影像組學(xué)分析在胰腺癌診療中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

李晶晶，黎玉瑩，石海峰，杭俊杰

作者單位：1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，大連 116044；2.常州市第二人民醫(yī)院放射科，常州 213003；3.常州市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，常州 213003

胰腺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第七大原因，其死亡率與發(fā)病率幾乎相同[1]。預(yù)計到2025 年，胰腺癌將成為癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[2]。其特點是惡性程度高、進(jìn)展迅速、預(yù)后極差[3]。約80%的胰腺癌被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期或局部晚期，且目前大多數(shù)治療方案效果不顯著，導(dǎo)致整體預(yù)后不良[4]。因此，準(zhǔn)確地診斷以及對患者預(yù)后預(yù)測和治療效果的評估對臨床而言尤為重要。常規(guī)影像檢查在胰腺癌診斷、療效評估、預(yù)后預(yù)測等方面發(fā)揮重要作用，但常規(guī)影像特征所能提供的臨床信息有限，不能全面且準(zhǔn)確反映腫瘤的特性。影像組學(xué)可以從常規(guī)影像圖像中提取大量特征，臨床醫(yī)生可以將這些特征與臨床信息結(jié)合起來做進(jìn)一步分析，從而改善治療療效及患者預(yù)后[5]。本文就影像組學(xué)分析在胰腺癌中的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)概述

影像組學(xué)最初于2012年由荷蘭學(xué)者Lambin提出，其思想源于實體腫瘤在時間和空間上存在異質(zhì)性[6]。影像組學(xué)主要通過從圖像中提取定量特征來反映腫瘤的異質(zhì)性[7]。影像組學(xué)特征可以單獨或與組織學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合，用于解決臨床問題[8]。影像組學(xué)分析可以在原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移性病灶以及正常組織中進(jìn)行[9]。影像組學(xué)的流程主要包括四個部分：（1）圖像數(shù)據(jù)獲取，數(shù)據(jù)多源于計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、MRI、正電子發(fā)射斷層顯像/計算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）圖像。因為不同的掃描參數(shù)會影響影像組學(xué)特征值，所以應(yīng)盡可能使掃描參數(shù)規(guī)范化。（2）圖像分割，包括手動、半自動和全自動地勾畫感興趣區(qū)，目前多使用的手動勾畫會耗費時間和人力，許多用于自動分割的計算機(jī)算法已經(jīng)被開發(fā)出來，從簡單的閾值分割到基于人工智能的算法[10]。（3）圖像特征提取和篩選，主要包括形狀特征、一階統(tǒng)計特征、二階紋理特征、高階特征[11]。（4）模型建立與評估，模型構(gòu)建方法主要包括隨機(jī)森林（random forest, RF）、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、邏輯回歸、最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）、Cox 比例風(fēng)險回歸。以往研究發(fā)現(xiàn)，RF模型具有更高的預(yù)測性能[12]。

2 影像組學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用

2.1 CT影像組學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用

2.1.1 CT影像組學(xué)在胰腺癌鑒別診斷中的應(yīng)用

影像組學(xué)在鑒別胰腺癌和胰腺良性疾病上有著巨大潛力，如胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腫塊性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎，它們與胰腺癌的影像特征具有一定程度相似性，但臨床治療方案和預(yù)后有著顯著差異[13-15]，準(zhǔn)確鑒別尤為重要。He等[16]回顧性分析67 例非典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者和80 例胰腺導(dǎo)管腺癌患者的增強(qiáng)CT 圖像，發(fā)現(xiàn)將臨床特征和影像組學(xué)特征結(jié)合構(gòu)建的模型診斷性能高于僅基于臨床特征構(gòu)建的模型，其受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線下面積（area under the curve,AUC）分別為0.884、0.775。Ren 等[17]納入30 例腫塊性胰腺炎患者和79 例胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)基于CT 紋理分析的RF 模型可以鑒別兩者，其AUC 為0.84。Park 等[18]同樣建立RF 模型來鑒別自身免疫胰腺炎和胰腺癌，發(fā)現(xiàn)模型鑒別性能良好，其AUC為0.975。

