李詩詩 劉璠娜

廣東省廣州市暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科（廣州 510000）

慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）目前是公認(rèn)的全球性問題，它影響著全世界8億人，仍然是第十大死亡原因［1］，據(jù)估計(jì)，全世界每年有500至1 000萬人死于CKD［2］。近年來，隨著我國(guó)人口老齡化的進(jìn)展以及高血壓、糖尿病等慢性疾病患病率的不斷增加，CKD的患病率也將繼續(xù)逐年上升，而終末期腎臟疾病（end?stage renal kidney disease，ESKD）患者數(shù)量也在逐年增加［3］。血液透析（hemodialysis，HD）作為終末期腎病的主要替代治療，是綜合治療慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）的主要途徑，估計(jì)全世界每百萬人口中有284人正在接受維持性透析，這一數(shù)字預(yù)計(jì)會(huì)逐年增加，與全球慢性心臟代謝疾病的快速增長(zhǎng)同步［4］。在勞動(dòng)力和財(cái)政資源有限的情況下，全球透析人口正在迅速擴(kuò)大，這無疑是一項(xiàng)沉重的負(fù)擔(dān)［5］。有研究表明，CKD是骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。腎臟通過直接或間接產(chǎn)生各種激素，在參與全身礦物質(zhì)代謝方面發(fā)揮著重要作用，隨著腎功能的逐漸下降，礦物質(zhì)代謝功能的惡化可能會(huì)導(dǎo)致一系列的并發(fā)癥，例如血管鈣化、動(dòng)脈硬化、心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的異常骨病［7］。因此，針對(duì)血液透析患者，需要探索新的且安全有效的藥物去治療OP，地舒單抗（denosumab）作為核因子?κB受體活化因子配體?κB ligand，RANKL）抑制劑，主要用于絕經(jīng)后婦女OP的治療。目前在血液透析患者OP中應(yīng)用地舒單抗的安全性及有效性仍不明確。本文通過對(duì)近年來關(guān)于地舒單抗在血液透析患者OP中應(yīng)用的多篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，希望為地舒單抗對(duì)血液透析患者OP的治療研究提供參考。

1 ESKD患者骨質(zhì)疏松癥的病理生理學(xué)研究

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)損害導(dǎo)致骨脆性增加、從而易發(fā)生骨折為特征的慢性全身性骨?。?］。國(guó)際臨床密度測(cè)定學(xué)會(huì)（The International Society for Clinical Densitometry，ISCD）指南將骨質(zhì)疏松癥定義為基于雙能X線吸收檢測(cè)法（dual energy X?ray absorptiometry，DXA）測(cè)量的中軸骨（腰椎1?4、股骨頸或全髖）骨密度（bone mineral density，BMD）或橈骨遠(yuǎn)端1/3骨密度，T值≤-2.5［9］。ESKD患者骨質(zhì)疏松癥是原發(fā)性骨質(zhì)疏松和藥物誘導(dǎo)及與CKD相關(guān)骨異常的復(fù)合物。ESKD患者經(jīng)常使用多種藥物治療，這些藥物已經(jīng)被證實(shí)或推斷對(duì)骨骼有害，例如皮質(zhì)類固醇、袢利尿劑、質(zhì)子泵抑制劑、肝素和維生素K拮抗劑［10］。尿毒癥以炎癥、代謝性酸中毒、毒素積累、鈣、磷酸鹽、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和維生素D代謝環(huán)境紊亂為特征［11］，尿毒癥環(huán)境改變了骨的生物化學(xué)組成，包括基質(zhì)組成、礦物與基質(zhì)的比例和結(jié)晶度，從而對(duì)骨質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響［12］，這些因素會(huì)導(dǎo)致腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良（renal osteodys?trophy，ROD），包括骨轉(zhuǎn)換、礦化和體積的異常。高轉(zhuǎn)換型骨病長(zhǎng)期以來是透析患者的主要類型，其本質(zhì)上是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的組織學(xué)表現(xiàn)，但近幾十年來，低轉(zhuǎn)換型骨病在透析患者中也越來越常見，尤其是無動(dòng)力性骨病（adynamic bone disease，ABD）［13-14］。

