術前MRI預測肝細胞癌微血管侵犯研究進展

胡光超，張倩倩，毛寧，李乃選

作者單位：1.濱州醫(yī)學院醫(yī)學影像學院，煙臺 264000；2.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院影像科，煙臺 264000；3.濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院介入血管外科，煙臺 264000

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界第六種最常見的癌癥，是癌癥死亡的第三大相關原因[1]。肝細胞癌手術切除后易復發(fā)且預后較差的一個重要的原因就是微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)的存在[2]。微血管侵犯是指顯微鏡下內皮細胞襯覆的血管腔內出現(xiàn)癌細胞巢團[3]，是腫瘤侵襲能力強的標志，目前只能通過病理確診。因此,如果術前對肝細胞癌患者的MVI 狀態(tài)能進行精確的評估，對個體化治療方案和監(jiān)測策略的建立具有重要意義。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有多序列成像、軟組織分辨率高等特點，相比計算機斷層成像(computed tomography，CT)安全無輻射且能更好地顯示微小病灶，越來越多的研究通過MRI探究預測肝細胞癌MVI狀態(tài)，本文主要介紹關于MRI 在術前預測肝細胞癌微血管侵犯方面的應用及研究進展。

1 磁共振成像形態(tài)學特征

CT 和超聲的各種影像特征，包括腫瘤邊緣不規(guī)則或瘤周包膜不完整，已被認為是肝癌MVI 的預測影像特征[4-5]。近年來隨著磁共振成像技術的發(fā)展，越來越多的研究通過磁共振成像技術探討預測MVI 的相關形態(tài)學特征，已有多項研究報道了預測肝癌MVI 的各種MRI 特征，包括腫瘤邊緣不光滑、腫瘤體積較大、瘤周動脈強化、無強化包膜、腫瘤低信號或瘤周低信號等特征[6-10]。然而這些報道的結果各異，關于哪些MRI特征對預測MVI 有重要意義尚缺乏統(tǒng)一的標準。一項通過對36 項研究、包括4410 個病例的薈萃分析[11]發(fā)現(xiàn)在15 種MRI 征象中，有7 種與MVI 顯著相關，其中包括較大的腫瘤(＞5 cm)、邊緣動脈強化、瘤周強化、瘤周低信號、腫瘤邊緣不光滑、多病灶和T1WI(T1 wighted imaging，T1WI)低信號，在這7 個顯著的MRI 征象中，瘤周低信號的DOR 值最高(8.2；95%CI：4.4～15.2)，其次是多病灶(7.1；95%CI：2.6～19.5)和T1WI 低信號(4.9；95%CI：2.5～9.6)。

瘤周低信號是最能提示MVI的MRI特征，原因可能與腫瘤周圍肝細胞中有機陰離子轉運多肽轉運體功能障礙導致瘤周灌注改變有關[11]。同樣，瘤周動脈增強可能也與灌注改變相關，有研究表明，瘤周高強化可能是由于動脈的高灌注補償了門脈血流的減少，而這種門脈血流減少是由腫瘤周圍栓子阻塞門靜脈微小分支造成的[12]。腫瘤多灶性與MVI 之間的顯著相關性可能是由于肝內轉移主要通過門靜脈轉移造成的[13]。此外，腫瘤邊緣不光滑也是預測MVI 的重要形態(tài)學特征，即單發(fā)結節(jié)伴結外生長型HCC 和融合多結節(jié)型HCC 對應的腫瘤邊緣不光滑，比單發(fā)結節(jié)型有更高的MVI 風險[11]?；贛RI 的形態(tài)學特征對MVI 預測具有一定價值，但不同的研究結果各異，且形態(tài)學特征易受圖像質量、人為原因等因素干擾，對于預測肝細胞癌MVI 尚不夠精確，因此需要結合更客觀的量化方法對預測肝細胞癌微血管侵犯進行更準確的評估。

