胡文君，劉愛連，陳麗華，王楠，孫鵬，林良杰，王家正

前列腺癌(prostate cancer，PCa)正在成為中國男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，隨著生活水平和診斷技術(shù)的提高，前列腺癌的發(fā)病率逐年上升[1]。中老年男性為前列癌高發(fā)人群，常伴發(fā)良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)，二者在常規(guī)磁共振的相似影像表現(xiàn)導(dǎo)致鑒別困難。近年來，磁共振功能成像在前列腺癌的檢出、鑒別等方面展現(xiàn)出良好的應(yīng)用價值。酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfer，APT)成像是一種基于組織內(nèi)源性游離蛋白質(zhì)和多肽的酰胺質(zhì)子與游離水質(zhì)子之間的化學(xué)交換產(chǎn)生對比的MRI分子成像技術(shù)[2]。T2-mapping成像能評估體素的橫向弛豫時間，可對組織成分進(jìn)行無創(chuàng)可視化和定量分析[3]。兩種新型MRI技術(shù)在國內(nèi)前列腺疾病相關(guān)研究中應(yīng)用較少，且均無需外源對比劑注入。因此本研究旨在探討APT聯(lián)合T2-mapping技術(shù)對PCa和BPH的鑒別價值及二者相關(guān)性。

表1 磁共振掃描序列及參數(shù)

材料與方法

1．研究對象

回顧性分析本院2019年3月-2020年9月行前列腺3.0T MRI檢查的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整(包括年齡、身高、體重、癥狀、PSA)，經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰穿刺前列腺活檢術(shù)或前列腺切除術(shù)后病理證實(shí)為PCa或BPH；②MRI檢查序列完整(含APT、T2-mapping 序列)，圖像質(zhì)量良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI檢查前接受過相關(guān)內(nèi)分泌或手術(shù)治療；②MRI圖像質(zhì)量不佳，影響觀測；③MRI檢查前2周內(nèi)行穿刺活檢患者。最終入組61例病例，其中PCa組32例，BPH組29例。PCa組患者平均年齡為(70.59±7.82)歲；臨床癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性排尿困難，少部分患者表現(xiàn)為肉眼血尿、尿急、尿痛、頸部或腰部疼痛，部分患者因體檢或其他疾病入院發(fā)現(xiàn)；9例病灶位于外周帶，2例病灶位于移行帶，21例病灶同時累及外周及移行帶。PCa組中Gleason評分<7分者4例，Gleason評分7～8分11例，Gleason評分>8分17例。BPH組患者平均年齡為(68.28±7.99)歲；臨床癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性排尿困難，少量患者表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛、肉眼血尿或因體檢及其他疾病入院發(fā)現(xiàn)。

2．檢查方法

檢查前患者排空膀胱。采用Philips 3.0T磁共振掃描儀(Ingenia CX，Philips Healthcare，Best，Netherlands)，16通道體部相控陣線圈，患者采用仰臥位，掃描序列包括T1WI、T2WI、DWI、APT、T2-mapping，APT成像采用3D快速自旋回波DIXON序列進(jìn)行掃描，并使用化學(xué)位移頻率選擇方法進(jìn)行抑脂。采集7個飽和頻率點(diǎn)(±2.7、±3.5、±4.3和1540 ppm)的數(shù)據(jù)并通過信號擬合和B0場校正來計(jì)算最終的APT圖像。采用功率2.0T的連續(xù)射頻輻照，酰胺質(zhì)子的飽和時間為2 s。通過在+3.5 ppm飽和頻點(diǎn)處3次不同回波時間的數(shù)據(jù)采集計(jì)算求得B0場圖。通過計(jì)算傳統(tǒng)磁化傳遞效在水信號兩側(cè)3.5 ppm處的不對稱性求得APT值：

(1)

其中S0是飽和頻率為1540 ppm時的水信號強(qiáng)度，Ssat為經(jīng)B0校正之后飽和頻率為±3.5 ppm的水信號強(qiáng)度。詳細(xì)掃描參數(shù)見表1。

3．圖像分析與數(shù)據(jù)測量

掃描后原始數(shù)據(jù)自動傳入Philips Intelli Space Portal(ISP)工作站，利用ISP軟件生成APT與T2-mapping 偽彩圖，將APT偽彩圖與T2WI融合。由兩名有6年(觀察者1)和2年(觀察者2)MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)師采用雙盲法在 APT融合圖像和T2-mapping參數(shù)圖像上于病灶最大層面放置一個類圓形感興趣區(qū)(region of interest，ROI)測得APT值及T2值，取兩位觀察者測量參數(shù)平均值作為最終結(jié)果。PCa和BPH病灶位置參照病理結(jié)果，根據(jù)T2WI及DWI圖確認(rèn)。各序列ROI放置標(biāo)準(zhǔn)如下：①根據(jù)病灶大小選取適當(dāng)ROI，ROI面積約為50～150 mm2；②BPH組彌漫性增生者ROI置于中央腺體區(qū)，局灶性增生者ROI置于增生結(jié)節(jié)；③ROI置于病灶實(shí)性部分, 需避開尿道及出血、囊變、壞死區(qū)。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0和Medcalc 19.1.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)檢驗(yàn)兩位觀察者對各參數(shù)值測量結(jié)果的一致性。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)各參數(shù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較。符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)比較。采用受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合對兩組鑒別診斷的效能。Delong檢驗(yàn)用來比較各參數(shù)及聯(lián)合參數(shù)診斷效能的差異。采用Pearson相關(guān)分析對兩參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．患者臨床特征比較

