陳 飛，陸 聲，李 娜，陳家瑜*

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南昆明 650500；2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院，云南昆明 650032；3.云南省第一人民醫(yī)院骨科，云南昆明 651000）

腰痛（low back pain,LBP）是全球范圍內(nèi)最主要的健康問(wèn)題之一［1］，全球約2/3人口在一生中某個(gè)階段遭受LBP的折磨［2］。1990～2015年，因?yàn)檠炊プ岳砑皠趧?dòng)能力的人群增加了54%，腰痛成為當(dāng)今致殘致失能的首要原因［3］。由于腰背痛導(dǎo)致社會(huì)喪失大量的勞動(dòng)力，帶來(lái)了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4］。非特異性腰痛（non-specific low back pain,NLBP）定義為沒(méi)有特異病理學(xué)基礎(chǔ)的腰痛，而特異性腰痛（specific low back pain,SLBP）是有病理學(xué)基礎(chǔ)的，包括感染、腫瘤、骨質(zhì)疏松、骨折、脊柱畸形、炎性病變、神經(jīng)根綜合征、馬尾綜合征等［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，特異性腰痛并不常見(jiàn)，腰痛患者中屬于此類(lèi)型的所占比例不到15%，而約有84%的人口一生中會(huì)發(fā)生NLBP，其中約23%轉(zhuǎn)為慢性NLBP，11%～12%由于慢性NLBP失去自理能力［5］。為了診斷、緩解和治療NLBP，醫(yī)學(xué)界不斷改進(jìn)診斷和治療程序。但是，迄今為止NLBP的發(fā)病機(jī)制不明確，診斷不精確，治療效果不滿(mǎn)意。

為使NLBP治療得到進(jìn)一步發(fā)展，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，需要更深入研究NLBP的發(fā)生與發(fā)展機(jī)制，將預(yù)防與治療策略從膚淺的癥狀治療轉(zhuǎn)到潛在機(jī)制靶向治療中，提高療效，延緩病程。腰椎間盤(pán)退變是引發(fā)NLBP的主要原因［6］。穩(wěn)定的椎間盤(pán)退變模型為研究者們提供了良好的研究椎間盤(pán)退變機(jī)制的載體，為臨床改進(jìn)其治療策略提供可能。本文對(duì)椎間盤(pán)退變模型，包括模型的優(yōu)缺點(diǎn)及適合的研究領(lǐng)域進(jìn)行綜述，以期提供正確選擇模型的方法。

椎間盤(pán)（intervertebral disc,IVD）是一種纖維軟骨結(jié)構(gòu)，由中間的凝膠狀髓核、外層的纖維環(huán)和上下軟骨終板組成。椎間盤(pán)是人體最大的無(wú)血管組織，它的營(yíng)養(yǎng)是通過(guò)軟骨終板（cartilage endplate,CEP）擴(kuò)散提供的。纖維環(huán)的主要細(xì)胞類(lèi)型是成纖維細(xì)胞，它們不僅合成層狀膠原，還合成蛋白聚糖、彈性蛋白和其他非膠原蛋白。纖維環(huán)包裹凝膠狀髓核，并提供必要的機(jī)械強(qiáng)度和緩沖作用，保障當(dāng)椎間盤(pán)受到軸向、旋轉(zhuǎn)和彎曲負(fù)荷引起的變形時(shí)，能迅速?gòu)?fù)原［7］。

椎間盤(pán)退變（intervertebral disc degeneration,IVDD）是一個(gè)復(fù)雜的、多因素過(guò)程。IVD固有的微環(huán)境以機(jī)械負(fù)荷、缺氧、酸性、高滲和營(yíng)養(yǎng)缺乏為特征。一旦打破了微環(huán)境的平衡，將致使IVD細(xì)胞的數(shù)量和功能降低，同時(shí)伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）降解，最終IVD的正常結(jié)構(gòu)被破壞［8］。