各種旁分泌和內(nèi)分泌信號(hào)參與骨重塑，其中Wnt/β?catenin信號(hào)通路、OPG?RANKL?RANK信號(hào)通路及PTH發(fā)揮了重要作用［15］，PTH直接作用于成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，間接作用于破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨形成和骨吸收［16］以及促進(jìn)腎小管和腸道對(duì)鈣離子的吸收。在臨床上，使用針對(duì)鈣?PTH?維生素D軸的藥物去預(yù)防CKD患者骨礦化異常和骨軟化，通過活性維生素D類似物和擬鈣劑來調(diào)控PTH，除此之外，活性維生素D可通過增強(qiáng)小腸對(duì)鈣質(zhì)的吸收和腎小管對(duì)鈣的重吸收以及通過成骨細(xì)胞上的維生素D受體促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化以及類骨質(zhì)的礦化［17］，旨在調(diào)整骨代謝異常從而增加骨密度［3，5］。但迄今為止，還沒有大型的臨床實(shí)驗(yàn)證明維生素D或骨化三醇補(bǔ)充劑對(duì)預(yù)防CKD晚期患者的骨折有益處，以及一項(xiàng)臨床試驗(yàn)關(guān)于擬鈣劑對(duì)血液透析患者骨折事件的影響，在初步分析中表明西那卡塞（Cinacalcet）未能降低臨床骨折的發(fā)生率［18］。在臨床上，盡管對(duì)PTH水平進(jìn)行了嚴(yán)格控制，但血液透析患者的髖部骨折發(fā)生率仍比普通人群高17.4倍［19］。

用于治療低轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松癥的合成代謝藥物有PTH類似物，包括特立帕肽和阿巴洛肽。這些藥物不會(huì)加重輕中度CKD患者腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)［20］，但是有關(guān)透析患者的相關(guān)研究很少。用于治療高轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松癥的抗吸收特性的藥物有雙膦酸鹽、RANKL抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selec?tive estrogen receptor modulator，SERM）。雙膦酸鹽對(duì)羥基磷灰石具有高度的親和力，通過選擇性抑制酶法尼基焦磷酸合酶降低破骨細(xì)胞活性并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致骨吸收的總體減少［21］，長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽會(huì)降低骨轉(zhuǎn)換和重塑的速度［22］。由于雙膦酸鹽主要經(jīng)腎臟排泄，具有一定的腎臟毒性，有病例報(bào)道骨轉(zhuǎn)移的患者在接受了唑來膦酸治療后出現(xiàn)了腎功能衰竭［23］。目前臨床上被廣泛應(yīng)用于CKD 1?3期的患者，所以該類藥物在血液透析患者中的臨床使用數(shù)據(jù)非常有限。雷洛昔芬（raloxifene）是一種選擇性SERM，具有抗吸收特性，一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后血液透析婦女的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明使用雷洛昔芬，1年后患者的骨小梁骨密度顯著增加［24］，但目前對(duì)于男性透析患者及SERM長(zhǎng)期影響的研究仍有限，同時(shí)建議既往有血栓栓塞病史的患者慎用［25］?？傊?，目前骨質(zhì)疏松的血液透析病人缺乏針對(duì)性的抗骨質(zhì)疏松治療，故進(jìn)一步尋求安全性高、器官保護(hù)獲益顯著的抗骨質(zhì)疏松藥物具有非常的現(xiàn)實(shí)意義及臨床價(jià)值。

2 地舒單抗的作用機(jī)制

地舒單抗是一種抗RANKL的完全人源化單克隆IgG2抗體［26］。RANKL是對(duì)破骨細(xì)胞的形成、功能和存活至關(guān)重要的細(xì)胞因子。地舒單抗通過結(jié)合RANKL，可阻止RANKL與核因子?κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor?κB，RANK）在破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體上相互作用，并可逆地抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收［27-28］。通過阻斷RANK與RANKL的結(jié)合，地舒單抗減少破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，減少骨吸收，從而增加骨密度。在一般人群中，有充分證據(jù)證明使用地舒單抗預(yù)防骨質(zhì)疏松的安全性和有效性［29-31］。而且與雙膦酸鹽不同之處在于，地舒單抗不通過腎臟排泄，也不會(huì)保留在體內(nèi)［32］，因?yàn)樗饕ㄟ^網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝，不會(huì)帶來長(zhǎng)期過度抑制骨轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)，所以對(duì)腎功能損害患者安全有效［33］。地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，在包括血液透析的CKD患者中不需要調(diào)整劑量，即每6個(gè)月皮下注射60 mg［34］，多劑量，不同年齡、體質(zhì)量及種族給藥后，地舒單抗的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)無明顯變化。除此之外，地舒單抗還有改善血管鈣化的潛力，有報(bào)道稱暴露在糖皮質(zhì)激素下的小鼠使用RANKL抑制劑地舒單抗可降低血管鈣沉積的影響。地舒單抗治療后小鼠的主動(dòng)脈鈣沉積減少了50%［35］。

