衰弱對(duì)老年短暫性腦缺血發(fā)作患者預(yù)后的影響

鄧穎，黃山，胡慧秀，孫超

（北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院a.神經(jīng)外科；b.護(hù)理部，北京 100730）

衰弱是指多系統(tǒng)生理儲(chǔ)備能力降低導(dǎo)致機(jī)體易損性增加的狀態(tài)，可增加個(gè)體的依賴性、脆弱項(xiàng)及對(duì)死亡的易感性[1]。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)社區(qū)老年人群衰弱的患病率與年齡呈正相關(guān)，65 歲以上人群衰弱的患病率約為10%[2]，85 歲以上人群衰弱的患病率可達(dá)到25%～50%[3]。 老年衰弱與跌倒、再入院、死亡等有著密切關(guān)系，顯著影響著老年人的健康生活。研究表明老年短暫性腦缺血發(fā)作 （transient ischemic attack,TIA）患者衰弱發(fā)生率高達(dá)25%～50%[4-5]，衰弱的卒中患者其血清白蛋白濃度降低， 更易發(fā)生認(rèn)知功能障礙[6]。 與此同時(shí)，衰弱的卒中患者與非衰弱患者相比，術(shù)后不良事件發(fā)生率增加1.5～1.6 倍，病死率增加3～5 倍[7]。 但老年短暫性腦缺血發(fā)作合并衰弱患者發(fā)生再?gòu)?fù)發(fā)和死亡的研究尚處于起步階段， 流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)不足，相關(guān)機(jī)制尚未明確且相當(dāng)復(fù)雜。因此， 本研究通過(guò)分析老年短暫性腦缺血發(fā)作患者衰弱的發(fā)生情況，評(píng)價(jià)衰弱對(duì)腦血管事件的影響，并分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。為采取針對(duì)性預(yù)防措施，改善其預(yù)后， 降低其復(fù)發(fā)率與死亡率提供臨床指導(dǎo)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性隊(duì)列研究， 選取2017 年1 月—2020 年1 月在北京某三級(jí)甲等醫(yī)院神經(jīng)外科診治的老年短暫性腦缺血發(fā)作患者。 依據(jù)是否合并衰弱，分為衰弱前期組（102 例）、衰弱組（47 例）和未合并衰弱的60 例患者為對(duì)照組。 隨訪24 個(gè)月， 主要觀察指標(biāo)為腦血管事件發(fā)生情況，包括全因死亡、再發(fā)缺血性腦卒中。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為60～85 歲；（2）缺血性腦卒中診斷依據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]；（3）衰弱的診斷依據(jù)《老年患者衰弱評(píng)估與干預(yù)中國(guó)專家共識(shí)2017》[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肺臟、肝臟、腎臟功能衰竭的患者；（2）嗜睡、昏迷等神志異常，無(wú)法完成研究；（3）拒絕調(diào)查和隨訪。樣本量計(jì)算方法：本研究為前瞻性隊(duì)列研究，依據(jù)樣本量計(jì)算公式[10]，衰弱組發(fā)病概率為48%，對(duì)照組發(fā)病概率為15.4%[8，11]，設(shè)α=0.05，β=0.10，估計(jì)RR 為0.5，計(jì)算樣本量為對(duì)照組38 例，衰弱組38 例，衰弱前期組38 例，考慮15%的無(wú)應(yīng)答率，計(jì)算每組樣本量為43 例，實(shí)際共納入209 例患者作為研究對(duì)象，隨訪過(guò)程中對(duì)照組失訪5 例，衰弱前期組失訪3 例，衰弱組失訪2 例。所有研究對(duì)象均自愿參加且簽署知情同意書(shū)。 本研究經(jīng)北京醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2020BJYYEC-063-02）。

1.2 研究方法

1.2.1 病例資料收集 研究者收集患者病歷資料，包括（1）基本信息：年齡、性別、身高、體質(zhì)指數(shù)；（2）既往病史：高血脂、高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、陳舊性心肌梗死；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：白細(xì)胞（WBC）、B 型利鈉肽（BNP）、空腹血糖和C 反應(yīng)蛋白（CRP）；（4）記錄藥物治療情況：降脂藥、抗血小板藥和口服抗凝藥。

1.2.2 衰弱評(píng)估 采用《老年患者衰弱評(píng)估與干預(yù)中國(guó)專家共識(shí)2017》的衰弱量表（Frail Scale）[9]，（1）疲憊， 即過(guò)去1 個(gè)月總是或大部分時(shí)間感覺(jué)疲憊；（2）耐力下降，即獨(dú)立上下10 級(jí)臺(tái)階的能力受限；（3）行走能力下降， 即獨(dú)立行走100 m 的能力受限；（4）多種疾病共存，即≥5 種慢性疾??；（5）體質(zhì)量減輕，即最近1 年體質(zhì)量下降＞5%。 每項(xiàng)1 分， 總分0～5分，0 分為健康狀態(tài)，1～2 分為衰弱前期，≥3 分診斷為衰弱。