目前椎間盤(pán)退變疾病的治療方式［9］包括：（1）保守措施，如臥床休息、腰背肌功能鍛煉、非甾體抗炎藥物、肌肉松弛藥物和理療等；（2）介入措施，如硬膜外類(lèi)固醇注射和消融技術(shù)等；（3）外科手術(shù)，如椎間盤(pán)切除、融合術(shù)、非融合術(shù)和微創(chuàng)技術(shù)等。脊柱融合術(shù)是目前對(duì)早期疾病的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施，可以緩解臨床癥狀，但不能解決潛在的疾?。?0］。通過(guò)椎間盤(pán)退變動(dòng)物模型的研究，關(guān)于椎間盤(pán)退變疾病的治療有了一些新發(fā)現(xiàn)，比如：線粒體融合蛋白2（mitofusin 2,Mfn2）［9，11］、性別決定區(qū) Y 框蛋白 9 （sex-determining region Y-box 9 protein,SOX9）［12］、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-3（tissue inhibitor of metalloproteinase-3,TIMP3）［13］、色素框同源蛋白 8 （chromobox protein homolog 8,CBX8）［14］等靶點(diǎn)治療。然而，想要深入了解椎間盤(pán)退變病理生理學(xué)機(jī)制及探尋潛在的治療靶點(diǎn)，椎間盤(pán)疾病動(dòng)物模型是必要的。在選擇合適的動(dòng)物模型時(shí)，重要的考慮因素是脊索細(xì)胞的缺乏、動(dòng)物的椎間盤(pán)相對(duì)于人的大小、作用于椎間盤(pán)的生物力學(xué)、機(jī)械因素和倫理因素［15］。椎間盤(pán)退變的動(dòng)物模型大致可以分為兩大類(lèi)：自發(fā)性椎間盤(pán)退變模型和人工誘導(dǎo)的椎間盤(pán)退變模型。

1 自發(fā)性椎間盤(pán)退變模型

自發(fā)性椎間盤(pán)退變的動(dòng)物模型與人類(lèi)的椎間盤(pán)退變有許多共同的特征，都屬于年齡依賴(lài)性變化。

1.1 沙鼠模型

沙鼠是一種有價(jià)值的小動(dòng)物模型，隨著年齡的增長(zhǎng)，它的椎間盤(pán)會(huì)自發(fā)退化。在該模型中椎間盤(pán)退變是可靠的，并且具有很好的特征性，老齡沙鼠的放射學(xué)和組織學(xué)的變化與人類(lèi)椎間盤(pán)退變的變化非常相似［16］。此外，沙鼠可以作為研究不同年齡段、性別，定量測(cè)定腰椎終板骨密度和放射學(xué)特征的模型［16］。然而，由于沙鼠的體積較小，當(dāng)需要進(jìn)行脊柱手術(shù)相關(guān)研究時(shí)，將會(huì)面臨巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，限制了該模型在手術(shù)領(lǐng)域的研究?jī)r(jià)值。

1.2 特殊小鼠品系模型

近年來(lái)，許多研究人員發(fā)現(xiàn)，IVDD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，遺傳因素起著非常重要作用。Battie和Videman等［17］研究結(jié)果顯示，可歸因于遺傳因素的椎間盤(pán)退變比例高達(dá)74%。因此，基因敲除技術(shù)可能是理想的治療椎間盤(pán)退變的有效方法。Millecamps等［18］描述了一種富含半胱氨酸的分泌型酸性蛋白（secreted protein,acidic,rich in cysteine,SPARC）基因敲除小鼠模型，這種小鼠模型可出現(xiàn)年齡依賴(lài)性椎間盤(pán)退變。2013年，Bedore等［19］發(fā)現(xiàn)在脊索特異性CCN2基因敲除小鼠的髓核中，聚集蛋白聚糖和膠原蛋白II減少，同時(shí)伴有膠原蛋白I的增加。此類(lèi)小鼠模型所需飼養(yǎng)空間較小，可以多組、大樣本實(shí)驗(yàn)，可降低實(shí)驗(yàn)誤差，特別是通過(guò)使用轉(zhuǎn)基因、基因敲除小鼠，可以研究椎間盤(pán)退變中特定基因產(chǎn)物的作用。但是，需要考慮這類(lèi)小鼠模型的成本問(wèn)題。

