缺血性腦白質(zhì)病變的rs-fMRI研究進(jìn)展

張輝，丁菊容*，鄢成東，奉晨宇，李原，劉乙宏，張玉嬌，丁鑫

作者單位：1.四川輕化工大學(xué)自動(dòng)化與信息工程學(xué)院，宜賓 644000；2.四川輕化工大學(xué)人工智能四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，宜賓 644000；3.成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610000；4.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都 610000

缺血性腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)是老年人中常見的腦小血管疾病之一，通常位于腦室周圍和皮質(zhì)下。WML 也稱為腦白質(zhì)疏松癥或白質(zhì)高信號(hào)，在MRI 上表現(xiàn)為高信號(hào)[1]。WML 的進(jìn)展緩慢、隱匿性強(qiáng)、患病率隨年齡的增長而增長[2-3]，但是其發(fā)病機(jī)制尚不明確。WML 為局部腦血流灌注不良[4]，其病理基礎(chǔ)包括神經(jīng)纖維的髓鞘丟失、微血管病變、少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生等[5]。神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)研究的結(jié)果表明，WML 可能導(dǎo)致認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能下降，尤其是執(zhí)行功能、記憶和注意力的下降[6]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)不僅易于信號(hào)的采集、信噪比高，而且能夠很輕易地識(shí)別不同患者群體的功能區(qū)域[7]。因此，rs-fMRI常被用于測量患者的自發(fā)性大腦活動(dòng)，識(shí)別神經(jīng)元活動(dòng)異常的區(qū)域。采用局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、功能連接、靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)、圖論分析以及低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)對WML患者的rs-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以有效地探究WML患者的潛在發(fā)病機(jī)制。

1 ReHo分析

ReHo通常使用肯德爾一致性系數(shù)來衡量給定體素與相鄰體素的時(shí)間序列同步性，其優(yōu)點(diǎn)可直接觀察到局部腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的時(shí)間同步性[8]，這有助于探究WML 患者腦局部活動(dòng)的異常。

2017年Ding等[9]發(fā)現(xiàn)與健康受試者相比，WML患者在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network，DAN) 以 及 額 頂 控 制 網(wǎng) 絡(luò)(frontal-parietal control network，F(xiàn)PCN)的ReHo 值出現(xiàn)顯著異常。DMN 和DAN 是兩個(gè)相對立的網(wǎng)絡(luò)，DMN 負(fù)責(zé)內(nèi)部定向認(rèn)知[10]，DAN負(fù)責(zé)外部定向認(rèn)知[11]，兩者分別對內(nèi)部和外部定向認(rèn)知做出相反的反應(yīng)[12]。FPCN在解剖學(xué)上被認(rèn)為是用來整合調(diào)節(jié)來自DAN和DMN兩個(gè)相對大腦系統(tǒng)的信息[13]。這些研究結(jié)果表明，F(xiàn)PCN的大腦活動(dòng)異?？赡軙?huì)對DMN和DAN做出錯(cuò)誤的調(diào)控，從而影響了患者的認(rèn)知功能。此外，2019年Ye等[14]發(fā)現(xiàn)伴有認(rèn)知障礙的WML 患者在左側(cè)顳中回、右側(cè)顳上回和顳橫回的ReHo 值顯著高于正常對照組。此前，有研究表明WML 能夠引發(fā)顳葉的萎縮而導(dǎo)致患者存在語言記憶上的缺陷[15-16]。這些研究表明，大腦顳葉的自發(fā)性大腦活動(dòng)異常是導(dǎo)致WML患者認(rèn)知障礙的一個(gè)原因。

Ding 等[9]的研究還發(fā)現(xiàn)與正常組相比，WML 患者在右側(cè)小腦、中央前回、中央后回、雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的ReHo 值異常。這提示W(wǎng)ML 患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)可能出現(xiàn)紊亂。值得注意的是，ReHo 的減少主要發(fā)生在患者的前腦區(qū)域，而ReHo 的增加則發(fā)生在其后腦區(qū)域，這可能表明大腦后部的自發(fā)性大腦活動(dòng)調(diào)控失敗。

