姜鑫 高雪峰 佘強 丁巖冰

1揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，揚州 225001；2揚州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，揚州 225001

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種感染率高，致病性強的革蘭陰性桿菌，感染Hp不僅與慢性胃炎、消化性潰瘍、腸型胃癌等消化道疾病的發(fā)生密切相關(guān)［1-2］，還與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森病、肥胖、結(jié)腸腫瘤、缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等胃腸道以外其他系統(tǒng)疾病的發(fā)病相關(guān)［3-8］。Hp感染可以在人與人之間傳播，已成為世界性公共衛(wèi)生問題，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，在我國人群中Hp感染率可達(dá)56.22%［9］。因此，對于Hp感染的根除治療就顯得尤其重要。雖然近年來，根治Hp的藥物聯(lián)合方案也在不斷改進(jìn)，但Hp的根除率并未明顯提高，有些地區(qū)因耐藥反而降低了Hp的根除率。導(dǎo)致Hp根除率下降的已知因素包括患者依從性差、抗生素耐藥、高胃酸、高細(xì)菌載量和細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性等［10］。對于用藥方面，Malfertheiner等［11］及我國第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告［12］強調(diào)應(yīng)采取個體化治療。根治Hp的個體化治療就是根據(jù)患者的既往抗菌藥物應(yīng)用史、藥物過敏史、根除適應(yīng)證以及藥敏試驗結(jié)果等綜合評價后給予最佳的治療方案。目前用于根治Hp的聯(lián)合用藥中，主要是抑酸劑、抗菌藥物以及鉍劑。現(xiàn)就國內(nèi)外用于Hp感染的藥物個體化精準(zhǔn)治療研究新進(jìn)展予以綜述。

抑酸劑

在Hp聯(lián)合根除方案中，抑酸劑起著至關(guān)重要的作用，最常見的抑酸劑主要是質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）。近年來，新型抑酸劑鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）也被證明有很好的抑酸效果。

1、PPIs

PPIs在根治Hp方案中起著重要作用。它主要通過抑制胃酸分泌、提高胃內(nèi)pH值，使導(dǎo)致酸不穩(wěn)定的抗菌藥物更加穩(wěn)定，從而增加抗菌藥物在體內(nèi)的濃度和Hp對抗菌藥物的敏感性，降低最小抑菌濃度，提高抗菌藥物的利用率；PPIs還可以改變抗菌藥物從血漿到胃液的轉(zhuǎn)運，增加管腔濃度，從而提高根除成功率［13］。Hp根治方案中所用的抗菌藥物之一阿莫西林對Hp的抗菌作用具有pH依賴性，通過增加PPIs的給藥劑量和頻率，當(dāng)胃內(nèi)胃酸被充分抑制、胃內(nèi)的pH值水平能夠持續(xù)達(dá)到6以上的水平時，阿莫西林可以充分發(fā)揮其殺滅Hp的作用，即胃酸分泌被抑制的越充分，阿莫西林的抗菌療效越高。一項基于系統(tǒng)回顧和薈萃分析的二聯(lián)療法臨床研究中，共納入了12項隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示與當(dāng)前主流臨床指南推薦的各種傳統(tǒng)根治療法相比，高劑量的PPIs聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法不管是用于初次根治Hp還是用于補救根治Hp，均可獲得較好的療效，根除率達(dá)到90.1%，不良反應(yīng)也明顯低于傳統(tǒng)方案（二聯(lián)療法12.9%，傳統(tǒng)方案28.0%）［14］。對于成功根治Hp的患者，其24 h平均胃內(nèi)pH值為6.4（5.0～7.6），顯著高于未根治患者胃內(nèi)pH的5.2（2.2～6.2），一般推薦的療程是14 d，才能達(dá)到這一效果［15］。而PPIs的藥物主要通過細(xì)胞色素P450途徑代謝，PPIs的治療效果和藥物代謝主要受代謝酶CYP2C19的影響，還有一部分受代謝酶CYP3A4的影響，而導(dǎo)致PPIs藥物療效差異的主要機(jī)制之一就是個體遺傳因素所致CYP2C19和CYP3A4酶活性的不同。