2 功能磁共振成像

2.1 單指數(shù)擴散模型：擴散加權成像

擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)有效反映了組織內水分子的擴散運動情況，提供與組織細胞密度和細胞膜完整性以及微血管灌注相關的信息，并通過表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值進行定量分析，通過計算不同的ADC 值，如平均ADC (ADCmean)、最小ADC(ADCmin)、最大ADC (ADCmax)來反映不同腫瘤中的細胞計數(shù)和增殖活動[14]。國內一項研究[15]通過應用ADCmin(b為0、800 s/mm2)判斷預測MVI 的價值取得了較好的效果，當ADC 臨界值為0.97×10-3mm2/s 時效能最佳，AUC 值為0.866，原因可能與ADCmin對應于腫瘤細胞密度最高的區(qū)域，也是增殖最活躍的區(qū)域有關。Zhao等[16]采用b值為0、500 s/mm2的DWI比較了ADCmin和ADCmean在預測MVI 方面的價值，有MVI 的肝癌的ADCmean和ADCmin均低于無MVI 的肝癌，當ADC 臨界值為1.19×10-3mm2/s時，兩者對MVI 的診斷價值差異無統(tǒng)計學意義(P=0.48)。Surov 等[17]的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)ADCmin可預測肝癌的MVI，但ADCmean不能預測HCC的腫瘤分級或MVI。以往的研究基本都是基于單病灶的研究，Yang 等[18]選擇了兩個不同肝段的病灶的患者，比較了兩個病灶的DWI 信號強度(signal intensity，SI)和相對ADC值，以預測雙病灶HCC患者的MVI，結果顯示ADC相似值是MVI 的獨立危險因素，可以作為MVI 預測指標，原理是作者認為多中心腫瘤為多克隆起源，而肝內轉移為單克隆起源，即兩個肝內轉移病灶克隆起源的相似性高于多中心腫瘤，因此，如果同一患者的兩個病灶的DWI、SI 或ADC 值相似，則兩個病灶的某些特征也是相似的，即MVI 與肝內轉移呈正相關，但該研究忽略了導致ADC 相似性的其他原因，且是單中心小樣本研究，存在一定的局限性。有關DWI在預測MVI中的作用的研究目前較多數(shù)據(jù)并不一致，但基本都肯定了DWI 在預測肝癌MVI方面的潛力，較低b值對微血管灌注敏感，較高b值則對水分子擴散更敏感，不同b 值設定不同所獲得的最佳ADC截斷值各異，此外，不同的磁共振機型、不同ADC值測量方法等也是造成最佳截斷值不同的原因之一，后續(xù)需要標準化成像參數(shù)以及多中心、大樣本數(shù)據(jù)來支持DWI 在肝癌微血管侵犯方面的重要作用。

2.2 雙指數(shù)擴散模型：體素內不相干運動

體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)是基于多b 值計算的雙指數(shù)模型，在不加對比劑的情況下，可以全面地評估毛細血管網(wǎng)中血液微循環(huán)的真實分子擴散和灌注情況，揭示疾病的病理生理學改變。理論上，腫瘤的異常血管生成與腫瘤組織的異質性密切相關，腫瘤血管生成可能直接導致MVI 的發(fā)生，與ADC 相比，IVIM 具有分析非高斯擴散的能力，因此有可能更好地表征腫瘤成分的異質性[19]。Wei等[20]比較了雙指數(shù)IVIM模型與單指數(shù)ADC模型預測MVI的檢測效能，基于0～1200 s/mm2的13 個不同b 值(0、10、20、40、80、100、150、200、400、600、800、1000、1200 s/mm2)的IVIM 得出的D 值(真性擴散系數(shù)，代表純水分子的擴散)預測模型(AUC：0.815)要明顯優(yōu)于ADC 預測模型(AUC：0.746)，此時最佳D 值截斷 值 為0.868×10-3mm2/s。Zhao 等[21]基 于0～1000 s/mm2的16 個不同b 值(0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、1000 s/mm2)的研究也得到了與Wei一致的結論，獲得的預測MVI 的D 值截斷值為1.16×10-3mm2/s，IVIM 是一種比ADC 更合適、更準確的術前預測肝癌MVI 的技術。Li 等[22]運用直方圖分析的方法，確定了D值第5百分位數(shù)可作為判斷MVI 的最有價值的指標，即D 值為0.403×10-3mm2/s 時，相應的AUC 值可達0.874，敏感度為81%，特異度為85%，提示IVIM直方圖分析是預測MVI 較為合適的方法。但上述研究基于不同b值DWI獲得的最佳截斷值也各不相同，IVIM成像獲得的截斷值取決于b 值取值，目前尚無統(tǒng)一的b 值設定標準，造成結果各異的原因可能還與設備機型、后處理方法、人為因素等相關，因此，有必要標準化技術協(xié)議，以便在臨床上使用該截斷值。