ReHo 分析反映的是大腦局部區(qū)域功能的一致性和連通性，具有很高的重測信度[8]。不足之處是ReHo 無法檢測出遠(yuǎn)程區(qū)域之間的大腦活動(dòng)同步信息以及某個(gè)腦區(qū)的活動(dòng)強(qiáng)度。

2 功能連接分析

腦功能連接描述的是不同腦區(qū)的功能性信號(hào)在時(shí)間維度上的相關(guān)程度，反映不同腦區(qū)之間的連接強(qiáng)度。1995 年Biswal 等[17]首次提出利用兩個(gè)腦區(qū)的rs-fMRI時(shí)間序列信號(hào)之間的相關(guān)系數(shù)來測量兩個(gè)腦區(qū)之間的功能連接，以反映大腦區(qū)域間的信息傳遞情況。探討WML 患者腦區(qū)之間的功能連接有助于理解WML 患者不同腦區(qū)之間的信息傳遞情況，以及WML通過皮質(zhì)功能引起認(rèn)知行為功能障礙的潛在機(jī)制。

Ishibashi 等[18]發(fā)現(xiàn)WML 患者在額葉、頂葉和顳葉內(nèi)側(cè)出現(xiàn)局部腦血流量的減少，這與WML 患者的認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。與無認(rèn)知障礙的WML患者相比，伴有認(rèn)知障礙的WML患者存在廣泛增強(qiáng)功能連接[14,19]。2020 年Kumar 等[20]發(fā)現(xiàn)彌散性融合病灶的WML 患者存在功能連接的廣泛增強(qiáng)；而在額葉與顳葉之間的功能連接降低。此外，輕度和中重度的WML 患者在丘腦間黏合與額中回之間的功能連接顯著高于正常人；中重度的WML 患者在丘腦間黏合和中央前回之間的功能連接顯著高于輕度的WML患者和正常人[21]。這些研究表明，大腦額葉、頂葉、枕葉和顳葉等區(qū)域的功能連接異常與WML 患者的認(rèn)知障礙有關(guān)。此外，對于病情嚴(yán)重的患者，發(fā)現(xiàn)其特定腦區(qū)的功能連接會(huì)顯著增強(qiáng)，這可能是減輕WML 對認(rèn)知功能影響的一種緩解機(jī)制。

功能連接密度(functional connectivity density，F(xiàn)CD)是利用靜息態(tài)功能連接數(shù)據(jù)集，在局部功能連接集群上分析時(shí)間維度上的相關(guān)性[22]。FCD 克服了基于種子點(diǎn)功能連接的局限性，刻畫的是某區(qū)域的信息處理情況。FCD 包括短程FCD和遠(yuǎn)程FCD，其中短程FCD定義為體素與其局部范圍內(nèi)所有體素之間的功能連接數(shù)，也稱為局部FCD；遠(yuǎn)程FCD 定義為全局FCD 減去局部FCD 之間的功能連接數(shù)，其中全局FCD 定義為體素與大腦中所有其他體素之間的功能連接數(shù)。

Ding 等[6]發(fā)現(xiàn)與正常人相比，WML 患者在右側(cè)顳中回、右側(cè)顳上回、中央前回和左側(cè)尾狀核的短程FCD 顯著降低；在角回和頂下回的短程FCD 顯著增加；以及在右側(cè)中央前回和額中回出現(xiàn)顯著增強(qiáng)的遠(yuǎn)程FCD。作者認(rèn)為短程FCD 的增加是對顳葉區(qū)域短程FCD降低的一種代償機(jī)制，遠(yuǎn)程FCD增加可能是一種皮質(zhì)功能重組現(xiàn)象，是對中央前回和左側(cè)尾狀核中短程FCD減少的一種代償反應(yīng)。以往的研究表明[23-24]，大腦皮層在結(jié)構(gòu)和功能上具有可塑性，尤其是在離受損區(qū)域較遠(yuǎn)的皮層區(qū)域。

功能連接分析對于是否需要回歸全局信號(hào)存在爭議，越來越多的研究表明全局信號(hào)的回歸可能會(huì)產(chǎn)生虛假的功能連接差異[25]。此外，功能連接不能直接描述出某區(qū)域大腦活動(dòng)的強(qiáng)度。