上述研究表明基于CT 的影像組學(xué)可以無創(chuàng)性地鑒別胰腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腫塊性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎，但目前尚缺乏胰腺癌與溝槽性胰腺炎的鑒別，有待進(jìn)一步研究探索。

CT是迄今為止最常見的用于監(jiān)測腫瘤對治療反應(yīng)的成像方式，但這種評估腫瘤反應(yīng)的方法是主觀的，會低估在腫瘤大小沒有明顯變化下的反應(yīng)。影像組學(xué)可以將圖像轉(zhuǎn)化為定量數(shù)據(jù)來評估腫瘤的治療療效[19]。目前已有學(xué)者將其應(yīng)用于胰腺癌放化療的療效評估中。Cheng 等[20]評估110 例胰腺癌患者化療后肝轉(zhuǎn)移灶的CT紋理變化發(fā)現(xiàn)，基線峰度[空間比例因子（spatial scaling factor, SSF）=3]及正像素的平均值百分比變化、熵（SSF5）與疾病進(jìn)展時間顯著相關(guān)。Nasief 等[21]同樣發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征有助于預(yù)測放化療反應(yīng)，其采用貝葉斯正則化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立療效預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)熵、峰度和粗度的組合具有良好的預(yù)測效能，其AUC 為0.94。也有研究表明[22]將熵、聚類趨勢和粗度與臨床指標(biāo)糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9,CA19-9）結(jié)合構(gòu)建的療效預(yù)測模型性能更佳。

上述研究結(jié)果均體現(xiàn)了CT 影像組學(xué)在胰腺癌放化療療效評估中的作用，且發(fā)現(xiàn)具有良好療效預(yù)測價值的影像組學(xué)特征主要有熵、峰度、粗度，但研究的樣本量較小，仍需擴(kuò)大樣本量來評估影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性。

2.1.3 CT影像組學(xué)在胰腺癌預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用

影像組學(xué)可以提取人眼無法識別的影像特征，并能夠預(yù)測腫瘤預(yù)后[23]。大部分研究結(jié)果表明將影像組學(xué)特征與臨床特征結(jié)合更有助于預(yù)測患者的預(yù)后。Cheng 等[24]分析41 例接受化療前的不可切除胰腺癌患者紋理特征與無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）和總體生存率（overall survival,OS）的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)差與腫瘤大小結(jié)合的模型比單獨用標(biāo)準(zhǔn)差的模型性能好，AUC分別為0.756、0.715。Hang等[25]發(fā)現(xiàn)基于原發(fā)腫瘤和肝轉(zhuǎn)移瘤紋理特征的影像組學(xué)評分（radiomics score, RS）和臨床特征的列線圖可以準(zhǔn)確預(yù)測OS。Xie 等[26]同樣發(fā)現(xiàn)結(jié)合RS 和臨床特征的列線圖可以更好地預(yù)測可切除胰腺癌患者的無病生存期（disease free survival,DFS）和OS。但也有研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征不能有效地預(yù)測患者的預(yù)后，如Cassinotto 等[27]發(fā)現(xiàn)紋理特征與DFS 無關(guān)，而傳統(tǒng)的影像學(xué)特征門靜脈期CT 值和臨床特征腫瘤分級與DFS顯著相關(guān)。

總之，目前多數(shù)研究均體現(xiàn)了影像組學(xué)在胰腺癌患者預(yù)后預(yù)測中的價值，將CT 影像組學(xué)特征與臨床特征結(jié)合構(gòu)建的預(yù)測模型具有良好的性能，但不同的研究結(jié)果之間存在差別，可能和入組條件的差異及樣本量有關(guān)，仍需要進(jìn)一步研究證實。