1.1、CYP2C19基因多態(tài)性 影響PPIs代謝最重要的酶是CYP2C19，該酶肝臟中有很多表達(dá)具有基因多態(tài)性。對于CYP2C19而言，基因變異在很大程度上是由兩個點突變決定的，即外顯子5（*2）上的CYP2C19*2和外顯子4（*3）上的CYP2C19*3?；蛐偷母淖儠鹈复x活性的改變，進(jìn)而使藥物代謝的效率產(chǎn)生差異。根據(jù)藥物在人體內(nèi)的代謝速度，通常將CYP2C19分為快代謝型、中代謝型以及慢代謝型［16］。研究發(fā)現(xiàn)快代謝型個體CYP2C19酶的活性較強，PPIs經(jīng)肝臟代謝快，服用PPIs后血藥濃度較低，胃內(nèi)的pH值升高有限，抑制胃酸分泌的作用較弱，使療效降低；而中代謝型和慢代謝型個體的CYP2C19酶活性弱，對PPIs代謝較慢，易達(dá)到較高血藥濃度，抑酸療效相對較好。在中國、日本等亞洲地區(qū)，中代謝型是最常見的代謝型［17］。使用同樣的方案根治Hp時，快代謝型患者的療效可能會低于慢代謝型或中代謝型患者［16］。Tang等［18］對16個隨機(jī)對照試驗研究三聯(lián)療法中CYP2C19基因多態(tài)性是否會影響Hp根除率進(jìn)行薈萃分析，以奧美拉唑、蘭索拉唑為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法，結(jié)果顯示快代謝型與慢代謝型患者、快代謝型與中代謝型患者之間Hp根除率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2、CYP3A4基因多態(tài)性 PPIs的藥物代謝和治療效果除了受到藥物代謝酶CYP2C19的影響外，還有一部分受到CYP3A4的影響。CYP3A4主要存在于肝臟和小腸內(nèi)，大約占肝臟CYP酶系的34%，廣泛代謝內(nèi)源性類固醇激素，參與去甲基化、羥化等反應(yīng)［19］。對于服用PPIs種類來說，埃索美拉唑作為奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，在代謝時對CYP2C19酶的依賴性下降，而經(jīng)CYP3A4酶代謝的比例增加（27%）；艾普拉唑的主要代謝酶也是CYP3A4，而CYP2C19并不參與其代謝［20］。Sapone等［21］通過細(xì)胞色素P450基因型在Hp治療中的臨床作用研究表明，對CYP2C19中代謝型患者，如果CYP3A4也是雜合子，如CYP3A4*1B（或*2或*3）單一突變，Hp根除率可明顯升高，CYP3A4和CYP2C19之間可能存在積極協(xié)同作用，CYP3A4*2和CYP3A4*1B可能是有利的多態(tài)性位點。

1.3、合理選擇個體化PPIs的種類和劑量 由于PPIs藥物代謝受CYP2C19和CYP3A4等基因多態(tài)性的影響，所以在選用PPIs藥物種類時可以根據(jù)患者的CYP2C19基因型差異，制定個體化治療方案。目前常見的PPIs種類包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等。其中奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑?qū)儆诘?代PPIs，其代謝受CYP2C19和CYP3A4基因多態(tài)性的影響較大；而雷貝拉唑、埃索美拉唑?qū)儆诘?代PPIs，且雷貝拉唑通過非酶途徑代謝，埃索美拉唑?qū)儆谧笮龏W美拉唑，依賴CYP2C19途徑代謝較少，受CYP2C19和CYP3A4基因多態(tài)性的影響相對較小。Zhao等［22］的1篇薈萃分析顯示，使用奧美拉唑和蘭索拉唑作為抑酸劑的三聯(lián)療法根治Hp時，慢代謝型患者較快代謝型患者人群的根除率更高，但在使用雷貝拉唑的三聯(lián)治療中兩者則無差異，均能取得較高的根除率。同樣，姜英杰等［23］使用雷貝拉唑或奧美拉唑為抑酸劑基礎(chǔ)的根治方案對比Hp根除率時發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑組不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。在對埃索美拉唑或雷貝拉唑與第1代PPIs根治Hp感染的比較中，埃索美拉唑和雷貝拉唑顯示出更好的Hp根除效果，臨床益處在于埃索美拉唑40 mg（2次/d）方案中更為明顯［24］。