3 靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)

大腦是一個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)，研究發(fā)現(xiàn)大腦中存在著一些空間一致性的活動(dòng)模式，即靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)[26]，維持著我們的日常行為功能。靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)能夠反映大腦特定的感知和認(rèn)知功能，在臨床神經(jīng)精神疾病中對靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究將有助于探索患者認(rèn)知行為障礙的大腦工作機(jī)制[27-28]。

認(rèn)知和行為的異常不僅與特定的皮質(zhì)功能障礙有關(guān)，還與每個(gè)功能子網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用模式有關(guān)[29]。Ding 等[30]在研究WML 患者的功能連接模式時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，WML 患者在DMN、DAN、FPCN、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)和視覺網(wǎng)絡(luò)等網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接顯著異常。值得注意的是，WML患者在聽覺網(wǎng)絡(luò)和視覺網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接降低。在某種程度上，感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)和視覺網(wǎng)絡(luò)之間的網(wǎng)絡(luò)連接減少，可能是由于聽覺和視覺網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部功能連接的中斷造成的。

2019 年Chen 等[31]發(fā)現(xiàn)WML 患者在突顯網(wǎng)絡(luò)和DMN 之間的功能連接強(qiáng)度隨著認(rèn)知功能受損的逐漸加重而降低。有趣的是，無論有無認(rèn)知功能的損傷，WML 患者在突顯網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接均降低，但卻隨著患者認(rèn)知障礙的加重而逐漸增強(qiáng)。此外，2020 年Shi 等[32]發(fā)現(xiàn)正常人、伴有非癡呆型血管性認(rèn)知障礙的WML 患者和伴有血管性癡呆的WML 患者三組受試者在腦網(wǎng)絡(luò)之間的有效連接差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是隨著患者認(rèn)知功能的逐漸受損，靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)之間的有效連接顯著降低。這些研究表明在WML 患者認(rèn)知障礙發(fā)展的早期，網(wǎng)絡(luò)連接的代償性增強(qiáng)。但是這種代償性反應(yīng)可能會(huì)在認(rèn)知功能逐漸惡化的過程中受損。

總的來說，與正常組相比、WML 患者在靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部以及網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接存在異常。在認(rèn)知障礙發(fā)展的早期，WML患者腦功能網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接增加可能是一種補(bǔ)償反應(yīng)。但這種補(bǔ)償反應(yīng)在認(rèn)知功能受損逐漸嚴(yán)重的過程中可能會(huì)消失。

靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析是從腦功能網(wǎng)絡(luò)的角度去理解大腦，這有助于理解WML 與認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能受損的關(guān)系。由于大腦區(qū)域的劃分尺度和方法并不一致，因此存在特定的區(qū)域同時(shí)屬于多個(gè)靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的情況。此外，靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)在認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中的應(yīng)用以及對認(rèn)知神經(jīng)相關(guān)因素的理解存在爭議[33]，即靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)在空間和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)上不一致，對靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的研究并不能完全理解認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)[34]；對靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的研究還會(huì)受到眾多因素的影響，例如年齡[35]、疾病的病理機(jī)制以及患者的認(rèn)知水平[32]。對此，在今后的研究中，可以對患者的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行動(dòng)態(tài)研究，從而更全面地探索靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)對認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)的影響。

4 圖論分析

大腦是一個(gè)復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò)，具有獨(dú)特的小世界拓?fù)湫再|(zhì)。圖論分析從大腦網(wǎng)絡(luò)信息傳輸?shù)慕嵌葋砻枋龃竽X網(wǎng)絡(luò)的小世界拓?fù)鋵傩訹36]。圖論指標(biāo)主要包括：特征路徑長度、聚類系數(shù)、全局效率、局部效率和節(jié)點(diǎn)效率[37]。人腦網(wǎng)絡(luò)具有很高的聚類系數(shù)和更短的特征路徑長度[38]，在信息傳遞中具有很高的局部和全局效率[39]，被稱為是信息處理效率最高的一種網(wǎng)絡(luò)，能夠確保以最大的限度提高各神經(jīng)元之間的信息處理能力。