2.2 MRI影像組學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用

2.2.1 MRI影像組學(xué)在胰腺癌鑒別診斷中的應(yīng)用

由MRI 衍生的影像組學(xué)特征目前主要用于胰腺癌與腫塊性胰腺炎的鑒別診斷中。腫塊性胰腺炎與胰腺癌具有相似的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，但兩者治療效果和生存期不一樣，因此準(zhǔn)確鑒別兩者對臨床有重要意義。有學(xué)者將基于MRI 的影像組學(xué)特征與臨床特征結(jié)合起來構(gòu)建模型，以區(qū)分這兩種病變。Liu等[28]從四個不同的序列中提取影像組學(xué)特征，建立基于多參數(shù)MRI的影像組學(xué)特征和臨床特征的混合模型，發(fā)現(xiàn)其診斷性能比單獨使用臨床特征或常規(guī)影像學(xué)參數(shù)構(gòu)建的模型更高。需指出的是，上述研究結(jié)果缺乏外部驗證，而在Deng等[29]研究中加入了外部驗證組，發(fā)現(xiàn)基于T1WI、T2WI 和動態(tài)增強(qiáng)的動脈期、門脈期提取的影像組學(xué)特征構(gòu)建的模型性能良好，在訓(xùn)練組及驗證組中AUC 均＞0.8，相比之下，結(jié)合病灶大小、主胰管及膽總管最大橫截面的直徑構(gòu)建的臨床模型并沒有很好地鑒別兩者。

將兩組股神經(jīng)皮支和肌支放入培養(yǎng)皿中置于電冰箱中-20℃預(yù)冷2 h，結(jié)束預(yù)冷后置于真空冷凍干燥機(jī)升華干燥24 h，將兩組神經(jīng)組織置于液氮中以鈍器敲擊神經(jīng)中段，形成不規(guī)則脆斷。將各標(biāo)本于E-1045磁控濺射器中進(jìn)行噴金處理，將固定有移植物標(biāo)本的金屬底座移至S4800場發(fā)射顯微鏡掃描電鏡內(nèi)，調(diào)整坐標(biāo)及焦距，真空條件下對各神經(jīng)組織進(jìn)行表面及內(nèi)部超微結(jié)構(gòu)觀察并記錄。

上述研究結(jié)果表明將影像組學(xué)特征和臨床特征結(jié)合構(gòu)建的模型有助于區(qū)分胰腺癌與腫塊性胰腺炎，但目前尚缺乏胰腺癌與胰腺良性腫瘤的鑒別，未來有待進(jìn)一步研究探索。

2.2.2 MRI影像組學(xué)在胰腺癌療效評估中的運用

基于MRI 的影像組學(xué)可以對腫瘤的異質(zhì)性進(jìn)行分析，提高M(jìn)RI對胰腺癌患者療效評估的能力[30]，主要應(yīng)用于全身立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）及新輔助化療。Simpson 等[31]納入20 例接受SBRT 的胰腺癌患者，構(gòu)建RF 和LASSO 分類模型來預(yù)測治療療效，發(fā)現(xiàn)兩者AUC 均為0.81。Liang 等[32]發(fā)現(xiàn)紋理特征復(fù)雜度和強(qiáng)度及臨床特征腫瘤位置是新輔助化療患者療效的潛在預(yù)測因子。需注意的是，由于不同療效的患者在腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險上存在差異，因此也可以通過評估復(fù)發(fā)風(fēng)險來反映患者的療效。例如，Tang 等[33]發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征、CA19-9和臨床分期可以作為評估早期復(fù)發(fā)的獨立因素，并且結(jié)合RS、CA19-9 和臨床分期構(gòu)建多因素logistic回歸模型，其AUC在訓(xùn)練組及驗證組中均＞0.8。