1.3 犬模型

自發(fā)性椎間盤(pán)退變動(dòng)物模型中犬類(lèi)典型代表是比格犬［20］。2012 年，Bergknut等［20］比較了軟骨營(yíng)養(yǎng)不良（chondrodystrophic,CD）和非軟骨營(yíng)養(yǎng)不良（non-chondrodystrophic,NCD）犬的椎間盤(pán)，發(fā)現(xiàn)在較年輕（＜1歲）的CD犬和5～7歲的NCD犬中都可以看到椎間盤(pán)退化的跡象。然而，當(dāng)使用犬作為人類(lèi)IVDD研究的模型時(shí)，重要的是要認(rèn)識(shí)到CD和NCD犬之間的IVDD的差異。軟骨營(yíng)養(yǎng)不良犬發(fā)病早，非軟骨營(yíng)養(yǎng)不良犬發(fā)病較晚［20］。在CD犬中，頸椎或胸腰椎的椎間盤(pán)是最常見(jiàn)的患病部位；在NCD犬中，導(dǎo)致IVDD的主要因素被認(rèn)為是創(chuàng)傷或“磨損”，IVDD多發(fā)生在脊柱的易“磨損”區(qū)域，如腰尾部和腰骶部。

研究表明，犬與人的IVDD有許多相似之處，CD犬和人類(lèi)的IVD的生化和細(xì)胞組成是相似的，此外，人類(lèi)和犬的脊柱軸向負(fù)荷效應(yīng)是相似的。犬和人都會(huì)自發(fā)地發(fā)展成伴有疼痛IVDD，這使得兩者有相似的特征性病理和臨床體征。犬IVDD的模型是作為評(píng)估IVD相關(guān)的脊柱疼痛和對(duì)LBP的轉(zhuǎn)化治療策略的一個(gè)很有前途的模型。犬模型還經(jīng)常被用作脊柱源性慢性疼痛研究的模型［21］。此外，犬IVDD的模型可以用來(lái)研究退變過(guò)程中背部肌肉的變化，以及這些變化是否與脊椎失去穩(wěn)定性或位置改變有關(guān)［22］。不過(guò)，犬類(lèi)模型的實(shí)驗(yàn)在一些國(guó)家或地區(qū)存在倫理爭(zhēng)議，限制了該模型的應(yīng)用。

1.4 豬模型

Cho等［23］觀察發(fā)現(xiàn)在豬的衰老過(guò)程中，椎間盤(pán)細(xì)胞的數(shù)量和合成代謝減少，這些變化與基質(zhì)金屬蛋白酶-1表達(dá)的增加有關(guān)。豬椎間盤(pán)的解剖學(xué)、幾何學(xué)和功能特征與人類(lèi)椎間盤(pán)相似。豬模型也存在一些局限性，脊索細(xì)胞會(huì)在成年的豬體內(nèi)存在很長(zhǎng)的一段時(shí)間，動(dòng)物年齡的選取具有不確定性，必須通過(guò)成像進(jìn)行評(píng)估。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，通常選擇雌性豬，因?yàn)橄啾韧g的雄性豬，雌性體重更輕，便于手術(shù)操作［24］。其次，通過(guò)冷凍損傷椎間盤(pán)髓核的方式造模，可以更快地出現(xiàn)椎間盤(pán)的退變，這節(jié)省了實(shí)驗(yàn)所需的時(shí)間［25］。

1.5 羊駝模型

羊駝?dòng)捎谠诩怪藙?shì)、椎間盤(pán)大小、生物力學(xué)靈活性和自然椎間盤(pán)病理等方面與人類(lèi)的相似性，最近被認(rèn)為是一種潛在的椎間盤(pán)退變的大型動(dòng)物模型。年輕的羊駝幾乎不會(huì)發(fā)生椎間盤(pán)退變，而在年長(zhǎng)的動(dòng)物中，頸椎較低節(jié)段椎間盤(pán)退變的發(fā)病率和嚴(yán)重程度都有所增加［26］。在47%的老年羊駝中，至少有一個(gè)頸椎間盤(pán)出現(xiàn)晚期椎間盤(pán)退變，最常見(jiàn)的是最低的2個(gè)頸椎間盤(pán)［26］。羊駝體型較大，養(yǎng)殖所需空間較大且費(fèi)用高，一般不作動(dòng)物模型的第一選擇。如果有研究需要的話，羊駝可以作為頸椎間盤(pán)退變相關(guān)疾病的模型。

