林煒基，陳 潔，袁天慧，楊忠奇，冼紹祥

(1. 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2. 廣東省中醫(yī)臨床研究院，廣東 廣州 510405)

心力衰竭簡稱心衰，是指由于多種原因?qū)е滦呐K的組織結構和(或)功能受損，引起心室泵血、心臟充盈能力下降的一組復雜臨床癥候群，是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因[1]。我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.30億，其中心衰患者890萬[2]。2012年1月—2015年9月，對來自全國132家醫(yī)院的13 687名心衰患者進行了一項名為“China-HF”的臨床研究，結果提示住院患者病死率為4.1%。中國高血壓調(diào)查分析了2012—2015年入選的22 158名居民，發(fā)現(xiàn)在35歲及以上人群中，心衰的患病率較2000年增加44.0%，高達1.3%[3]。隨著人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖癥等常見慢性病的發(fā)病不斷上升以及醫(yī)療水平的不斷提高，使得心臟疾病患者生存期得以延長，由此發(fā)展到心衰階段的患者人數(shù)將大大增加[4-6]。心衰的發(fā)病率、致死率以及重復住院率居高不下，對人民群眾的生命健康安全、對患者家庭的經(jīng)濟及精神、對國家的醫(yī)療資源造成了不可估量的負面影響，已成為我國亟待解決的社會問題和公共衛(wèi)生問題。

心衰的發(fā)病機制十分復雜，目前為止，現(xiàn)有的各項醫(yī)學研究都無法作出具有強說服力的完整闡述。盡管如此，現(xiàn)代醫(yī)學科研人員普遍認為以下兩大關鍵因素參與了心衰的發(fā)生及發(fā)展：一是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，在此中發(fā)揮主要作用的有交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nerve system,SNS)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)，以上兩大系統(tǒng)的過度興奮直接或間接引起了一系列物理、化學、生物反應，對心衰的發(fā)生、發(fā)展及預后產(chǎn)生深遠的影響；二是由于心肌損傷、壞死后引發(fā)心肌重構事件的發(fā)生，這是心衰發(fā)生與發(fā)展的分子基礎，最終引起心肌舒縮功能障礙，因此切斷以上關鍵過程是有效防治心衰的基礎，這也指導著臨床醫(yī)師治療策略的制定與實施。經(jīng)過現(xiàn)代研究與實踐，已部分證明在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯(lián)合中醫(yī)辨證論治，可進一步改善心衰癥狀、提高患者生活質(zhì)量，降低其病死率和再住院率，在一定程度上防止、延緩甚至逆轉(zhuǎn)心室重構，抑制RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，從而維持及改善心臟功能。

