STAT3信號通路在急性肺損傷中的研究進展①

袁 靜 從人愿 夏金嬋 孫 穎 馮 龍（河南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，鄭州 450046）

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）由心源性以外的多種致病因素所致肺內(nèi)炎癥細胞過度活化、募集，釋放大量炎癥因子，從而引起肺部炎癥損傷，臨床表現(xiàn)為頑固性低氧血癥及急性、進行性呼吸窘迫［1］。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是其發(fā)展過程中的嚴重階段，也是臨床常見急危重癥，病死率高達30%～40%［2］。目前，臨床治療ALI/ADRS尚無特效方法，因此進一步探究ALI發(fā)生與進展的分子機制，以及尋求新的治療靶點尤為重要。信號傳導與活化轉錄因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）信號通路參與ALI發(fā)生發(fā)展，可由促炎細胞因子觸發(fā)，廣泛參與炎癥反應、氧化應激、細胞凋亡等重要病理生理過程［3-7］。ALI病理機制復雜，主要概括為肺泡上皮細胞及肺微血管內(nèi)皮細胞功能障礙、巨噬細胞極化、炎癥和免疫應答。研究表明，STAT3可能在以上機制中起重要作用，因此深入了解ALI發(fā)生發(fā)展中STAT3的作用機制對尋找ALI特異性治療靶點具有重要意義。

1 STAT3結構與功能特征

STATs存在于細胞質(zhì)，被激活后可轉入核內(nèi)與DNA結合，參與細胞信號轉導，調(diào)節(jié)基因轉錄。STATs由7個 成 員 組 成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。研究表明，STAT蛋白參與多種細胞生命活動調(diào)節(jié)過程，如干細胞分化、脂質(zhì)代謝、神經(jīng)元突觸可塑性、癌癥、炎癥和免疫等［8-12］。STATs由750～850個氨基酸殘基組成，包含6個保守結構域：①N末端結構域（N-terminus domain，ND），介導其向細胞核轉運并促進與DNA結合；②螺旋結構域（coiled-coil domain，CCD），是與轉錄因子和調(diào)節(jié)蛋白結合的作用位點；③中央DNA結合結構域（DNA-binding domain，DBD），能夠識別并結合特定DNA序列；④連接結構域（linker domain，LD），影響DNA結合穩(wěn)定性；⑤Src同源性2（Src homology region 2，SH2）結構域，與受體酪氨酸激酶磷酸化殘基結合，形成二聚體而實現(xiàn)自身激活進行信號轉導；⑥C末端反式激活結構域（transactivation domain，TAD），其705位上的保守酪氨酸殘基磷酸化后，以磷酰酪氨酸-SH2結構相互結合形成同源或異源二聚體激活STAT，727位絲氨酸磷酸化可增強轉錄活性［13］。STAT蛋白家族雖在結構上具有同源性，但功能卻存在差異。研究表明，STAT1介導高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）從細胞核轉位至細胞質(zhì)，抑制細胞自噬，促發(fā)肺組織炎癥［14］。STAT5也參與炎癥反應過程［15］。此外，STAT6通過促進M2型巨噬細胞極化，促進抗炎細胞因子（如IL-10）分泌，從而減輕ALI/ARDS［16］。而STAT3是ALI中研究最多的STAT蛋白，可在血管內(nèi)皮細胞、免疫細胞等中發(fā)揮作用。