上述研究均證實了MRI 影像組學(xué)在胰腺癌療效評估中的應(yīng)用，包括可切除及不可切除胰腺癌，由于MRI 有良好的軟組織分辨能力，可以多模態(tài)、多序列、多方位成像，基于MRI 的影像組學(xué)可以對胰腺癌異質(zhì)性進(jìn)行分析，從而提高M(jìn)RI 對胰腺癌療效的預(yù)測效能，但目前多數(shù)研究均為回顧性研究，仍需要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性及多中心研究。

2.2.3 MRI影像組學(xué)在胰腺癌預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用

胰腺癌預(yù)后不良，5 年相對生存率約為11%[34]。不合適的治療方案會影響治療效果，所以在治療前對患者的生存率進(jìn)行預(yù)測尤為重要。越來越多的研究表明基于MRI 的影像組學(xué)分析在腫瘤的預(yù)后預(yù)測方面有潛在價值。Tomaszewski等[35]在研究中發(fā)現(xiàn)，治療期間直方圖特征的變化可以預(yù)測胰腺癌的放療反應(yīng)。其隨后的一項研究[36]進(jìn)一步證實了這一觀點，并且發(fā)現(xiàn)偏態(tài)變化可以預(yù)測MRI 引導(dǎo)放療的局部晚期胰腺癌患者的PFS。Noda等[37]同樣發(fā)現(xiàn)直方圖特征在預(yù)測胰腺癌患者預(yù)后的價值，手術(shù)前峰度高的患者的生存率要低于峰度低的患者。Kaissis等[38]則基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法對胰腺癌患者術(shù)前MRI 圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，建立RF 模型對術(shù)后輔助化療的患者OS進(jìn)行有效預(yù)測，其AUC為0.90。

上述研究表明基于MRI 的影像組學(xué)可以對腫瘤的細(xì)微變化量化分析，有效地預(yù)測胰腺癌患者的PFS及OS，有助于患者個體化治療。但是，上述研究多缺乏驗證組，需要進(jìn)一步研究來驗證影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。

2.3 PET/CT影像組學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用

2.3.1 PET/CT影像組學(xué)在胰腺癌鑒別診斷中的應(yīng)用

自身免疫性胰腺炎與胰腺癌雖然在臨床癥狀、影像特征方面十分相似，但治療方法卻不同，胰腺癌患者更適合根治性手術(shù)治療，而自身免疫性胰腺癌患者更適合激素治療[39]，所以準(zhǔn)確鑒別兩者有重要意義。Liu等[40]回顧性分析48 例自身免疫性胰腺炎和64 例胰腺癌患者影像圖像，結(jié)合支持向量機(jī)（support vector machine, SVM）和支持向量機(jī)—遞歸特征消除（SVM-recursive feature elimination, SVM-RFE）建立預(yù)測模型來鑒別兩者，AUC 為0.9668。Zhang等[41]同樣發(fā)現(xiàn)SVM 和SVM-RFE 的結(jié)合有助于自身免疫性胰腺炎與胰腺癌的鑒別，并且將提取的2D和3D紋理特征融合成多域特征構(gòu)建的模型具有最佳的診斷性能，AUC為0.93。

目前在PET/CT 影像組學(xué)方面尚缺乏胰腺癌與腫塊性胰腺炎、溝槽性胰腺炎及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷相關(guān)研究，而準(zhǔn)確鑒別胰腺良惡性病變有助于臨床醫(yī)生制訂最佳治療方案，避免過度化治療。