中醫(yī)并沒有與心衰完全相對應的病名，但與其相似疾病的相關論述散見于我國各代醫(yī)著之中，其可隸屬于“心悸”“心水”“水腫”“喘證”等病癥范疇。作為劃時代的中醫(yī)論著，《黃帝內(nèi)經(jīng)》雖然未提及心衰的病名，但就眾多條文所描述的臨床表現(xiàn)來講，實際上已對心衰做出了最早的描述，如《素問·五臟生成篇第十》：“赤脈之至也，喘而堅，診曰有積氣在中，時害于食，名曰心痹?！薄鹅`樞·脹論第三十五》：“心脹者，煩心短氣，臥不安?！边@些論述與現(xiàn)代心衰的病因、臨床癥狀有許多相似之處，可作為臨床診療參考。中醫(yī)認為，引起心衰的病因病機比較復雜，情志、飲食、勞逸不調(diào)，外感內(nèi)傷、久病體虛、臟腑經(jīng)絡傳變等都可能導致該疾病，早在《內(nèi)經(jīng)》中講到“多食咸，則脈凝泣而色變”，道出了長期的高鈉飲食是導致心血管疾病的一個重要危險因素。“夫病傳者心病，先心痛……五日閉塞不通，身痛體重，三日不已死”則說明到了心衰后期往往呈現(xiàn)多系統(tǒng)、多臟器的病變，是以心病為根本的涉及多臟腑、多經(jīng)絡的綜合病癥，正如難治性心衰階段往往衍生出多種合并癥、并發(fā)癥，病情纏綿難愈，病情變化迅速，預后極差。《靈樞·口問第二十八》曰：“心者，五臟六腑之主……悲哀愁憂則心動……五臟六腑皆搖?！闭f明七情內(nèi)傷是導致心臟受損的一大病因，心為五臟六腑之大主，后期可引起五臟六腑的病變。中醫(yī)認為，心衰的病位主要在心，與五臟相關，涉及肺、脾、腎、三焦等其他諸多臟腑，心為發(fā)病之本，其他臟腑為發(fā)病之標。心氣虧虛是導致病證發(fā)生之根源，體內(nèi)痰濁、瘀血、水飲是其發(fā)病之標，種種病理產(chǎn)物邪伏于內(nèi)，化生毒邪，誘因而發(fā)，呈現(xiàn)出發(fā)作—緩解—再發(fā)作—再緩解的病程特點，病情往往進行性加重，預后不良。隨著疾病的發(fā)展變化，心衰病最終以亡陰亡陽、陽氣厥脫、陰陽離決的危重現(xiàn)象為結局。虛實夾雜、內(nèi)外相因貫穿于心衰發(fā)生發(fā)展的全過程。

1 中醫(yī)“毒”的概念

毒，其本意指毒草。正如《說文解字》所言：“毒，厚也，害人之草，往往而生?！倍覈鴤鹘y(tǒng)文化的語境存在一個樸素的觀點：凡是對人有害的即可謂之“毒”，結果導致“毒”這一個原本鮮明的概念常因指意不明確而被濫用、泛化。在中醫(yī)的范疇里，“毒”主要有以下四個涵義：一是泛指臨床施治疾病時所使用的藥物或者指代藥物的毒性、偏性或峻烈之性。如《周禮·醫(yī)師》載“聚毒藥，以共醫(yī)事”，其中“毒藥”既可特指藥物，又可指存在偏性的動植物、金石類物質(zhì)。中醫(yī)認為凡是藥物均有其特有的屬性，藥物之所以可以治療疾病，正是取其偏性，“以偏糾偏”，從而達到調(diào)和人體臟腑功能，恢復陰陽平衡的目的，正如張景岳所著《類經(jīng)》所言：“藥之治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之有偏也。”二是指病證名，如《傷寒論·傷寒例》“溫毒，病之最重者也”；《神農(nóng)本草經(jīng)》則有“鬼注蠱毒，以毒藥”。還有中醫(yī)外科“瘡毒”“丹毒”等病證。三是指致病因素，即不同致病因素作用于機體，導致機體產(chǎn)生各種毒性反應，又稱毒邪。如《素問·生氣通天論》所載“雖有大風苛毒，弗之能害”；《傷寒論·傷寒例》“寒毒藏于肌膚，至春變?yōu)闇夭?，至夏變?yōu)槭畈　钡冉詾榇艘狻Ｋ闹钢畏?，如拔毒、解毒、排毒等[7]。此外，毒邪有外毒、內(nèi)毒之分，前者指觸冒疫癘邪氣，或由風寒署濕燥火等淫氣蘊積、發(fā)展，或指存在于在自然界的能引起機體中毒反應的致病物質(zhì)，具有很強的特異性、單一性，發(fā)病時呈現(xiàn)“一毒一證、一毒一病、一毒一治”的特點；內(nèi)毒是指痰飲、瘀血、結石等病理產(chǎn)物積聚日久而成，一經(jīng)形成，又以新的致病因素作用于機體，導致臟腑經(jīng)絡功能失調(diào)，往往病情復雜、病程膠固、反復發(fā)作。