此外，有研究表明，增加奧美拉唑的劑量（20～40 mg）也可以提高根除的效果［25］。雖然指南中推薦使用埃索美拉唑的標(biāo)準(zhǔn)劑量為20 mg（2次/d），但在耐藥的情況下，增加藥物用量達(dá)到40 mg（2次/d）時，Hp根除率也會有所提高［26］。

1.4、其他影響根除治療PPIs療效的因素 在PPIs的選擇上除了需要考慮到代謝型的不同外，還應(yīng)考慮到PPIs與其他因素之間的相互作用。合并用藥、飲食、年齡等非遺傳因素也是影響PPIs根除療效的重要原因。例如，CYP3A4抑制劑咪唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等均可改變PPIs的血藥濃度，增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，從而可能影響根治Hp療效［19］。此外奧美拉唑的藥物代謝速率還與患者年齡相關(guān)，Ishizawa等［27］的研究表明快代謝型老年患者之間實際的藥物代謝活性可能存在不同程度的個體差異，此外，與年輕患者相比，老年患者快代謝型和慢代謝型個體的藥物實際代謝活性差距要小得多，因此在服用藥物時需要注意調(diào)整藥物劑量，特別是對于肝功能不全患者，要確保藥物服用的安全性。而對于患心臟疾病需要服用氯吡格雷的患者在使用PPIs根除Hp時，當(dāng)氯吡格雷與奧美拉唑聯(lián)用時會導(dǎo)致氯吡格雷在患者體內(nèi)的有效血藥濃度降低，從而影響療效。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然奧美拉唑會顯著降低氯吡格雷的抗血小板活性影響療效，但是埃索美拉唑或泮托拉唑則不會，所以此類患者應(yīng)建議使用埃索美拉唑或泮托拉唑［28］。

因此，為了提高根除率，在制定根治Hp治療方案時可以完善CYP2C19、CYP3A4等基因型檢測，應(yīng)盡量選擇受CYP2C19、CYP3A4基因多態(tài)性影響較小或非酶途徑代謝的PPIs，如埃索美拉唑或雷貝拉唑，并考慮增加CYP2C19敏感PPIs的劑量，為個體化根除Hp提供重要參考，由此制定PPIs個體化治療方案，提高Hp根除率。

2、P-CAB

P-CAB是一種新型的抑酸劑，它對H+、K+-ATP酶介導(dǎo)的胃酸分泌具有可逆性和競爭性的抑制作用，被認(rèn)為比PPIs具有更強的抑酸效果，對根除Hp有潛在的好處。一項基于1 355例Hp陽性患者的根除治療研究發(fā)現(xiàn)，使用P-CAB三聯(lián)療法組的Hp根除率為97%，而使用PPIs的三聯(lián)療法為86%，顯示出P-CAB相比于PPIs具有更好的療效［29］。在另一項包含1 599例Hp陽性患者的5項研究薈萃分析，在克拉霉素敏感的Hp感染患者中，基于P-CAB治療和常規(guī)PPIs治療的根除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（95%比93%），但是對于克拉霉素耐藥患者，基于P-CAB的治療比基于PPIs的治療方案更有效（82%比40%）［30］。因此，在未來有望將P-CAB作為Hp一線根除療法的強有力選擇。