2019年Chen等[37]以腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)(periventricular white matter hyperintensity，PWMH)患者作為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伴有非癡呆型認(rèn)知障礙的PWMH患者在額頂網(wǎng)絡(luò)的全局效率顯著低于認(rèn)知正常的PWMH患者和正常人，在額頂網(wǎng)絡(luò)和帶狀蓋腦網(wǎng)絡(luò)的局部效率明顯低于認(rèn)知正常的PWMH患者。這些發(fā)現(xiàn)表明伴有非癡呆型認(rèn)知障礙的PWMH患者的功能網(wǎng)絡(luò)受損，進(jìn)而影響了WMH患者的認(rèn)知功能。

同年Wang 等[40]發(fā)現(xiàn)與正常人相比，伴有非癡呆型血管性認(rèn)知障礙的WML 患者和伴有血管性癡呆的WML 患者表現(xiàn)出較低的節(jié)點(diǎn)效率。與伴有非癡呆型認(rèn)知障礙的WML 患者相比，伴有血管性癡呆的WML 患者在左側(cè)中央溝蓋表現(xiàn)出更低的節(jié)點(diǎn)效率。此外，與正常人相比，WML 患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出較長的特征路徑長度[40]和較低的全局效率[37,40]。較長的特征路徑長度表明大腦相隔較遠(yuǎn)區(qū)域之間的信息處理被中斷，全局效率的降低可能是腦功能具有可塑性的標(biāo)志。

此外，2020 年Yang 等[41]發(fā)現(xiàn)與正常組相比，伴有認(rèn)知障礙的WML 患者和無認(rèn)知障礙的WML 患者的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)全局效率降低，特征路徑長度增長。在節(jié)點(diǎn)水平上，與無認(rèn)知障礙的WML患者相比，伴有認(rèn)知障礙的WML患者在右中央前回和右側(cè)顳中回表現(xiàn)出較長的特征路徑長度，在右側(cè)顳中回表現(xiàn)出較低的全局效率。對于認(rèn)知功能受損更為嚴(yán)重的WML 患者，發(fā)現(xiàn)在節(jié)點(diǎn)水平表現(xiàn)出更長的特征路徑長度以及更低的全局效率。

整體而言，伴有認(rèn)知障礙的WML 患者出現(xiàn)了腦網(wǎng)絡(luò)的紊亂。對于認(rèn)知功能受損更為嚴(yán)重的WML 患者，其腦網(wǎng)絡(luò)紊亂程度會(huì)顯著增加。

圖論分析描述的是腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣M織結(jié)構(gòu)，可以從局部和全局兩個(gè)角度分析大腦網(wǎng)絡(luò)[42]。目前存在多種腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和邊的定義方法，因此圖論指標(biāo)的改變能否完全解釋患者大腦功能的變化還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

5 ALFF

將每個(gè)體素的血氧水平依賴時(shí)間信號(hào)進(jìn)行帶通濾波(0.01～0.08 Hz)處理，利用快速傅里葉變換將濾波后的時(shí)間序列變換到頻域獲得其功率譜，計(jì)算功率譜中每個(gè)頻率的平方根，并在0.01～0.08 Hz內(nèi)獲得的均方根即為ALFF[43]。比率低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF)定義為低頻范圍(0.01～0.08 Hz)的每個(gè)頻率的功率與整個(gè)頻率范圍(0～0.25 Hz)的功率比值[44]，其優(yōu)點(diǎn)是提高了檢測自發(fā)活動(dòng)的敏感性和特異性。ALFF 和fALFF 反映的是靜息狀態(tài)下局部自發(fā)活動(dòng)狀態(tài)，這直接反映大腦在特定區(qū)域的活動(dòng)強(qiáng)度。