1.2.3 隨訪及終點(diǎn)事件 患者完成篩選訪視， 符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)并簽署知情同意書(shū)后開(kāi)始隨訪，每3 個(gè)月隨訪1 次，截止時(shí)間為2022 年1 月。 采用門診與電話隨訪相結(jié)合， 如患者在隨訪周期內(nèi)來(lái)院就診，則查詢其診療信息，識(shí)別診療、死亡事件，死亡患者查詢搶救記錄， 記錄死亡日期為末次隨訪時(shí)間且隨訪終止。如患者在隨訪周期內(nèi)未來(lái)院就診，則電話聯(lián)系患者及家屬，記錄患者生存狀況。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為腦血管事件的發(fā)生情況，包括全因死亡、再發(fā)缺血性腦卒中，截尾事件為隨訪中出現(xiàn)失訪或直至隨訪截止仍存活。 終點(diǎn)事件的起始時(shí)間定義為患者完成篩選訪視， 符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)并簽署知情同意書(shū)的時(shí)間； 終止時(shí)間定義為任一符合終點(diǎn)事件（全因死亡、各種原因再次入院或急診室治療）首次發(fā)生的時(shí)間；生存時(shí)間為起始時(shí)間至終止時(shí)間的時(shí)間差。 全因死亡定義為各種原因?qū)е碌乃劳?，終止時(shí)間為死亡時(shí)間。失訪病例的生存時(shí)間為起始時(shí)間至最后一次隨訪的時(shí)間差。 存活病例的生存時(shí)間為起始時(shí)間至截止時(shí)間的時(shí)間差。 時(shí)間差以月為單位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示， 組間比較用F 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（Q1, Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料應(yīng)用例數(shù)或百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。 應(yīng)用Kaplan-Meier 生存分析和Log-rank 檢驗(yàn)比較組間的預(yù)后情況。 應(yīng)用單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型檢測(cè)腦血管事件的相關(guān)因素， 并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%置信區(qū)間（CI）。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者一般資料及臨床指標(biāo)情況 209 例老年短暫性腦缺血發(fā)作患者中，3 組患者年齡、慢性病患病率、 白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白、B 型利鈉肽差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 值均＜0.05），其他資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 值均＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3 組患者的一般資料及臨床指標(biāo)情況

2.2 3 組患者2 年內(nèi)再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作或死亡單因素Cox 回歸分析 以2 年內(nèi)是否發(fā)生結(jié)局事件為因變量，對(duì)3 組進(jìn)行單因素Cox 回歸分析，變量賦值見(jiàn)表2。 單因素Cox 回歸分析顯示，衰弱、心房顫動(dòng)、白細(xì)胞是發(fā)生腦血管事件的相關(guān)因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。將上述影響因素作為協(xié)變量納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示，衰弱（HR=4.049，95%CI：1.053～15.569）、心房顫動(dòng)（HR=5.268，95%CI：1.341～20.698）和白細(xì)胞（HR=1.434，95%CI：1.010～2.037）可能是發(fā)生腦血管事件的危險(xiǎn)因素。 見(jiàn)表4。

表2 變量賦值表

表3 3 組患者2 年內(nèi)發(fā)生腦血管事件的單因素Cox 回歸分析

表4 3 組患者2 年內(nèi)發(fā)生腦血管事件的多因素Cox 回歸分析

2.3 不同組別老年短暫性腦缺血發(fā)作患者臨床結(jié)局 共有33 例（15.8%）腦血管事件，包括5 例（2.4%）全因死亡，28 例（13.4%）再發(fā)缺血性腦卒中。 Kaplan-Meier 生存分析和Log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果提示， 衰弱組與對(duì)照組患者的再發(fā)缺血性腦卒中或死亡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=4.049，95%CI：1.053～15.569），見(jiàn)圖1。

圖1 3 組再發(fā)缺血性腦卒中或死亡率比較的Kaplan-Meier生存分析圖

3 討論

3.1 衰弱可增加老年短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn) 本研究中， 衰弱組與對(duì)照組患者的再發(fā)缺血性腦卒中或死亡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=4.049，95%CI：1.053～15.569）。衰弱作為重要的老年綜合征，反映了機(jī)體在應(yīng)激事件下的易損性增加， 因此常被用來(lái)作為預(yù)測(cè)老年人群發(fā)生非計(jì)劃性再入院、不良臨床結(jié)局的重要指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，在卒中患者中，32.1%的衰弱患者在隨訪期間發(fā)生非常規(guī)就診， 而無(wú)衰弱患者中有11.3%發(fā)生非常規(guī)就診，在校正了性別、年齡、基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度等因素后，臨床衰弱評(píng)分是腦卒中患者發(fā)生非常規(guī)就診的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子 （HR=1.835，95%CI：1.458～2.311）[12-13]。 另一些研究證明，衰弱是缺血性卒中后28 天死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-15]。 然其確切機(jī)制尚不明確，可能是由于卒中合并衰弱的患者多伴有與年齡相關(guān)的潛在腦小血管改變和神經(jīng)退行性變[16]。