抗生素

Hp根治失敗主要有以下幾個方面的原因：（1）Hp菌株本身的因素；（2）宿主因素；（3）環(huán)境因素；（4）其他治療方法不當(dāng)?shù)纫蛩兀?1］，其中抗生素耐藥是Hp陽性患者根除率下降的最主要原因。據(jù)報道，目前在我國推薦用于Hp根治的6種抗生素中，克拉霉素（耐藥率20%～40%）、甲硝唑（耐藥率40%～70%）和左氧氟沙星（耐藥率20%～40%）已經(jīng)有相當(dāng)高的耐藥率，而阿莫西林（0%～5%）、四環(huán)素（0%～5%）和呋喃唑酮（0%～3%）的耐藥率尚較低［32］。在抗生素耐藥率較高的地區(qū)，若選擇經(jīng)驗性治療，應(yīng)盡量首先了解當(dāng)?shù)厝巳褐锌股氐哪退幥闆r，明確患者自身的既往抗菌藥物應(yīng)用史、藥物過敏史等，避免使用高耐藥率抗生素。傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法已經(jīng)不能達(dá)到滿意的根除效果，在我國已不推薦使用。新的根治方案也在不斷探討更新，如經(jīng)驗性治療的非鉍劑四聯(lián)療法、含鉍劑的四聯(lián)療法等，而藥敏試驗引導(dǎo)下的個體化精準(zhǔn)治療也逐漸成為趨勢，有助于達(dá)到更好的根除率。在常用抗生素中，克拉霉素產(chǎn)生耐藥的機(jī)制主要是與50S亞基的23SrRNA基因V功能域內(nèi)發(fā)生的點突變有關(guān)，發(fā)生點突變后會降低克拉霉素與肽?；D(zhuǎn)移酶環(huán)的親和力，抑制其與23S核糖體亞基的結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥［33］。導(dǎo)致耐藥的點突變基因主要包括A2142G、A2143G和A2142C等，其中A2143G占大多數(shù)，可占克拉霉素耐藥產(chǎn)生原因的80%～90%［34］。甲硝唑產(chǎn)生耐藥的機(jī)制主要是由于細(xì)菌編碼硝基還原酶的rdxA基因突變引起NAD（P）H硝基還原酶的活性喪失，導(dǎo)致電子傳遞受阻，不能氧化還原成有抗菌活性的物質(zhì)，失去了抗菌作用，從而產(chǎn)生耐藥［35］。同時由frxA、fdxB等基因編碼的其他硝基還原酶的失活也是引起Hp耐甲硝唑的原因［36］。而左氧氟沙星是通過與DNA促旋酶結(jié)合而發(fā)揮殺菌作用，該DNA促旋酶是由gyrA基因編碼的2個A亞單位和由gyrB編碼的2個B亞單位組成的四聚體結(jié)構(gòu)，gyrA耐藥性決定域（QRDR）發(fā)生點突變可造成DNA不可逆的損傷，阻止抗生素與促旋酶的結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白的合成，從而導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生［37］。gyrA 91、88、87 3個編碼氨基酸位點基因容易發(fā)生突變，其中87和91位點突變最為常見［38］。