1.6 靈長(zhǎng)類(lèi)模型

非人靈長(zhǎng)類(lèi)可作為椎間盤(pán)退變模型，其中具有代表性的是狒狒和獼猴，它們被證明經(jīng)歷了自發(fā)性椎間盤(pán)退變［15］。靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型的優(yōu)點(diǎn)包括：與人類(lèi)相似的椎間盤(pán)大小，相似的解剖結(jié)構(gòu)，自發(fā)性椎間盤(pán)退變，以及暴露于適合直立姿勢(shì)的機(jī)械應(yīng)力環(huán)境。雖然使用兩足動(dòng)物可以更好地模仿人類(lèi)IVD的生物力學(xué)，但對(duì)非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的研究在倫理上具有挑戰(zhàn)性，而且往往成本高昂。

總而言之，椎間盤(pán)退行性變的自發(fā)模型，不需要特殊的操作去誘導(dǎo)椎間盤(pán)退變的發(fā)生，該類(lèi)模型發(fā)病過(guò)程與人類(lèi)發(fā)病過(guò)程很相似。缺點(diǎn)是椎間盤(pán)退變率高的基礎(chǔ)尚不清楚，退化過(guò)程的可變性和時(shí)間較長(zhǎng)使得這種模型不易被選擇。例如，如果研究人員要等待動(dòng)物自發(fā)出現(xiàn)椎間盤(pán)退變，干預(yù)治療的研究將變得異常困難。

2 人工誘導(dǎo)的椎間盤(pán)退變模型

人工誘導(dǎo)的椎間盤(pán)退變模型大致可以分為三類(lèi)：機(jī)械負(fù)荷性模型、結(jié)構(gòu)破壞性模型、化學(xué)性模型。

2.1 機(jī)械負(fù)荷性模型

扭轉(zhuǎn)、壓縮、屈曲以及這些負(fù)荷的組合，可導(dǎo)致從環(huán)狀撕裂到脊柱結(jié)構(gòu)性發(fā)生改變的各種椎間盤(pán)損傷。嚙齒動(dòng)物的尾椎通常被用來(lái)評(píng)估椎間盤(pán)退變的程度，選用尾椎做模型的優(yōu)點(diǎn)包括：手術(shù)對(duì)周?chē)M織的影響最小，對(duì)正常生理功能的干擾也最小。但有人提出異議，因?yàn)榇笫笪沧蹬c人類(lèi)脊椎生理特征相差過(guò)于懸殊［27］。壓縮包括通過(guò)彎曲、姿勢(shì)改變（即雙足站立）或周期性壓縮等方法對(duì)椎間盤(pán)施加改變的機(jī)械應(yīng)力。（1）彎曲。彎曲鼠的尾巴是最早被報(bào)道的誘導(dǎo)椎間盤(pán)退變的方法之一。用特殊的加壓裝置，將2根克氏針?lè)謩e經(jīng)皮插入第8、10尾椎的中段，在第8～10尾椎之間彎曲椎間盤(pán)，一定的負(fù)荷維持鼠尾彎曲狀態(tài)。研究顯示隨著負(fù)荷增大，靜態(tài)壓迫導(dǎo)致MRI T2加權(quán)像髓核信號(hào)進(jìn)行性降低，組織形態(tài)發(fā)生退變［28］；在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，單純的彎曲鼠尾不加壓，椎間盤(pán)很難發(fā)生退變［29］；（2）姿勢(shì)改變。研究人員對(duì)Wistar大鼠和DBA品系的小鼠進(jìn)行了新生小鼠前肢中部雙側(cè)截肢手術(shù)。體位改變導(dǎo)致通常的腰椎后凸減少，纖維環(huán)和髓核在3～12個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸退行性改變［15］。作者研究發(fā)現(xiàn)對(duì)老齡雙足小鼠，給予肝素皮下注射，在3個(gè)月時(shí)可成功建立退變性脊柱側(cè)凸模型［30］。然而，由于倫理上的原因，截去前肢雙足模型方法使用受限。研究表明，兩足站立小鼠模型小關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的衰老更為嚴(yán)重，而纖維環(huán)和軟骨終板則表現(xiàn)出輕微的衰老［31］。此外，有學(xué)者提出將轉(zhuǎn)基因大鼠放置在斜面上以增加腰椎應(yīng)力［32］，加速椎間盤(pán)退變，縮短建模時(shí)間。這種動(dòng)物模型的椎間盤(pán)退變過(guò)程與人類(lèi)的過(guò)程最相似，因?yàn)檎T導(dǎo)的椎間盤(pán)退變是由內(nèi)外因素協(xié)同作用引起的，且這種動(dòng)物模型容易獲得，使用方便；（3）慢性周期性壓縮。研究人員研究了靜態(tài)和周期性壓縮在大鼠尾部椎間盤(pán)上的應(yīng)用。用Ilizarov式的裝置固定大鼠的尾椎，裝置配有彈簧，提供持續(xù)靜態(tài)的壓縮負(fù)荷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，靜態(tài)壓迫導(dǎo)致MRI信號(hào)強(qiáng)度降低，改變了NP的大小和形態(tài)，致使AF組織紊亂，降低了合成代謝基因的表達(dá)，增加了分解代謝基因的表達(dá)［28］。不同的壓縮負(fù)荷導(dǎo)致了不同的退變過(guò)程，并且椎間盤(pán)的退變隨著負(fù)荷應(yīng)力的逐漸增加而變得更加嚴(yán)重［28］。