2.3.2 PET/CT影像組學(xué)在胰腺癌療效評估中的應(yīng)用

評估代謝反應(yīng)最常用的指標(biāo)是標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value, SUV）[42]，然而，這僅提供了腫瘤的整體代謝活動，并不能準(zhǔn)確地描述腫瘤局部攝取，紋理特征分析可以評估腫瘤的異質(zhì)性，改善對患者治療反應(yīng)的評估[43]，目前基于PET/CT的影像組學(xué)分析主要應(yīng)用于接受放療的胰腺癌患者。Yue等[44]回顧性分析26例胰腺癌患者放療前后PET/CT圖像紋理變化，發(fā)現(xiàn)臨床特征的年齡、淋巴結(jié)分期和紋理特征同質(zhì)性、方差、聚類趨勢可以預(yù)測患者的治療反應(yīng)。Tuli等[45]同樣發(fā)現(xiàn)紋理特征方差、聚類趨勢在預(yù)測治療反應(yīng)方面具有很大潛力，并且其還加入放療前的影像學(xué)特征SUV 和放射劑量，構(gòu)建邏輯回歸模型進(jìn)行療效預(yù)測，AUC為0.85。

由此可見，PET/CT 影像組學(xué)特征有助于胰腺癌患者放療療效評估，且初步顯示有意義的特征主要有方差和聚類趨勢，但是仍需要在更大隊列的前瞻性研究中驗證影像組學(xué)特征的可重復(fù)性。

2.3.3 PET/CT影像組學(xué)在預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用

基于PET/CT 影像組學(xué)分析可為患者預(yù)后預(yù)測提供更多有用信息，有助于臨床醫(yī)生選擇合適的治療方案，延長患者生存期。Lee等[46]發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)一階特征熵和常規(guī)影像學(xué)特征SUV、總病變糖酵解（total lesion glycolysis, TLG）均是OS的顯著獨立預(yù)測因子，SUV、TLG和熵值高的患者OS更短。Cui等[47]發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征相比常規(guī)的影像學(xué)指標(biāo)更能有效預(yù)測患者的預(yù)后，其中包括形狀、強(qiáng)度和質(zhì)地的7個影像組學(xué)特征與OS顯著相關(guān)（P=0.002）。上述研究影像圖像分割的方法都是采用人工分割，Mori等[48]采用半自動分割方法并且發(fā)現(xiàn)一階特征質(zhì)心位移（center of mass shift, COMshift）低、第10 個強(qiáng)度百分位（10thintensity percentile, P10）高的患者預(yù)后較差，而臨床特征的加入并沒有顯著提高模型的預(yù)測性能。

總之，基于PET／CT 的影像組學(xué)研究在胰腺癌預(yù)后預(yù)測中具有較大的價值，但是目前影像圖像分割的方法多采用人工分割，會存在一定程度的主觀性，未來研究可以采用基于全卷積網(wǎng)絡(luò)的自動分割方法。

3 不足與展望

雖然影像組學(xué)在胰腺癌診療領(lǐng)域中取得了一定的進(jìn)展，但是大多數(shù)研究均為回顧性研究，且樣本量相對較小，建立的模型可能存在過度擬合的風(fēng)險。此外，很多研究都缺乏多中心外部隊列的驗證，有效、標(biāo)準(zhǔn)化及可重復(fù)的特征提取系統(tǒng)有限，提取特征的質(zhì)量、模型的構(gòu)建都會受到圖像采集、后處理和分割類型的影響。并且，大多數(shù)研究中感興趣區(qū)多采用手動分割方式，這耗費時間及人力且可重復(fù)性差。

目前影像組學(xué)已在胰腺癌鑒別診斷、療效評估及預(yù)后預(yù)測等方面取得了一定的成果，但是尚缺乏術(shù)后術(shù)區(qū)軟組織成分鑒別以及術(shù)后胰瘺風(fēng)險評估，并且仍需要進(jìn)行前瞻性研究來驗證結(jié)果，從而更好地為胰腺癌患者的精準(zhǔn)診療服務(wù)。筆者期待在未來的研究中可以通過在多個時間點提取影像組學(xué)特征，來評估影像組學(xué)特征的有效性和穩(wěn)定性。并且將CT、MRI 及其他影像新技術(shù)、多期圖像的多模態(tài)模型聯(lián)合應(yīng)用，為患者個體化、精準(zhǔn)化治療提供有效信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。