1、精準(zhǔn)選擇敏感抗生素

Hp被定義為感染性疾病，無論是基于個人感染數(shù)據(jù)，還是熟悉本地區(qū)人群中Hp對抗生素的耐藥情況，從理論上講，選擇敏感的抗生素根治Hp被認(rèn)為具有很高的根除成功率，因為它基于抗生素耐藥性的結(jié)果，避免了誤用抗生素，從而實現(xiàn)非常高的根治成功率和良好的依從性。研究表明，在抗生素耐藥性較高的地區(qū)，以培養(yǎng)為基礎(chǔ)，藥敏為導(dǎo)向的根除Hp療法和一線或二線根除治療方案一樣有效［39］。汪平凡等［40］根據(jù)藥敏試驗進(jìn)行Hp個體化治療，其根除率高達(dá)95.19%，而對照組采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療，根除率僅為61.67%，充分說明同樣是三聯(lián)療法，選擇敏感抗生素療法的個體化方案可以有效提高根除率。一項韓國的研究，旨在評價在抗生素耐藥較高的地區(qū)，以藥敏為基礎(chǔ)的個體化治療作為一線根除治療的療效，其意向治療根除率為93.1%，按方案分析的根除率為100.0%，與序貫序貫相比，基于藥敏的個體化治療在人群中的根除率明顯更高［39］。因此，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇敏感的抗生素可以提高Hp根除率，減少服用不必要的抗生素而導(dǎo)致的不良反應(yīng)，而且還節(jié)省了因Hp根治失敗需再次根治所花的診治費用，同時減少Hp對抗生素的繼發(fā)性耐藥。而藥敏試驗的局限性在于耗時長，目前耐藥基因檢測聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）的出現(xiàn)提供了一種快速、便捷的手段來指導(dǎo)臨床實踐中根除Hp的個體化定制療法。

2、經(jīng)驗性選擇抗生素組合

由于幽門螺桿菌培養(yǎng)要求較高，藥敏試驗耗時長，PCR技術(shù)尚未推廣，在臨床上經(jīng)常經(jīng)驗性選擇抗生素組合。如何組合6種推薦使用的抗生素，則需考慮Hp的耐藥性、抗生素的作用機(jī)制、不良反應(yīng)、藥物間相互作用等因素，避免抗生素的濫用，從而達(dá)到更好的根治效果。例如，考慮到在我國Hp對克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的高耐藥率，這3種抗生素不適宜組合使用；當(dāng)四環(huán)素和阿莫西林組合時，四環(huán)素與細(xì)菌的70SrRNA結(jié)合，干擾氨?；D(zhuǎn)移核糖核酸與信使RNA結(jié)合，從而抑制蛋白的合成，而阿莫西林是通過細(xì)菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白發(fā)揮作用，因此理論上四環(huán)素會降低阿莫西林的殺菌作用，且Hp對二者的耐藥性都很低，因此在四聯(lián)方案中不建議這兩種抗生素聯(lián)合應(yīng)用。另外克拉霉素和左氧氟沙星都對心臟電信號有一定的影響，若兩者聯(lián)合應(yīng)用可能誘發(fā)心律失常，且兩者耐藥率又都較高，因此不建議心血管患者聯(lián)合應(yīng)用［41］。除含左氧氟沙星方案外，根除方案不分一線或二線，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)厝巳褐蠬p抗生素耐藥率和抗生素個人藥物使用史（根除治療或其他治療），盡可能地將療效高的方案用于初次治療。而在初次治療失敗后，可在其余方案中選擇一種方案進(jìn)行補救治療，避免重復(fù)使用同一種方案。

3、青霉素過敏患者根治方案的選擇

首先因明確是否真的對青霉素過敏，美國消化病學(xué)會臨床指南中指出：大多數(shù)有青霉素過敏史的患者并沒有真正的青霉素超敏反應(yīng)，可適時重新接受青霉素皮試，若皮試為陰性，可以使用耐藥率低的阿莫西林［42］。而對于青霉素真正過敏的患者，由于臨床上推薦的6種抗生素中唯一常用且敏感的抗生素——阿莫西林無法使用，想要根治成功更是難上加難。歐洲MaastrichtⅣ指南中指出，在克拉霉素高耐藥地區(qū)，經(jīng)典的鉍劑四聯(lián)方案包括PPIs+甲硝唑+四環(huán)素+鉍劑是青霉素過敏Hp陽性患者可以選擇的一線根治方案［43］。在我國第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告［44］中建議青霉素過敏Hp陽性患者的根治方案為鉍劑四聯(lián)方案，即PPIs+兩種抗生素+鉍劑，兩種抗生素的組合包括：四環(huán)素+甲硝唑、呋喃唑酮+克拉霉素或四環(huán)素、克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星。但由于克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星都是高耐藥率抗生素，再者四環(huán)素、呋喃唑酮不良反應(yīng)較大，這兩種抗生素在我國大多數(shù)地區(qū)無法獲得，含有四環(huán)素或呋喃唑酮的方案難以廣泛應(yīng)用于臨床。