3 地舒單抗在血液透析患者骨質(zhì)疏松癥的臨床試驗(yàn)及應(yīng)用中的安全性及有效性

ISERI等［7］進(jìn)行了地舒單抗與阿侖磷酸鈉對(duì)血液透析患者骨骼健康的12個(gè)月的多中心隨機(jī)對(duì)照研究。與基線相比，12個(gè)月后地舒單抗和阿侖磷酸鈉顯著降低血清的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（bone turnover markers，BTM），增加了腰椎骨密度，然而兩組間腰椎骨密度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)研究表明地舒單抗在骨質(zhì)疏松癥的血液透析患者中是安全有效的。與此同時(shí)，需要更多、更長(zhǎng)時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照研究去對(duì)比地舒單抗與雙磷酸鹽類藥物在血液透析患者中的療效及安全性。

BONANI等［36］進(jìn)行了一項(xiàng)開放性、前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)去評(píng)估地舒單抗在腎移植患者中的療效與安全性。地舒單抗組的患者在12個(gè)月后腰椎、全髖關(guān)節(jié)分別增加了4.6%、1.9%，相反對(duì)照組腰椎骨密度減少了0.5%，組間差異5.1%（P<0.000 1）。除此之外，患者高分辨CT提示地舒單抗組增加了患者脛骨遠(yuǎn)端和橈骨的BMD（P<0.05）以及骨轉(zhuǎn)換的生物標(biāo)志物（Ⅰ型膠原的C末端肽、Ⅰ型前膠原的N末端肽）顯著降低（均P<0.000 1）?？偠灾?，地舒單抗組增加了腎移植患者一年后的骨密度，除此之外，進(jìn)一步提示RANKEL拮抗的受益范圍不僅局限于腎移植的患者，并可能擴(kuò)展到其他的骨質(zhì)疏松癥的器官移植受者。

HIRAMATSU等［37］展開了一項(xiàng)骨質(zhì)疏松癥并接受地舒單抗治療的血液透析患者的非對(duì)照回顧性觀察研究，發(fā)現(xiàn)6個(gè)月時(shí)血清骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BAP）和酒石酸鹽抗性酸性磷酸酶?5b（tartrate?resistant acid phosphatase?5b，TRACP?5b）水平快速下降，在研究24個(gè)月時(shí)腰椎和股骨頸的骨密度分別顯著增加了（5.9±1.7）%、（4.2±1.5）%，在觀察期間，患者均未出現(xiàn)骨折事件。實(shí)驗(yàn)表明地舒單抗在單次注射后迅速地抑制了骨形成和骨吸收的標(biāo)志物，對(duì)破骨細(xì)胞活性顯著抑制。

KUNIZAWA等［38］通過5年的前瞻性隨訪評(píng)估地舒單抗在血液透析與非透析患者中的療效及安全性，血液透析患者和非血液透析患者的腰椎骨密度的年變化分別為（6.7±11.1）%和（7.5±10.2）%，橈骨遠(yuǎn)端分別為（-0.5±6.4）%和（0.2±13.0）%。試驗(yàn)表明地舒單抗在血液透析患者中的療效與非血液透析患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義即同樣有效。JAMAL等［39］通過給CKD 1期至4期受試者每6個(gè)月皮下注射60 mg地舒單抗治療3年的事后分析，得出它的治療效果、不良事件與腎功能分期無顯著的相互作用。與安慰劑相比，使用地舒單抗治療36個(gè)月后，椎體、髖部和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)分別降低了68%、40%、20%，腰椎、股骨頸、全髖骨密度分別增加了8.8%、5.2%、6.4%，進(jìn)一步證明地舒單抗是安全有效的，治療效果與腎功能分期之間沒有明顯的因果關(guān)系。