機(jī)械負(fù)荷性動(dòng)物模型更類(lèi)似于人類(lèi)體重負(fù)荷或長(zhǎng)期負(fù)重勞作所導(dǎo)致的椎間盤(pán)退變，但是，操作中需要定期監(jiān)測(cè)裝置壓縮力的大小。因?yàn)閷?shí)驗(yàn)需要幾周的時(shí)間，動(dòng)物的脊椎長(zhǎng)度會(huì)隨著時(shí)間增加，期間需要調(diào)節(jié)壓縮力的大小。持續(xù)負(fù)荷裝置可能會(huì)給動(dòng)物帶來(lái)疼痛，需要給予鎮(zhèn)痛處理，排除過(guò)度疼痛對(duì)實(shí)驗(yàn)的干擾，同時(shí)滿(mǎn)足倫理上的要求。

2.2 化學(xué)性模型

化學(xué)性模型最常見(jiàn)的是通過(guò)向椎間盤(pán)內(nèi)注射軟骨素酶ABC（chondroitinase ABC,ChABC）或木瓜凝乳蛋白酶來(lái)實(shí)現(xiàn)。ChABC特異性降解蛋白聚糖的軟骨素和硫酸皮膚素側(cè)鏈，在大型動(dòng)物（如山羊、綿羊和狗）中進(jìn)行椎間盤(pán)內(nèi)注射ChABC的模型，主要以輕度變性變化為特征。Hoogendoorn等［33］發(fā)現(xiàn)，ChABC注射在山羊模型中產(chǎn)生劑量依賴(lài)性椎間盤(pán)退變。木瓜凝乳蛋白酶是一種蛋白水解酶，可切割蛋白聚糖的非膠原蛋白連接，并誘導(dǎo)椎間盤(pán)退變，這種退變通常比通過(guò)ChABC獲得的退變更嚴(yán)重。該酶的作用也呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性［34］，劑量不足時(shí)椎間盤(pán)退變不明顯，高劑量則會(huì)導(dǎo)致纖維環(huán)直接被破壞。此類(lèi)模型操作相對(duì)簡(jiǎn)單，可用來(lái)評(píng)估再生療法。化學(xué)消融性模型為劑量依賴(lài)性椎間盤(pán)退變模型，實(shí)驗(yàn)對(duì)象存在個(gè)體差異，可能存在酶解作用不明確，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