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的ALI小鼠模型中，STAT3參與肺組織炎癥發(fā)生過程［17］。STAT3是一種重要的信號轉導蛋白，細胞因子等信號分子與其細胞膜上相應受體結合，使STAT3蛋白TAD結構域第705位酪氨酸殘基磷酸化，以磷酰酪氨酸-SH2結構相互結合形成同源或異源二聚體而被激活，激活的STAT3二聚體進入細胞核，通過其GAS元件與DNA上一段回文序列（TTCNNNGAA）結合，啟動下游基因轉錄，如細胞因子信號抑制因子3（suppressors of cytokine signaling 3，SOCS3）等［18-20］。遺傳和藥理學方法已證實STAT3激活在炎癥、細胞增殖、凋亡、血管生成、轉移和免疫應答中具有關鍵作用［21］。雖然STAT3可通過其磷酸化發(fā)揮功能，但STAT3從細胞質(zhì)轉移到細胞核的過程可能與其磷酸化無關。研究報道，未磷酸化的STATs（unphosphorylated STATs，U-STATs）蛋白廣泛存在于哺乳動物的 細 胞 核［22-25］。U-STAT3以一種不同于磷酸化STAT3（phosphorylated STAT3，p-STAT3）胞內(nèi)信號轉導的機制進行細胞因子依賴性信號轉導。U-STAT3在細胞核中通過與未磷酸化的NF-κB結合，啟動下游的基因轉錄，包括RANTES、IL-8、MET和MRAS等［25］。因此，細胞因子依賴的轉錄中，STAT3以兩種不同方式發(fā)揮作用：通過形成p-STAT3二聚體在初期反應中發(fā)揮作用，以及通過調(diào)控U-STAT3在整個反應中發(fā)揮次要作用。

2 STAT3信號通路參與ALI

研究表明，SD大鼠肢體缺血再灌注（I/R）所致ALI模型中，SO2能夠抑制JAK2/STAT3信號通路，降低p-STAT3水平，從而保護I/R誘導的大鼠ALI［26］。一般情況下，未激活的STATs存在于細胞質(zhì)，可被細胞因子或生長因子等信號激活，其中Janus酪氨酸激酶（Janus kinases，JAKs）通過磷酸化胞內(nèi)酪氨酸殘基激活STATs而備受關注。JAKs是一類受體相關細胞質(zhì)酪氨酸激酶，其家族有4個成員：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，大小均為120～140 kD，由3個結構域組成：①C端酪氨酸激酶結構域（Janus homologies 1，JH1），是JAKs磷酸化部位；②假激酶結構域（Janus homologies 2，JH2），維持JAK非活化狀態(tài)并調(diào)節(jié)JH1活性；③FERM結構域和位于N端的SH2結構域（Janus homologies 3-7，JH3-7），是JAKs與細胞因子受體結合的部位［27］。

細胞因子或生長因子等信號分子與細胞膜上相應受體結合后，促使細胞質(zhì)中JAKs聚集并活化，導致酪氨酸殘基磷酸化，激活的JAKs通過酪氨酸殘基與STAT3上SH2結構域相互作用，引起后者第705位酪氨酸殘基磷酸化，形成STAT3同源或異源二聚體進入細胞核，與靶基因啟動子上特定序列結合調(diào)控靶基因轉錄［28］。研究表明，JAK/STAT信號通路參與炎癥、細胞增殖、分化、凋亡和免疫調(diào)節(jié)等重要生物學過程，其中JAK2/STAT3被認為是STAT轉錄激活和信號傳遞的經(jīng)典途徑［29］。

2.1 IL-6/JAK2/STAT3信號通路IL-6是一種促炎細胞因子，肺損傷時其濃度明顯升高［30-31］。ALI中，IL-6是激活JAK2/STAT3通路中重要的調(diào)節(jié)因子［32］。首先，IL-6主要通過與宿主細胞表面受體復合物gp130/IL-6R結合激活JAK2/STAT3信號通路，激活后的STAT3二聚體轉移至細胞核啟動基因轉錄，從而調(diào)節(jié)多種活性過程（如內(nèi)皮細胞損傷等）［33］。研究表明，?；撬嵴T導的胰腺炎所致ALI模型中，抑制IL-6表達可降低p-JAK2及p-STAT3磷酸化水平，炎癥因子分泌減少，明顯減輕小鼠肺損傷嚴重程度［32］。JAK2/STAT3通路激活與IL-6密切相關，其在ALI期間內(nèi)皮細胞功能障礙中起重要作用。XU等［34］研究表明，LPS誘導的人肺微血管內(nèi)皮細胞（human pulmonary microvascular endothelial cells，HPMECs）和小鼠巨噬細胞Raw264.7模型中，p-STAT3抑制可通過IL-6/JAK2/STAT3、NF-κB、MAPK信號通路減少巨噬細胞細胞因子分泌，并降低對肺內(nèi)皮細胞的損傷。因此，該通路參與ALI發(fā)生發(fā)展過程，其調(diào)節(jié)可能為ALI提供有效治療策略。

