和酒精）的情況下，引入藥物后或增加劑量后不久發(fā)生胰腺炎［76］。一些藥物對胰腺有毒性，甚至會引起藥物性胰腺炎，如抗病毒藥（洛匹那韋和利托那韋）、退熱藥、托珠單抗巴瑞替尼等［77］。用于新冠肺炎治療的現(xiàn)有療法可能也會導致胰腺損傷，包括皮質(zhì)類固醇、抗病毒藥物（如雷米韋爾）和抗生素（如利奈唑胺）［78，79］。有研究報道，托珠單抗（TCZ）和洛匹那韋/利托那韋等藥物以及重癥患者輸注的丙泊酚都可導致COVID-19 患者的高甘油三酯血癥，這反過來也可能導致胰腺炎［80］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者AP 形成的機制之一可能是在嚴重呼吸衰竭進入ICU 時給予糖皮質(zhì)激素（GCS）［81］。這些藥物可能是胰腺脂肪酶升高的原因，而不是病毒對胰腺的直接作用。無論胰腺損傷的病因如何，更重要的是，COVID-19 患者的脂肪酶升高是否與疾病嚴重程度有關，并可以獨立預測臨床結(jié)果，仍有待確定。

5 小結(jié)與展望

COVID-19 是 由SARS-CoV-2 引 起 的 疾 病，已威脅到全世界的公共衛(wèi)生。 呼吸系統(tǒng)是SARS-CoV-2 攻擊的主要目標。COVID-19 的主要臨床癥狀與肺炎有關，具有嚴重急性呼吸窘迫綜合征的特征。同時消化系統(tǒng)也存在被SARS-CoV-2入侵的高風險，這是因為介導SARS-CoV-2 進入細胞的ACE2 受體在胃腸道高度表達，然而，ACE2 的高表達可能帶來好處，例如，循環(huán)中的ACE2 可以與SARS-CoV-2 結(jié)合，并將其從循環(huán)中移除。此外，ACE2 表達的增加可能會促進細胞膜上的自我二聚化，降低病毒的親和力、內(nèi)化和繁殖。最后，增加ACE2 水平可能使腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）轉(zhuǎn)向血管保護功能。這些發(fā)現(xiàn)共同強調(diào)了以ACE2 為靶點治療新冠肺炎的潛力，這一領域的未來研究是有必要的。

一些患者的糞便中含有傳染性的SARS-CoV-2，這表明SARS-CoV-2 可以通過糞口途徑傳播。因此，對于一些以消化系統(tǒng)癥狀為首發(fā)的患者，醫(yī)務工作人員仍不能掉以輕心，要時刻保持警惕，以免漏診造成病毒快速大范圍傳播。同時，對于COVID-19 合并消化系統(tǒng)癥狀的患者，臨床醫(yī)生要密切關注患者病情變化，因為消化系統(tǒng)癥狀與COVID-19 患者病程的預后情況尚未確定。同時，我們知道SARS-CoV-2 病毒最具破壞力的力量是產(chǎn)生劇烈細胞因子風暴，從而引起全身炎癥反應綜合征，這可能是COVID-19 患者預后不良的原因。所以，對抗侵襲性細胞因子的方法也可能是治療COVID-19 合并消化系統(tǒng)疾病的可行療法。

作者貢獻度說明：

劉珊山：論文撰寫與修改；鄭立婷、康殷楠：論文審閱與修改；解有成、賈剛剛：數(shù)據(jù)整理；張久聰、于曉輝：論文設計與選題、負責數(shù)據(jù)整理與分析。

所有作者聲明不存在任何利益沖突。