2 “毒損心絡”與慢性心衰

上世紀90年代，王永炎院士提出“毒損腦絡”學說，即中風后機體可產(chǎn)生瘀毒、熱毒、痰毒等病理產(chǎn)物，進而破壞形體，損傷腦絡，導致病情纏綿難愈、治療效果差。中醫(yī)辨證論治目前所應用的療效觀察方法置信度和可重復性差，真正可重復的辨治方案不多，其療效結論亦不確切，從而提出為了提高腦血管疾病療效的突破，應重視中醫(yī)病因病理學說的發(fā)展，可將“毒邪”和“絡病”作為深入研究的切入點，在辨證與方藥方面考慮到毒邪的作用，以解毒為大法對療效有一定的提高作用[8]。吳以嶺院士則首次系統(tǒng)構建了“脈絡學說”，提出脈絡學說的核心理論——營衛(wèi)承制調(diào)平及“脈絡—血管系統(tǒng)病”概念，營衛(wèi)承制調(diào)平揭示了“脈絡—血管系統(tǒng)病”的發(fā)病、病機、辨證與治療規(guī)律，指出氣候變化異常外感六淫、社會心理應激內(nèi)傷七情、環(huán)境污染影響毒損脈絡、生活起居異常勞逸失度、代謝產(chǎn)物蓄積痰濁瘀毒是其主要致病因素，絡氣郁滯(或虛滯)為始動病機、痰濁瘀毒為代謝產(chǎn)物，二者又可繼發(fā)致病，形成脈絡瘀阻、絀急、瘀塞及絡息成積、絡虛不榮等基本病機與證候類型。 “絡以通為用”治則突出“調(diào)”之干預—調(diào)營衛(wèi)、氣血、陰陽，調(diào)五臟之氣、氣機氣化、邪正虛實， 重新達到機體內(nèi)外環(huán)境的和諧平衡狀態(tài)。此外，吳以嶺院士還建立了辨證診斷的標準，形成指導血管病變防治的理論體系，被廣泛運用于腦梗死、急性心肌梗死、糖尿病血管并發(fā)癥、心律失常、慢性心衰等重大疾病的防治當中[9]。

隨著現(xiàn)代研究的不斷深入，毒邪致病成為多種內(nèi)、外科疾病病因、病理與治療的研究熱點，同樣的，毒邪致病在心衰研究領域亦受到越來越多的關注?；诼孕乃ゲ∫驈碗s、病情嚴重、病程綿長、反復難愈、預后不良等病理生理及治療特點，“毒損心絡”對心衰的致病因素及治療方法研究同樣具有重要的指導意義。心衰的病因非常復雜，不同病因?qū)π呐K損害機制并不完全相同，但它們最終都導致心臟生理解剖結構的病理改變。研究表明，心肌纖維化、心肌重構、心肌細胞自噬、炎癥因子、細胞因子、毒性氧自由基、鈣離子超載等與心衰的發(fā)生發(fā)展密切相關，這些生化物質(zhì)的特點及其所引發(fā)的一系列病理反應及不良后果與中醫(yī)“毒”邪的特性十分吻合。而多種引發(fā)心衰的原發(fā)疾病在其發(fā)生發(fā)展過程中逐漸形成的瘀血、痰濁和水飲等病理產(chǎn)物持續(xù)不解，不斷蓄積體內(nèi)，進而化生“毒”邪，是為“內(nèi)毒”。人體之外的各種致病因子，如細菌、病毒、大氣有毒微顆粒，是為“外毒”?；蛞蝻嬍呈Ч?jié)、勞逸不當、情志不遂、藥石毒害等，導致外毒與內(nèi)毒相合，各種毒邪作用于機體并直接損害臟腑的本體結構，致使臟腑功能反復受損，從而誘發(fā)、產(chǎn)生、加重一系列病證。同時，心衰病日久不愈，邪氣從表入里，由皮毛而及臟腑，自氣血而達經(jīng)絡，多種毒邪深入血絡，盤踞不解，損及心絡，伏邪于內(nèi)，誘因而發(fā)，導致心衰病呈現(xiàn)“慢-急”的循環(huán)狀態(tài)。由此可見，“毒損心絡”對心衰的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床意義，解毒法是繼益氣活血利水法后治療心衰的又一重要治法，需不斷研究、總結，驗之于臨床，以此提高慢性心衰的治療效果、改善其不良預后。