2.2 IL-22/JAK/STAT3信號通路IL-22是IL-10細胞因子家族成員，其信號通路在內(nèi)皮細胞中具有重要作用［35］。IL-22通過與兩種不同亞單位組成的跨膜受體復合物結合發(fā)揮功能，這兩種亞單位分別為IL-22受體亞單位α-1（IL-22RA1）和IL-10R2［36］。IL-22通過與其相應膜受體結合激活JAK/STAT3通路，導致胞質(zhì)中JAKs聚集并互相激活，使STAT3分子上第705位酪氨酸磷酸化形成二聚體并轉移至細胞核，啟動靶基因轉錄調(diào)節(jié)，如抗凋亡基因B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）等［37］。研究表明，IL-22通過STAT3信號通路增強Bcl-2和Bcl-xL基因表達，對L-精氨酸誘導ALI小鼠肺組織具有保護作用［38］。血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）誘導的ALI模型中，IL-22通過激活JAK2/STAT3信號通路抑制肺血管內(nèi)皮細胞凋亡及內(nèi)皮屏障損傷［39］。與IL-6/JAK2/STAT3信號通路不同，IL-22/JAK/STAT3信號通路在內(nèi)皮細胞抗凋亡及保護肺組織損傷過程中發(fā)揮重要作用。綜上，該信號通路在ALI過程中起關鍵作用，尤其是抗內(nèi)皮細胞凋亡過程中。

2.3 SOCS/STAT3信號通路多種細胞因子和生長因子可激活JAK/STAT3，也有一些可負調(diào)控該通路，其中負調(diào)控因子包括：蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases，PTPs）、活化STAT蛋白抑制因子（protein inhibitors of activated stats，PIASs）及細胞因子信號抑制因子（suppressors of cytokine signaling，SOCS），可防止STAT3過度磷酸化。其中，PTPs通 過p-STAT3去 磷 酸 化 抑 制STATs活 性［11］；PIASs抑制STAT3二聚體與DNA結合阻斷STAT3靶基因轉錄［40］。但SOCS蛋白被認為是細胞因子受體信號轉導JAK/STATs通路中的關鍵蛋白［41］。SOCS-1通過對凋亡和促炎細胞因子的負調(diào)控機制保護肺上皮細胞免受煙霧誘導的肺損傷［42］。SOCS3可通過3種機制在JAK/STAT3信號通路中發(fā)揮負調(diào)控作用：SOCS3與STATs競爭結合JAKs結合位點，通過抑制JAK2/STAT3通路激活，促進重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）大鼠肺損傷修復［43］。相反，SOCS3缺失可導致JAK及下游STAT3活性增強，促進小鼠肺組織中炎癥細胞募集及促炎因子釋放［44］。通過體外實驗在骨髓源性的巨噬細胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs）中進一步證實了這一觀點［45］。另外，甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）通過上調(diào)SOCS3表達抑制IL-6/STAT3信號通路，增強病毒感染宿主后的適應性，有利于IAV感染和傳播，引起嚴重肺損傷［46］。此外，促炎因子IL-6與抗炎因子IL-10均可通過STAT3影響SOCS3表達，但由于SOCS3能夠靶向IL-6受體gp130，而無法作用于IL-10受體，使下游抗炎基因表達占優(yōu)勢［47］。SOCS3是IL-10介導的抗炎作用的重要組成部分。LPS誘導的ALI小鼠中，過繼轉移M2型巨噬細胞可激活JAK1/STAT3/SOCS3信號通路，促進IL-10分泌［48］。綜上，通過SOCS負反饋調(diào)節(jié)降低細胞對細胞因子的敏感性，對抑制炎癥和細胞增殖具有重要意義。