BLOCK等［34］進(jìn)行了為期16周的開放、單劑量的門診研究，通過評(píng)估腎功能正常至需要血液透析的患者中地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)，發(fā)現(xiàn)腎功能的不同對(duì)地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)沒有顯著影響，表明不需要根據(jù)腎小球?yàn)V過率調(diào)整地舒單抗的劑量。因此在推薦的劑量下，在腎功能受損包括血液透析的患者中使用地舒單抗是無需調(diào)整用藥的劑量及時(shí)間并且治療是有效的。

CHEN等［40］通過6個(gè)月的前瞻性、開放標(biāo)簽研究去評(píng)估地舒單抗在重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的血液透析患者中的療效和安全性。研究表明地舒單抗可以有效恢復(fù)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的血液透析患者的骨量、增加股骨頸和腰椎骨密度及減輕骨痛。

4 地舒單抗治療后出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥

ESKD患者使用地舒單抗可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈣血癥（denosumab?associated acute hypocalce?mia，DAAH）。在一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估ESKD患者使用地舒單抗后低鈣血癥發(fā)生率的研究發(fā)現(xiàn)，在治療期間，低鈣血癥的發(fā)生率約為42%，通常在前2周至2個(gè)月達(dá)到最低點(diǎn)［43］。與此同時(shí)，也有數(shù)例報(bào)道地舒單抗治療后嚴(yán)重低鈣血癥的發(fā)生［44-45］，但是通?？梢灶A(yù)先補(bǔ)充鈣和維生素D以及在透析患者的透析液中加入鈣，這些預(yù)防措施可以避免ESKD患者出現(xiàn)低鈣血癥［40，46］。一項(xiàng)多元回歸分析表明，堿性磷酸酶與血清鈣百分比獨(dú)立變化相關(guān)，抗酒石酸磷酸酶?5b是預(yù)測(cè)DAAH最準(zhǔn)確的標(biāo)記物（ACU=0.75，95%CI：0.546～0.954，P=0.02）［37］?？傊?，在地舒單抗治療后應(yīng)該更加仔細(xì)和密切地監(jiān)測(cè)透析患者地鈣水平。除此之外，另一個(gè)需要注意的問題是停用地舒單抗后效應(yīng)的消失，CUM?MINGS等［47］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，證明了在停用地舒單抗后，新發(fā)生或惡化的椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)迅速增加到與未治療患者相似的水平，以及既往有椎骨骨折史的患者，單個(gè)或多個(gè)椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組增加，這也與進(jìn)一步證明了之前停用地舒單抗后發(fā)生多發(fā)椎體骨折的病例報(bào)道［48-51］。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明高?；颊?，尤其是有既往骨折史，應(yīng)繼續(xù)規(guī)律治療。此外，醫(yī)生也應(yīng)該仔細(xì)記錄并跟蹤患者地舒單抗的注射劑量及下一療程的治療日期，并決定是否替代治療。

表1 地舒單抗用于血液透析患者骨質(zhì)疏松癥治療案例的主要特征與結(jié)果Tab.1 Main characteristics and results of denosumab in the treatment of osteoporosis in hemodialysis patients

除此之外，由于RANKL的激活對(duì)淋巴細(xì)胞的發(fā)育非常重要，所以理論上作為RANKL抑制劑的地舒單抗具有免疫抑制特性［52］。在一些臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，使用地舒單抗的患者可能會(huì)有更加嚴(yán)重的感染，比如皮膚感染（P<0.05）［53］、耳部感染、鼻咽部感染［54］、膀胱炎［36］。針對(duì)使用地舒單抗治療的CKD患者感染風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)增加，仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

5 小結(jié)與展望

總之，腎臟疾病會(huì)增加患者骨穩(wěn)態(tài)異常、骨脆性、骨折等一些列的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。地舒單抗作為RANKL抑制劑通過結(jié)合和抑制RANKL導(dǎo)致破骨細(xì)胞從骨表面流失，可以減少骨轉(zhuǎn)換和維持或增加CKD血液透析患者的骨密度，降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)于伴有骨質(zhì)疏松癥的血液透析患者的治療有著重大意義。在使用地舒單抗時(shí)應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者的臨床及生化指標(biāo)，尤其是血清鈣的水平，及時(shí)預(yù)防性地補(bǔ)充鈣和維生素D是非常重要的。未來仍需要更大規(guī)模的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來證實(shí)地舒單抗在血液透析患者中的安全性和有效性，為血液透析患者骨質(zhì)疏松癥治療提供更多選擇，以及優(yōu)化血液透析患者的骨骼、血管健康及減輕骨折風(fēng)險(xiǎn)。