2.3 擴散峰度模型：擴散峰度成像

擴散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)是一種高階擴散模型，它是擴散張量成像(diffusional tensor imaging，DTI)的擴展，DKI 可以提供組織異質性及不均質成分的構成，相對于DTI 可以更準確地近似擴散加權信號衰減，與傳統(tǒng)的DWI參數(shù)相比，DKI參數(shù)對腫瘤的定性和分級也顯示出較好的性能。Wang 等[23]的研究評估了DKI 在肝癌MVI 術前預測中的潛在作用，多變量分析顯示平均峰值(mean kurtosis，MK)和不規(guī)則環(huán)狀強化是肝癌MVI 的獨立危險因素，肝細胞癌的MK 在ROC 曲線下面積為0.784，MK 增加與HCC 的MVI 顯著相關，與傳統(tǒng)DWI 模型得出的ADC 值相比，基于DKI 模型的MK 可以產(chǎn)生更好的預測準確性，并提高反映腫瘤微觀結構復雜性的統(tǒng)計能力。Cao 等[24]的研究表明在所有的DKI 參數(shù)中，只有MK在MVI陽性組和MVI陰性組之間有顯著性差異，MK的預測效能(AUC：0.81)明顯高于平均校正表觀擴散系數(shù)(mean corrected apparent diffusion coefficient，MD) (AUC：0.76)和ADC (AUC：0.74)，但該研究納入對象以大病灶為主的、傾向于高級別和MVI陽性的病變，且ROI選擇了腫瘤最大層面而不是整個腫瘤體積，容易產(chǎn)生潛在的選擇偏倚。目前關于DKI預測MVI 的研究還存在以下挑戰(zhàn)，第一，自由呼吸成像中的呼吸運動偽影和信噪比限制了對高質量DKI 圖像的計算；第二，缺乏標準化方案，包括設備機型、使用b 值以及一些其他成像參數(shù)都應該建立相應的標準和規(guī)范；第三，DKI 在肝癌方面在國內外的研究較少，尚未深入探究DKI 在肝癌的微血管侵犯以及組織學分級方面的應用。因此未來有必要規(guī)范DKI 成像參數(shù)，提高DKI 圖像質量，也需要更多的研究進一步評估DKI參數(shù)與MVI之間的關系。

3 動態(tài)增強磁共振成像

動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI)是通過注射對比劑引起信號改變以評估組織灌注及微血管通透性的一項技術，近年來在肝癌預后預測方面起到越來越重要的作用。眾多已經(jīng)通過基于DCE-MRI 的研究證明T1低信號、邊緣動脈強化、瘤周強化、瘤周低信號、瘤內不均勻強化、“快進快出”強化模式等信號特點是MVI 的重要預測因素[25-28]，其中基于肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉的DCE-MRI肝膽期瘤周低信號預測MVI 具有很高的特異度(93.2%)，但敏感度并不高[29]。DCE-MRI 除了可以通過形態(tài)學特征或強化模式來判斷微血管侵犯的可能性，還可以通過定量技術做進一步評估。DCE-MRI定量參數(shù)是根據(jù)藥代動力學模型獲得的參數(shù),以Tofts 模型應用最為廣泛，主要參數(shù)有容積轉運常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外細胞外容積分數(shù)(Ve)等,有研究發(fā)現(xiàn)Ktrans、Kep以及Ve與微血管密度呈正相關，可以間接反映新生血管的多少以預測MVI 的發(fā)生概率[30-31]，但目前相關研究較少，在預測MVI方面的價值有待進一步證實。Wang等[26]通過運用計算機輔助測定肝膽期腫瘤邊界指數(shù)(lesion boundary index，LBI)和邊緣灰度值(marginal gray changes，MGC)等信息評價與MVI 的相關性，結果顯示陰性組的平均LBI 和MGC 值顯著高于陽性組，LBI在ROC曲線分析中顯示出更好的預測性能,其AUC、敏感度和特異度分別為0.91、87%和80%。DCE-MRI在預測肝細胞癌微血管侵犯方面提供了豐富的手段，但由于肝臟雙血供灌注特殊性、成像時間長且易受人為因素影響以及掃描參數(shù)、后處理數(shù)據(jù)缺乏相關標準等因素限制了其在術前預測肝癌微血管侵犯方面的應用。

4 影像組學和深度學習技術

影像組學是一種通過從醫(yī)學圖像上高通量地提取感興趣區(qū)特征，并對這些特征進行篩選、建模、量化分析來反應組織異質性的方法[32]。影像組學在肝癌鑒別診斷、腫瘤分級、預測預后、術后復發(fā)、微血管侵犯等方面發(fā)揮了重要作用，利用影像組學術前預測肝細胞癌微血管侵犯是近年來的研究熱點。Meng等[33]研究比較了基于MRI和CT的影像組學以及非影像組學模型在預測MVI方面的效能，結果顯示基于MRI的影像組學模型以及非影像組學模型分別稍優(yōu)于基于CT 的預測模型，但兩者差異無統(tǒng)計學意義，說明MR 和CT 在預測MVI 方面的效能相似；作者又研究了影像組學標簽在2～5 cm 的孤立性肝癌中的附加價值，結果顯示基于MRI 的影像學-影像組學模型(RRMR 模型)相較影像學模型(RMR 模型)有顯著改善，且差異有統(tǒng)計學意義，而基于CT的組學模型沒有顯著改善，提示對2～5 cm的肝癌進行MVI預測時，MRI的影像組學分析優(yōu)于CT。