2.4 miRNA調(diào)控STAT3參與ALI發(fā)展過程微小RNA（microRNAs，miRNAs）是一種長度為19～23個核苷酸的非編碼RNA，轉錄后可抑制靶基因mRNA轉錄［49］。最近，在ALI患者中通過高通量篩選研究和動物模型發(fā)現(xiàn)了大量miRNAs，提示miRNA在ALI病理生理學中發(fā)揮作用［50-51］。LI等［52］將人原代Ⅱ型肺泡上皮細胞（typeⅡalveolar epithelial cell，AECⅡ）置于高氧環(huán)境中誘導體外ALI模型，發(fā)現(xiàn)miR-16可觸發(fā)AECⅡ抗凋亡機制，可能與miR-16抑制JAK/STAT3信號通路有關。KONG等［53］研究表明，ALI/ARDS患者體內(nèi)miR-216a表達明顯降低。進一步通過實驗動物模型證實，JAK2是miR-216a的直接靶點，miR-216a過表達能夠抑制JAK2/STAT3信號通路，從而減輕LPS誘導的肺部炎癥。上調(diào)miR-21表達可抑制STAT3通路，從而減少LPS誘導的ALI小鼠肺組織中炎癥細胞浸潤［51］。另外，ARDS患者血液中miR-155、miR-223等含量升高，體外實驗證實miR-155-5p可下調(diào)SOCS1表達，誘導小鼠巨噬細胞炎癥因子分泌［50，54］。最近，環(huán)狀RNAs（circRNAs）被發(fā)現(xiàn)在肺炎中發(fā)揮重要作用，LIU等［55］對結合到circ_0038467上的miRNAs進行分析，發(fā)現(xiàn)circ_0038467與miR-338-3p存在互補序列（UGCUGG），推測JAK/STAT3信號通路參與circ_0038467/miR-338-3p介導的人支氣管上皮細胞16HBE細胞炎癥損傷調(diào)控（表1）。

表1 miRNA對STAT3通路的調(diào)控Tab.1 Regulation of STAT3 pathway by miRNA

3 STAT3在ALI中的病理生理作用

3.1 肺泡上皮細胞及肺微血管內(nèi)皮細胞（pulmonary microvascular endothelial cells，PMVECs）功能障礙肺微血管內(nèi)皮及肺泡上皮屏障功能障礙是ALI早期主要病理變化，目前PMVECs損傷研究較為深入。血管內(nèi)皮屏障功能取決于細胞形態(tài)、細胞黏附及細胞和細胞外基質(zhì)相互作用。緊密連接、間隙連接和黏附連接是維持肺微血管內(nèi)皮屏障穩(wěn)定所必需的［56］。肺PMVECs可阻礙液體和蛋白進入肺間質(zhì)和肺泡腔，維持肺泡毛細血管屏障穩(wěn)定［57］。閉合蛋白是一種65 kD的整合膜蛋白，是緊密連接的主要成分［58］。研究表明，間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）通過旁分泌肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）激活mTOR/STAT3通路，導致mTOR（Ser2448）和STAT3（Ser727）磷酸化水平升高，閉合蛋白表達升高，改善LPS誘導的血管內(nèi)皮損傷［59］。另外，間隙連接蛋白32（connexin 32，Cx32）在肺中廣泛表達，參與細胞間信號轉導，Cx32缺失顯著加重肺部炎癥，部分通過IL-6介導的JAK2/STAT3通路激活［60］。此外，內(nèi)皮細胞功能障礙的一個重要表現(xiàn)是黏附分子異常表達。細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）是免疫球蛋白超家族成員，穩(wěn)定狀態(tài)下，ICAM-1在內(nèi)皮細胞和上皮細胞中低表達，參與細胞識別、活化、增殖、分化及運動，維護機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［61］。研究表明，ICAM-1異常表達是由JAK2/STAT3信號通路引起的，過量黏附分子參與炎癥反應，加重內(nèi)皮細胞功能障礙，從而促進ALI發(fā)展［62］。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMPs）也可導致肺泡上皮-內(nèi)皮屏障破壞，LPS誘導的ALI模型中，IL-33可通過激活肺泡巨噬細胞（alveolar macrophages，AMs）的STAT3，促進MMP2和MMP9表達，破壞肺泡毛細血管屏障，加重肺損傷［3］。