3 毛冬青為心衰解毒法的代表藥物

毛冬青又名烏尾丁、細葉冬青、細葉青、苦田螺、老鼠啃、山冬青、毛披樹、茶葉冬青、水火藥等，為冬青科植物毛冬青的根，多產(chǎn)自中國南方，如廣東、廣西、安徽、福建等地，屬于嶺南道地藥材。毛冬青首載于《廣西中草藥》：“味微苦甘，性平，無毒”“清熱解毒，消腫止痛，利小便。治刀槍打傷，肺熱喘咳，外感風熱，預防流腦?！薄缎戮幹嗅t(yī)學概要》云：“活血通脈，治血栓閉塞性脈管炎，冠心病，腦血管意外所致的偏癱?！薄度珖胁菟巺R編》載：“性味苦，平，功效為活血通脈，消腫止痛，清熱解毒，用于心絞痛，心肌梗死，血栓閉塞性脈管炎，中心性視網(wǎng)膜炎，扁桃體炎，咽喉炎，小兒肺炎，凍瘡?！薄稄V西實用中草藥新選》云：“清涼解毒，涼血散毒，治喉頭水腫，咽喉炎癥，暑季外感熱癥，皮膚急性化膿性炎癥?！薄墩憬耖g常用中草藥》記載：“治感冒，扁桃體炎，痢疾，血栓閉塞性脈管炎?！薄吨腥A本草》記載：“性味苦、澀、寒，歸肺、肝、大腸經(jīng)，功能清熱解毒，活血通絡。”

毛冬青功可解毒消腫、活血通脈，其味苦、性平而偏寒，可除血分之熱，解血分之毒，清瀉之余而不至于寒涼傷正，兼具通利之性，故能對心衰瘀、毒、濕多種病理產(chǎn)物起到治療作用，可化瘀、解毒、除濕，兼有清熱之功，故常作為心衰解毒法的代表藥物。

本項目組從上世紀八九十年代開始開展中醫(yī)治療心衰的臨床研究，其中在“觀察的毛冬青甲素與地高辛對慢性心衰運動耐量的短期療效比較”研究中，率先采用單盲、隨機、自身交叉設計的方法，研究結果表明毛冬青甲素與地高辛作用相似，具有提高心衰患者運動耐量的作用[10]。而后在“毛冬青甲素治療慢性充血性心力衰竭的臨床觀察”中，應用隨機、單盲、安慰劑對照平行設計，結果顯示觀察組心功能療效為78.1%，基礎治療組為45%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[11]。葉桃春等[12]開展的心陰片(主要組成藥物為毛冬青、人參、黃芪、麥冬等)治療氣陰虛血瘀水停型心衰的臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療 12周后，心陰片治療組總有效率為90%，單純西藥治療組為70%，治療組的心功能療效、中醫(yī)主次癥評分、生活質(zhì)量評分、6 min步行試驗、BNP水平以及心臟彩超左室射血分數(shù)、短軸收縮率等改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。吳輝等[13]開展的心陽片(主要組成藥物為毛冬青、人參、熟附子、黃芪等)治療氣陽虛血瘀水停型急性失代償性心衰的臨床研究表明，心陽片治療組住院時間、心衰反復頻數(shù)、血管活性藥物靜脈使用時間、心功能分級改善情況均明顯優(yōu)于對照組，出院前血漿BNP、超敏C反應蛋白水平下降程度以及對左室射血分數(shù)的改善作用較對照組更明顯?，F(xiàn)代藥理研究表明，毛冬青總提取物能改善血管內(nèi)皮的受損程度，并通過影響P2Y12受體αGi亞單位和βγ亞單位功能的表達,降低P2Y12受體的含量，抑制血小板的聚集，發(fā)揮抗血栓作用[14]。毛冬青對血清基質(zhì)金屬蛋白酶1含量有顯著降低作用，可升高基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1含量，抑制心肌纖維化，改善心衰大鼠心臟射血功能、心臟結構和抗心室重構[15]。經(jīng)體外抗血小板聚集實驗顯示，鐵冬青中2個三萜皂苷 rotundinosides A(9)和 C(10)均可顯著抑制血小板聚集活性[16]。黃習文等[17]設置心衰模型組與假手術組，觀察毛冬青治療腹主動脈縮窄致心衰大鼠療效，結果表明不同劑量的毛冬青均能改善心衰大鼠模型的心功能，上調(diào)miR133a的表達，且上調(diào)幅度與心功能改善情況未呈明顯量效關系。張雙偉等[18]研究發(fā)現(xiàn)毛冬青皂苷E對H9C2心肌細胞缺氧/復氧損傷具有保護作用，其機制可能與減少細胞內(nèi)活性氧生成，抑制凋亡相關蛋白Caspase-3/Cleaved caspase-3表達相關。另有試驗表明毛冬青甲素可以促進大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)的增殖，并通過上調(diào)CXCR4的表達，提高BMSCs的遷移能力[19]。此外毛冬青總黃酮還可從降低全血黏度、抑制炎癥介質(zhì)一氧化氮合成酶的表達，降低葡萄糖含量，升高ATP酶活力，改善缺血腦部組織病理方面保護小鼠血瘀合并腦缺血耐受模型的腦損傷[20]。