圖像采集、腫瘤分割、特征提取和分類器建模是影像組學分析方法的關鍵步驟，所有這些步驟都可能對肝細胞癌MVI影像組學模型的最終性能產(chǎn)生影響，于是Dai等[34]探究了成像序列、特征提取、特征選擇和分類器在影像組學預測肝細胞癌MVI的重要作用，結果通過比較，篩選出了基于MRI肝膽期圖像、使用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)與遞歸特征消除(recursive feature elimination，RFE) 梯 度 提 升 決 策 樹(gradient boosting decision tree，GBDT)相結合的二階特征篩選方法、基于GBDT 分類器的肝膽期圖像影像組學模型，通過這些因素的最佳組合，建立了最佳模型，其AUC值為0.895，準確度為87.0%，特異度為82.5%，敏感度為93.1%，這項研究表明基于MRI 不同的成像序列、特征提取和篩選方法以及分類器對HCC MVI影像組學模型的預測性能也有很大的影響，但該研究為小樣本、單中心研究，尚缺乏更大數(shù)據(jù)的外部驗證以獲得更可靠的結果。

影像組學分析的不足之處在于該方法是基于人工的方法對特征進行提取，過程耗時、費力，并且提取的大部分特征是冗余的，相比傳統(tǒng)的影像組學方法，深度學習方法全程自動提取特征，且在完成模型訓練后，可以實現(xiàn)影像全自動分析，這是相比影像組學最大優(yōu)勢之一。近年來深度學習技術已經(jīng)被證明能夠更好地代表數(shù)據(jù)的特征，尤其是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural network，CNN)的深度學習模型成功地在醫(yī)學成像中表現(xiàn)出了高性能[35]。Wang 等[36]利用CNN 的深度學習模型研究DWI 是否可以用于HCC 的MVI 預測，結果表明，融合來自三種不同b值(0、100、600 s/mm2)和ADC圖像的深度特征，可以獲得MVI 預測的最佳結果，這表明可以充分利用多個b 值圖像和ADC 圖像，從而產(chǎn)生更好的MVI 表征性能。Zhang 等[37]建立并驗證了四個基于3D CNN 的深度學習模型，用于基于MRI 圖像對HCC 患者術前MVI 狀態(tài)預測，結果表明，融合T2WI、T2-SPIR和PVP圖像的融合模型在預測肝癌患者的MVI狀態(tài)方面取得了比這三種單層模型更好的性能。然而，由于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的規(guī)模和復雜性，通常需要大量的數(shù)據(jù)集才能最優(yōu)地執(zhí)行，目前基于MRI預測肝細胞癌MVI的大多研究訓練數(shù)據(jù)較少，基于更大數(shù)據(jù)的深度學習方法在預測MVI方面還有待開發(fā)。

5 其他磁共振成像技術

除了以上介紹的相關磁共振成像技術，Jhaveri等[38]探究了血氧水平依賴的磁共振成像(blood oxygenation-level dependent-MRI，BOLD-MRI)對于肝細胞癌微血管侵犯的研究價值，結果顯示R2*值在有MVI 組和無MVI 組之間差異無統(tǒng)計學意義，BOLD-fMRI 不能準確預測HCC 的MVI。Chen 等[39]和Chang 等[40]研究發(fā)現(xiàn)相比磁共振常規(guī)序列，磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)對于提示HCC MVI有更高的敏感性，但對于MVI 的預測作用并沒有體現(xiàn)。目前，關于BOLD-MRI和SWI對于肝細胞癌微血管侵犯預測的相關報道甚少，其預測價值尚有待進一步研究證實。

目前基于MRI 的相關研究為術前預測MVI 狀態(tài)提供了廣闊的發(fā)展前景，不管是磁共振的多序列、多模態(tài)成像，還是基于MRI 的影像組學、深度學習技術，對于術前預測肝細胞癌微血管侵犯都表現(xiàn)出了強大的潛力，但目前還存在著不同研究結果各異、缺乏相應標準規(guī)范、且多是小樣本、單中心、回顧性研究等問題，未來關于肝細胞癌術前預測MVI 的相關研究需要向著擁有規(guī)范化標準、多中心、大樣本、前瞻性、多學科聯(lián)合的方向發(fā)展，相信未來隨著研究的深入，一定會有更準確的模型為肝細胞癌的MVI 狀態(tài)做出更精準的預測，從而更好地指導臨床決策，造福廣大肝細胞癌患者。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。