肺泡上皮細胞也是ALI時受損的重要靶細胞，肺泡上皮由兩種不同類型上皮細胞構成：鱗狀上皮細胞（Ⅰ型）和立方上皮細胞（Ⅱ型），Ⅰ型肺泡上皮細胞（typeⅠalveolar epithelial cell，AECⅠ）覆蓋肺泡表面95%，并與AECⅡ構成上皮屏障，促進氣體和水交換［63］。上皮細胞損傷是ALI的顯著特征，促使各種炎癥遞質(zhì)進入肺泡，引起肺水腫［64］。STAT3信號通路在調(diào)節(jié)AECs抗凋亡中起關鍵作用。研究表明，AECⅡRLE-6TN細胞和人支氣管上皮BEAS-2B細胞中，經(jīng)TNF-α刺激后，STAT3蛋白表達升高，從而促進細胞凋亡［7］。IL-6可通過激活STAT3啟動AEC的抗凋亡基因（Bcl-xL、Bcl-2、Mcl-1）轉錄［65］。miR-16也可通過JAK/STAT3信號通路觸發(fā)AECⅡ的抗凋亡機制［52］。

3.2 巨噬細胞極化巨噬細胞參與ALI/ARDS整個發(fā)病過程，包括炎癥反應調(diào)節(jié)及肺組織損傷修復［66］。研究表明，多種細胞因子可通過JAK/STAT信號通路調(diào)節(jié)巨噬細胞表型及活化［67-68］。STAT3是激活巨噬細胞及促進炎癥的重要轉錄因子，通過抑制M1型巨噬細胞極化及炎癥反應減輕LPS誘導的ALI［44］。巨噬細胞具有高度可塑性，可根據(jù)環(huán)境刺激顯示多種功能表型，通常有兩種表型：經(jīng)典激活表型（M1）和交替激活表型（M2）［69］。M1型巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6等，以及一氧化氮和氧自由基等有毒物質(zhì)，從而加重ALI炎癥程度［70］；M2型是抗炎巨噬細胞，通過分泌IL-10、精氨酸酶-1（arginase 1，Arg-1）、Mrc1（也稱CD206）等物質(zhì)參與組織修復，減輕炎癥反應［71］。CUI等［72］研究表明，JAK2/STAT3信號通路參與M1型巨噬細胞極化。ALI動物模型中，隨著肺組織修復，占主導地位的M1型巨噬細胞逐步向M2型過渡，M2c而非M2a型巨噬細胞通過激活JAK1/STAT3信號通路促進ALI小鼠肺組織IL-10分泌，從而抑制炎癥［48，73］。因此，體內(nèi)巨噬細胞向M2型極化可能是治療ALI的有效策略［74］。不同巨噬細胞表型在ALI發(fā)病機制及病程進展中起關鍵作用。因此，STAT3可能通過調(diào)節(jié)巨噬細胞極化為ALI的有效治療靶點。