4 小 結

目前，心衰的治療措施仍然以藥物為主，急性期以利尿、強心、擴血管為主要措施，以實現(xiàn)短期的血流動力學改善為目標，而慢性期則為長期的神經(jīng)內(nèi)分泌干預修復性策略，以期改變衰竭心臟的生物學性質(zhì)，有效糾正血流動力學異常，緩解癥狀，提高運動耐量，改善患者生活質(zhì)量，防止心肌重構進一步惡化，降低病死率和延長壽命。盡管如此，心衰的預防和治療仍然充滿挑戰(zhàn)，成為21世紀心血管領域的最后戰(zhàn)場。

課題組導師從主持國家“七五”攻關課題開始，30年多來對中醫(yī)藥方法治療心衰進行系統(tǒng)研究，以“陰陽為綱，去繁就簡”為其辨證原則，在國內(nèi)率先提出“心衰病”中醫(yī)病名，總結出心衰的核心病機為“氣虛血瘀水?！?，簡化其辨證分型為“氣陰虛血瘀水?！焙汀皻怅柼撗鏊！眱纱笞C型，確立益氣活血利水法為心衰總治則，具體分為益氣養(yǎng)陰活血利水法和益氣溫陽活血利水法。隨著對“毒邪致病”理論的不斷研究，“毒邪致病”學說在心衰研究領域受到越來越多的關注?；凇岸緭p心絡”理論，心衰日久化毒入絡，伏邪體內(nèi)，誘因而發(fā)，治療棘手，目前中醫(yī)在治療心衰方面多從益氣、活血、利水、瀉肺等方面入手，結合“毒邪”致病特點及心衰后期往往涉及多臟腑，合并多種病癥及致病因素，此時應重視“毒邪”在心衰致病過程中的特殊作用，因此在原有益氣活血利水法基礎上加入解毒法對于心衰的治療具有一定的臨床價值。毛冬青性味苦、平，為嶺南特色道地藥材，功效善于解毒活血，且價廉易得，深受嶺南醫(yī)家喜愛，已有多項臨床研究和基礎實驗證明其在心衰治療中可發(fā)揮有效作用，值得廣大醫(yī)學同道在臨床中加以研究、運用，不斷提高中醫(yī)藥在防治心衰領域的地位。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。