先前的研究發(fā)現(xiàn)，無認(rèn)知障礙的WML 患者在左側(cè)楔前葉的ALFF 值升高[45]，伴有認(rèn)知障礙的WML 患者和伴有血管性輕度認(rèn)知障礙的WML 患者在楔前葉的ALFF 值降低[46-47]。相比于無認(rèn)知障礙的WML患者，伴有認(rèn)知障礙的WML患者左側(cè)楔前葉的ALFF 值顯著降低[45]。此外，2020 年Yokosawa 等[48]發(fā)現(xiàn)楔前葉自發(fā)性大腦活動(dòng)的異常與早期的輕度障礙有著密切聯(lián)系。這些研究表明，大腦楔前葉的自發(fā)性大腦活動(dòng)異常對于理解伴有認(rèn)知障礙的WML患者的病理生理機(jī)制具有重要意義。

Li 等[45]利用ALFF 檢測WML 患者的自發(fā)性大腦活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，無認(rèn)知障礙的WML 患者在左側(cè)顳中回的ALFF值升高。伴有認(rèn)知障礙的WML患者在左側(cè)顳中回的ALFF值顯著低于無認(rèn)知障礙的WML患者。2019年Wang等[46]研究發(fā)現(xiàn)與伴有血管性輕度認(rèn)知障礙的WML 患者相比，伴有血管性癡呆的WML 患者在右側(cè)顳下回的ALFF 值顯著降低。此外，Rizvi等[15]早已發(fā)現(xiàn)額葉、頂葉和枕葉內(nèi)的白質(zhì)病變是通過內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮影響記憶功能。這些研究表明，WML可能會(huì)引起顳葉的自發(fā)性大腦活動(dòng)異常，從而導(dǎo)致WML 患者的認(rèn)知功能受損。

與正常對照組相比，WML 患者在右側(cè)中央前回、中央后回[47]、左側(cè)海馬旁回[49]的ALFF 值顯著異常。伴有血管性輕度認(rèn)知障礙的WML 患者在輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的ALFF 值增高[50]。此外，Ding 等[51]發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知正常的局灶性腦白質(zhì)損傷(punctate white matter lesions，PWML)患者相比，伴有認(rèn)知障礙的PWML 患者在左側(cè)中央前回、右側(cè)楔前葉和右側(cè)小腦的fALFF值異常。作者認(rèn)為，左側(cè)中央前回和右側(cè)楔前葉的自發(fā)性大腦活動(dòng)異常與PWML 相關(guān)認(rèn)知功能子區(qū)域的功能障礙有關(guān)。此外，PWML 對大腦額葉功能的損害還會(huì)加速帕金森病患者步態(tài)障礙的惡化[52]。

ALFF 和fALFF 揭示了區(qū)域的自發(fā)大腦活動(dòng)信號(hào)強(qiáng)度，從能量角度反映大腦中各體素活動(dòng)水平的高低。但也存在不足之處：ALFF 易受對腦活動(dòng)無關(guān)的生理噪聲的影響，fALFF 對于群體和個(gè)體之間的差異敏感度低于ALFF[53]。

6 局限性與展望

當(dāng)下針對WML 的大多數(shù)研究存在研究樣本量較少、研究方法單一等問題，實(shí)驗(yàn)結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，今后的研究可以從以下幾個(gè)方面展開：第一，進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本數(shù)量；第二，將fMRI 與其他成像技術(shù)相結(jié)合，或者結(jié)合相關(guān)的流行病理學(xué)、病理生理學(xué)以及遺傳學(xué)，采用多模態(tài)的研究方法研究WML的發(fā)病機(jī)制；第三，由于WML進(jìn)展緩慢且隱匿性強(qiáng)，因此WML所引起的相關(guān)疾病值得進(jìn)一步的研究和預(yù)防。

目前對WML 的rs-fMRI 數(shù)據(jù)大多采用ReHo、功能連接、靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)、圖論分析和ALFF等方法進(jìn)行研究，以此來探究WML患者的腦功能機(jī)制。通過不同的rs-fMRI 分析方法，可以發(fā)現(xiàn)WML患者在DMN、FPCN以及小腦區(qū)域存在自發(fā)大腦活動(dòng)的異常，這為闡明WML 患者伴有認(rèn)知行為功能障礙的病理機(jī)制提供了影像學(xué)證據(jù)。此外，大腦在WML 惡化的不同階段會(huì)對特定腦區(qū)的功能進(jìn)行代償，但隨著WML 患者認(rèn)知功能的逐漸受損，這種代償可能不再有效。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。