3.3 炎癥基礎和臨床研究表明，不加控制的炎癥反應是導致ALI的原因。炎癥在ALI階段發(fā)揮主要作用，主要與單核巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞浸潤，以及促炎細胞因子分泌有關，如IL-6、TNF-α、IL-1β等，這些炎癥因子可激活STAT3，促進炎癥級聯(lián)反應。LPS誘導的ALI模型中，IL-1β可通過Kruppel樣因子2（KLF2）/熱休克蛋白H1（HSPH1）途徑激活STAT3，促進肺泡巨噬細胞活化，加重ALI肺部炎癥［75］。其中，NLRP3炎癥小體是調(diào)控IL-1β成熟及釋放的關鍵分子結構，與ALI發(fā)生密切相關［76］。LPS誘導的ALI小鼠模型中，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）抑制NLRP3炎癥小體可有效減弱小鼠肺損傷，依賴于EPOR/JAK2/STAT3/NF-κB信號通路激活，主要機制為EPO與EPOR結合激活下游JAK2及STAT3，隨后，p-STAT3抑制NF-κB p65轉錄，后者又會抑制NLRP3和pro-IL-1β表達，導致成熟IL-1β水平下降，從而減輕肺損傷［77］。此外，自噬增強能抑制ALI肺組織凋亡、炎癥和氧化應激，XU等［6］研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）誘 導 的ALI大 鼠 模 型 中，自 噬 可 通 過ERK1/2/mTOR/STAT3途徑減輕ALI，改善肺屏障功能、氧合功能和靜態(tài)順應性。

3.4 免疫CD4+T細胞作為一種重要的免疫細胞，參與ALI發(fā)展過程［78-79］。CD4+T細胞有多種類型，包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh及Treg［80］。STAT3是Th17分化和成熟的關鍵轉錄因子，p-STAT3可與IL-17啟動子結合，誘導Th17成熟及IL-17分泌［81］。研究表明，STAT3/IL-17參與白色念珠菌感染誘導的肺炎［82］。STAT3在調(diào)節(jié)Th17和Treg平衡中起關鍵作用［81］。Th17及其分泌的主要促炎因子（IL-17A和IL-22）已被證實與ALI有關，抑制IL-17A可減輕ALI氣道炎癥，維甲酸相關孤獨受體γt（retinoidrelated orphan receptor，RORγt）是其重要轉錄因子［83］；另一方面，Treg通過多種機制在ALI中發(fā)揮抗炎作用，促使機體炎癥減輕及組織修復，其特征標志為高表達叉狀頭轉錄因子3（forkhead transcription factor 3，F(xiàn)oxp3）［84］。LI等［85］研究認為，通過STAT3通路可調(diào)控Foxp3和RORγt轉錄，部分恢復Treg/Th17平衡，從而減輕盲腸結扎穿孔（cecal ligation and puncture，CLP）所致ARDS小鼠肺損傷，為臨床治療ALI/ARDS提供了新策略。上調(diào)SOCS3蛋白表達可抑制IL-17A表達，對LPS誘導的肺損傷有明顯保護作用［86］。

4 STAT3與藥物治療

4.1 中藥復方和單味中藥涼膈散（Liang-Ge-San，LGS）是我國著名中藥方劑，最早見于宋代藥典《太平惠民和劑局方》，目前臨床用于治療ALI、咽炎、扁桃體炎、肺炎等［87］。LPS誘導的小鼠ALI模型中，LGS通過上調(diào)miR-21表達抑制STAT3和p-STAT3（Tyr705）蛋白表達，減少IL-6釋放，減輕肺水腫［51］。清瘟敗毒飲具有清熱敗火之效，可通過抑制JAK2/STAT3及IKKα/NF-κB信號通路，減少炎癥因子釋放，改善肺損傷［88］。此外，多齒蹄蓋蕨（athyrium，AM）具有舒緩神經(jīng)、調(diào)節(jié)血壓、止痛、抗氧化、抗衰老及抗癌等功效，HAN等［89］采用體內(nèi)體外實驗首次證實了AM提取物的抗炎作用，AM能夠改善LPS誘導的ALI小鼠病理損傷，抑制肺組織中MAPK相關分子ERK、JNK及TRIF依 賴 途 徑 相 關 分 子IRF3、STAT1和STAT3磷酸化，并減少BALF中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6含量，表明AM提取物通過MyD88和TRIF途徑抑制炎癥因子產(chǎn)生，從而減輕LPS誘導的ALI。