付偉等［45］提出頭孢菌素特別是2代或3代頭孢菌素可以用于青霉素過敏Hp陽性患者的根除治療，其原因主要是基于頭孢菌素與阿莫西林同屬β-內(nèi)酰胺類藥物，抗菌機(jī)制一致，生物利用度也較高，而且Hp對頭孢菌素耐藥性很低，耐藥率不超過2%。其他包括含米諾環(huán)素、含新型喹諾酮（如加替沙星）、含利福平或利福布汀的根治方案也有可能成為青霉素過敏患者根治Hp的替代方案，但有待更多的研究來明確。

鉍劑

鉍劑是一種胃黏膜保護(hù)劑，能預(yù)防和治療胃黏膜損傷、促進(jìn)組織修復(fù)從而愈合潰瘍面。此外，鉍劑可以與Hp產(chǎn)生的蛋白酶結(jié)合，阻礙Hp獲取營養(yǎng)，從而起到根除Hp的作用。由于三聯(lián)療法根除率越來越低，近年來，含鉍劑四聯(lián)療法受到重視，其原因可能是在使用克拉霉素或甲硝唑耐藥后加用鉍劑，會使Hp菌株的最小抑菌濃度（MIC）明顯降低，Hp可能從對抗生素的耐藥變成了敏感［34］。與其他經(jīng)驗性聯(lián)合根治方案如序貫療法、伴同療法、混合療法等相比，含鉍劑四聯(lián)療法還有以下優(yōu)勢：鉍劑短期應(yīng)用安全性高，且鉍劑不耐藥，在首次根治Hp失敗后抗生素的選擇仍較大等。

因此，歐洲MaastrichtⅣ指南提出在克拉霉素耐藥率15%～20%的地區(qū)，經(jīng)驗性根治首選含鉍劑四聯(lián)療法［43］。在我國第四次專家共識中提出，結(jié)合我國Hp高感染率、高耐藥率以及鉍劑可獲得性的國情，也推薦將含鉍劑四聯(lián)療法作為經(jīng)驗性根治Hp的主要方案［44］。在第五次專家共識中，推薦了7種不同抗生素組合的含鉍劑四聯(lián)療法方案，根除率均＞90%［12］。Liou等［46］比較含鉍劑四聯(lián)療法治療10 d（蘭索拉唑+鉍劑+甲硝唑+四環(huán)素）、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療14 d（蘭索拉唑+阿莫西林+克拉霉素）和伴同療法治療10 d（蘭索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）的Hp根治療效，數(shù)據(jù)表明含鉍劑四聯(lián)療法的根除率達(dá)90.4%，高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法和伴同療法。

目前根除Hp的鉍劑四聯(lián)療法失敗的情況也屢有報道。為了提高根除率，Lee等［47］通過Hp培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果，對鉍劑四聯(lián)治療失敗的危險因素進(jìn)行綜合分析，多因素分析顯示，甲硝唑耐藥性高（MIC＞32μg/ml）是根除失敗的唯一獨立危險因素。因此對于MIC＞32μg/ml的甲硝唑耐藥病例，除含鉍四聯(lián)療法外，還需進(jìn)行搶救治療。

綜上所述，面對我國人群中Hp感染率高、耐藥率高、根除率低的現(xiàn)狀，需要重視Hp的個體化精準(zhǔn)治療。針對每個患者的實際情況，選擇合適的根治方案，并在根治期間向患者詳細(xì)交代注意事項，包括根治藥物的組合、服用方法、療程及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以提高患者的依從性，盡量達(dá)到首次根治成功的目的。Hp個體化精準(zhǔn)根治方案是應(yīng)對多重耐藥的發(fā)展方向，避免了抗生素的濫用，對臨床選擇用藥起到了很好的指導(dǎo)作用。