3.1.1 衰弱可能通過(guò)增加老年短暫性腦缺血發(fā)作患者慢性病患病率影響其再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)本研究中衰弱組的慢性病患病率高于對(duì)照組（P值均＜0.05）。 研究證明[17]，衰弱患者往往內(nèi)皮功能降低、 大血管彈性下降， 高血壓患病率高于非衰弱患者， 而異常的血壓波動(dòng)又導(dǎo)致了機(jī)體靶器官的受損以及系統(tǒng)功能負(fù)荷的加重，進(jìn)一步促進(jìn)了衰弱進(jìn)程，增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。衰弱患者患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高于非衰弱患者，可能與衰弱患者氧化應(yīng)激增強(qiáng)、核酸損傷加重、端粒長(zhǎng)度縮短及炎癥因子水平升高有關(guān)[18-19]，同時(shí)，糖尿病患者發(fā)生胰島素抵抗，高血糖狀態(tài)可通過(guò)抑制骨骼肌細(xì)胞能量代謝導(dǎo)致肌肉收縮障礙， 降低肌肉功能，又促進(jìn)衰弱的發(fā)生[20]。 糖尿病對(duì)血管內(nèi)皮的損害可致動(dòng)脈粥樣硬化，從而引起患者腦卒中的復(fù)發(fā)，糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥低血糖則會(huì)在卒中基礎(chǔ)上進(jìn)一步損傷腦組織[21]。 此外，衰弱患者心功能下降、心臟結(jié)構(gòu)改變均會(huì)也會(huì)增加冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。患者處于衰弱狀態(tài)還會(huì)減少體力活動(dòng)，而軀體活動(dòng)降低是腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)因素，從而增加再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 衰弱可能通過(guò)慢性炎癥增加老年短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn) 本研究中，衰弱組的白細(xì)胞（HR=1.434，95%CI：1.010～2.037）、C-反應(yīng)蛋白、B 型利鈉肽值均高于對(duì)照組 （P 值均＜0.05）。 慢性炎癥是衰弱與腦卒中的共同發(fā)病機(jī)制，衰弱患者白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、CRP 等炎性因子均呈高表達(dá)狀態(tài)[22-23]，同時(shí)， 缺血性卒中引起的大腦低灌注使IL-6、TNFα 和CRP 等多種炎性因子在腦組織局部聚集，破壞了血-腦屏障完整性，從而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡，加重繼發(fā)性腦損害[24]，導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作的復(fù)發(fā)。

3.1.3 其他導(dǎo)致老年短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的危險(xiǎn)因素 本研究中， 心房顫動(dòng)（HR=5.268，95%CI：1.341～20.698） 是導(dǎo)致老年短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)的危險(xiǎn)因素， 與其他研究一致[25]。 而衰弱又可增加心房顫動(dòng)患者血栓事件的發(fā)生，降低抗凝率，增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，本研究中衰弱組的年齡高于對(duì)照組（P 值＜0.05），衰弱與年齡呈正相關(guān)，與其他研究結(jié)果一致[26]。 機(jī)制可能與衰老有關(guān)， 機(jī)體隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)生理儲(chǔ)備降低和多器官功能調(diào)節(jié)的異常，最終導(dǎo)致體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，且隨著衰弱的進(jìn)程， 可出現(xiàn)更多嚴(yán)重的大動(dòng)脈粥樣硬化及狹窄，均會(huì)導(dǎo)致腦卒中的復(fù)發(fā)[27]。

3.2 對(duì)策 綜上所述，對(duì)于老年短暫性腦缺血發(fā)作患者進(jìn)行衰弱篩查， 針對(duì)性地進(jìn)行早期預(yù)防干預(yù)可降低患者再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[28]。 尤其是針對(duì)高齡、多種慢性病共存的患者，更應(yīng)及早進(jìn)行衰弱評(píng)估。目前，已有學(xué)者對(duì)衰弱合并慢病患者進(jìn)行疾病管理，以降低患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[29]。 此外，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用多項(xiàng)健康促進(jìn)措施，包括改善體力活動(dòng)，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，參加認(rèn)知功能訓(xùn)練等，可改善生活質(zhì)量，減少跌倒發(fā)生率，改善患者預(yù)后[30]。因此，及早進(jìn)行衰弱評(píng)估，針對(duì)性對(duì)老年短暫性腦缺血發(fā)作合并衰弱患者進(jìn)行疾病管理，并給予營(yíng)養(yǎng)和康復(fù)指導(dǎo)有利于降低患者再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。3.3 本研究的不足 本研究不足之處在于研究對(duì)象來(lái)源單中心，人群代表性不足，且隨訪時(shí)間短，未評(píng)估衰弱對(duì)老年缺血性腦卒中患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。在此研究基礎(chǔ)上，我們將進(jìn)行健康促進(jìn)方案是否改善老年缺血性腦卒中合并衰弱患者預(yù)后研究。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)衰弱可增加老年缺血性腦卒中患者隨訪發(fā)生腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)老年缺血性腦卒中患者中進(jìn)行衰弱評(píng)估，有助于早期識(shí)別高危患者，有利于制定更好的治療策略，最終降低老年缺血性腦卒中合并衰弱患者的復(fù)發(fā)率與死亡率。