4.2 天然提取藥物和人工合成藥物瑞香素是瑞香中提取的香豆素衍生物，是中草藥竹島主要成分，具有抗炎作用，可抑制JAK/STATs通路激活及ROS產(chǎn)生，阻止STAT1和STAT3進入細胞核，減少血清中促炎因子產(chǎn)生，從而減輕肺損傷［90］。紅景天苷（salidroside，SAL）是從紅景天中分離的有效成分，具有強大抗炎作用，LPS誘導的體外巨噬細胞和體內(nèi)小鼠腹腔巨噬細胞模型中，Western blot檢測發(fā)現(xiàn)SAL可抑制JAK2-STAT3通路蛋白磷酸化，并通過激光共聚焦和核漿分離試驗測定STAT3核易位，發(fā)現(xiàn)SAL通過阻止STAT3進入細胞核發(fā)揮抑制作用，進而起抗炎作用［91］。白藜蘆醇是從葡萄和中草藥虎杖中提取的多酚化合物，可在LPS誘導的小鼠巨噬細胞中上調(diào)SOCS1表達，阻斷STAT1和STAT3磷酸化發(fā)揮抗炎作用［54］。3，4-二羥基苯乙醇糖苷是川芎有效成分之一，CLP誘導的ALI小鼠中，經(jīng)其治療后BALF中促炎因子TNF-α、TNF-1β、IL-6含量減少，NF-κB、STAT3和p38 MAPK磷酸化水平降低，從而降低小鼠死亡率［92］。

Maresin1作為一種內(nèi)源性二十二碳六烯酸衍生的脂類藥物，具有抗炎和促炎雙重作用，采用CLP建立小鼠膿毒癥肺損傷模型，該模型急性期Maresin1能顯著提高Tregs相關轉錄因子STAT5和Foxp3表達，同時Th17相關轉錄因子STAT3和RORγt表達顯著受抑制，表明Maresin1能影響Th17/Treg平衡，從而抑制膿毒癥所致ALI過程中過度炎癥反應，改善肺功能［93］。LLL12是一種基于姜黃素結構合成的取代蒽醌，與STAT3的SH2結構域結合并抑制STAT3磷酸化［94］。LPS誘導的小鼠ALI模型中，LLL12抑制SOCS3fl/fl和LysMCre-SOCS3fl/fl小鼠巨噬細胞中STAT3激活和炎癥基因表達，從而有效抑制ALI炎癥，進一步推廣至ARDS患者，發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素可誘導ARDS患者外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中STAT3激活，而LLL12治療可抑制這種激活［44］。烏司他?。╱linastatin，UTI）是一種尿胰蛋白酶抑制劑，具有抗炎作用。采用UTI治療可減輕膿毒癥大鼠肺組織壞死和腫脹，降低肺內(nèi)JAK2和STAT3磷酸化水平，對CLP誘導的ALI有保護作用［95］。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種強效選擇性α2腎上腺素受體激動劑，可通過GSK-3β/STAT3-NF-κB途徑改善LPS誘導的ALI［96］。異氟醚（isoflurane，ISO）是一種應用廣泛的麻醉藥，可通過HO-1/STAT3信號轉導對酵母多糖誘導小鼠肺上皮細胞損傷發(fā)揮保護作用［97］。

5 結語

綜上，大量研究證實在ALI發(fā)生發(fā)展過程中，細胞因子或生長因子等可通過STAT3信號通路激活導致炎癥反應，而負向調(diào)控因子SOCS可抑制STAT3過度磷酸化；STAT3異常激活可引起肺泡上皮細胞及肺PMVECs功能障礙、巨噬細胞極化，以及炎癥和免疫等病理生理現(xiàn)象；中藥復方和單味中藥、天然提取藥物和人工合成藥物可通過調(diào)控STAT3信號通路對ALI起保護作用。隨著對STAT3信號通路機制的深入研究，仍有許多問題需要闡明，如在ALI中，STAT3信號通路調(diào)控巨噬細胞M1表型極化的具體分子機制；藥物防治ALI是否與STATs家族其他成員有關，有待進一步研究。