2.3 結(jié)構(gòu)破壞性模型

椎間盤(pán)手術(shù)損傷是一種公認(rèn)的誘發(fā)椎間盤(pán)退變的方法［8］，可以直接破壞終板、纖維環(huán)和髓核的結(jié)構(gòu)。還可以破壞椎間盤(pán)周?chē)慕M織，比如在大鼠模型的研究中，破壞大鼠頸部肌肉及相關(guān)韌帶，1個(gè)月后觀察到椎間盤(pán)退變表現(xiàn)［35］。隨后頸部肌肉逐漸愈合，導(dǎo)致大鼠頸部動(dòng)靜失衡逐漸恢復(fù)到一定程度，同時(shí)也減緩了頸椎的退變過(guò)程，這從相反的角度證實(shí)了頸椎不穩(wěn)可以加速頸椎退變。Phillips等［36］報(bào)道了一種通過(guò)在兔L5～7水平進(jìn)行模擬外科脊柱融合來(lái)模擬兔椎間盤(pán)退變的新方法。脊柱融合導(dǎo)致相鄰節(jié)段的應(yīng)力改變，鄰近的椎間盤(pán)L4/5和L7S1表現(xiàn)為進(jìn)行性椎間盤(pán)退變。Lipson和Muir［37］首次使用和描述了手術(shù)刀刺造模法，他們觀察了蛋白多糖、水分含量和透明質(zhì)酸濃度的變化。在此之后，許多研究集中于通過(guò)刺傷、針刺或經(jīng)皮針刺來(lái)建立緩慢進(jìn)行性退變模型。當(dāng)使用針刺法建立椎間盤(pán)退變大鼠模型時(shí)，使用18號(hào)針頭是最佳選擇［38］。

眾所周知，椎體終板途徑是為椎間盤(pán)提供營(yíng)養(yǎng)的主要途徑。在山羊模型中，通過(guò)向山羊相鄰的2個(gè)腰椎椎體內(nèi)注射骨水泥，抑制甚至阻斷雙終板營(yíng)養(yǎng)通路，結(jié)果顯示終板營(yíng)養(yǎng)通路的嚴(yán)重抑制可能導(dǎo)致IVDD［39］。Yuan 等［40］制作了一種向大鼠尾椎椎體的骨髓內(nèi)注射無(wú)水乙醇，繼而導(dǎo)致終板缺血性的椎間盤(pán)退變模型，實(shí)驗(yàn)組大鼠的椎間盤(pán)失去原有的高度，終板的軟骨下骨發(fā)生硬化。并觀察到NP細(xì)胞先從空泡細(xì)胞型變?yōu)檐浌羌?xì)胞樣細(xì)胞，再變?yōu)槔w維軟骨細(xì)胞。

結(jié)構(gòu)破壞性椎間盤(pán)退變模型更類(lèi)似于壓縮性骨折及脊椎爆裂性骨折所引發(fā)的椎間盤(pán)退變。這類(lèi)模型通過(guò)直接損傷誘導(dǎo)退變，不能有效地模擬人類(lèi)椎間盤(pán)的自然退變過(guò)程。除了常規(guī)的椎間盤(pán)退變疾病的研究外，還可以用于探究骨折術(shù)后椎間盤(pán)退變的預(yù)防。

3 意義及展望

在發(fā)達(dá)國(guó)家，腰痛是導(dǎo)致殘疾的主要原因之一，而且在全球范圍內(nèi)，受影響的人數(shù)正在增加。到目前為止，臨床治療中幾乎沒(méi)有可供選擇的最佳方案，可以用來(lái)處理退行性變的潛在問(wèn)題。盡管在椎間盤(pán)研究方面做出了巨大的努力，但對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制的了解仍有限。目前的治療策略也是有限的，并且僅側(cè)重于減輕疼痛和延遲手術(shù)時(shí)間。為了研究退變過(guò)程中結(jié)構(gòu)、生物和生化特性的變化，以及阻止甚至逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程的治療方法，研究不同物種的動(dòng)物模型是很有必要的。動(dòng)物模型可被應(yīng)用于研究病理學(xué)機(jī)制、探尋退變平衡點(diǎn)、不可逆節(jié)點(diǎn)等方面，繼而開(kāi)發(fā)這種疾病的新的治療靶點(diǎn)，最終應(yīng)用于臨床。