PCa組PSA水平高于BPH組(P<0.05)。PCa組與BPH組年齡、體重和身高差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 患者的臨床資料

2．觀察者測量結(jié)果的一致性檢驗(yàn)

兩位觀察者測量病灶各參數(shù)一致性良好(ICC>0.75)，見表3。

表3 兩位觀察者測量病灶各參數(shù)結(jié)果的一致性分析

3．兩組病例各參數(shù)值比較

PCa組的APT值大于BPH組，T2-mapping值小于BPH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4及圖1～4。

表4 兩組病灶各參數(shù)值比較結(jié)果

4.各參數(shù)單獨(dú)、聯(lián)合診斷效能

APT值、T2值和兩者聯(lián)合診斷的AUC分別為0.810、0.889、0.920，T2值的診斷效能高于APT值，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩參數(shù)聯(lián)合診斷效能要優(yōu)于單獨(dú)APT值或T2值，但僅聯(lián)合參數(shù)與APT值診斷效能間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5、6及圖5。

表5 各參數(shù)診斷效能

表6 各參數(shù)診斷效能Delong檢驗(yàn)比較結(jié)果

5．兩參數(shù)相關(guān)性分析

APT值與T2-mapping值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.35，P<0.006)。

討 論

中老年男性常并發(fā)PCa與BPH，二者臨床表現(xiàn)相似但治療方式不同，診斷的困難導(dǎo)致PCa治療不足而BPH過度治療，增加了前列腺疾病的死亡率[4]。前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查靈敏度較低，經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢為有創(chuàng)操作，不宜反復(fù)進(jìn)行[5]。因此，有高軟組織分辨率、無輻射的MRI已成為前列腺檢查的首選方法，但PCa及BPH病灶在常規(guī)T2WI圖像上可表現(xiàn)為相似的低信號，二者的鑒別亦存在困難。功能磁共振可反映病變的微觀變化，擴(kuò)散加權(quán)成像及動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像在鑒別PCa及BPH方面展現(xiàn)出一定價值，但二者都可有擴(kuò)散受限及早期對比劑廓清，表現(xiàn)存在重疊性[6]。這些局限性說明需要探索新的成像技術(shù)提高對PCa的檢測能力。本研究分析了APT聯(lián)合T2-mapping技術(shù)對PCa和BPH的鑒別價值及二者相關(guān)性，研究結(jié)果表明APT值、T2值可有效鑒別PCa和BPH，APT值和T2值之間存在顯著負(fù)相關(guān)性，兩者聯(lián)合可明顯提升鑒別效能。

APT成像是一種特殊類型的內(nèi)源性化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像技術(shù)，采用距水+3.5 ppm的偏共振射頻脈沖對蛋白質(zhì)及多肽中的酰胺質(zhì)子進(jìn)行選擇性飽和，酰胺質(zhì)子與自由水質(zhì)子發(fā)生化學(xué)交換，使飽和效應(yīng)轉(zhuǎn)移給自由水，進(jìn)而減低水的信號，通過水信號的衰減量反映蛋白質(zhì)及多肽的含量及環(huán)境變化[7-8]。作為新型的熱點(diǎn)技術(shù)，APT成像在神經(jīng)系統(tǒng)的多種疾病，如腦腫瘤、腦血管病、帕金森病、阿爾茨海默病的診斷、病情監(jiān)測、判斷預(yù)后方面都展現(xiàn)了良好的應(yīng)用價值[9-10]。本研究顯示PCa的APT值顯著高于BPH，分析其原因可能是PCa的細(xì)胞增殖速率高于BPH，殷慧佳等[11]研究顯示前列腺癌的APT信號與細(xì)胞增殖核抗原Ki-67呈正相關(guān)。此外，PCa細(xì)胞代謝活躍，與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)的多種蛋白質(zhì)，如Caveolin-1、STAMP2等，在PCa和BPH組織中的含量有明顯差異[12]。另外，PCa相對于BPH具有更高的微血管密度[13]，血液中的豐富蛋白質(zhì)也可使APT信號增高。本研究結(jié)果與Yin等[14]的結(jié)果一致，但診斷效能沒有該研究高，可能是由于不同的ROI放置標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致，Yin等[14]的研究中BPH組的ROI只放在彌漫增生的中央帶，未考慮局灶性的前列腺增生，但后者與PCa更加難以鑒別[15]。

圖1 男，75歲，前列腺增生。a)T2WI；b)DWI；c)T2-mapping 圖，T2值為97.57 ms；d)T2WI 與APT的融合圖像，APT值為0.61%。 圖2 男，70歲，前列腺增生。a)T2WI；b)DWI；c)T2-mapping 圖，T2值為89.93 ms；d)T2WI 與APT的融合圖像，APT值為1.12% 。 圖3 男，79歲，前列腺癌。a)T2WI；b)DWI；c)T2-mapping圖，T2值為87.5 ms；d)T2WI與APT的融合圖像，APT值為2.05%。 圖4 男，74歲，前列腺癌。a)T2WI；b)DWI；c)T2-mapping 圖，T2值為73.35 ms；d)T2WI與APT的融合圖像，APT值為2.55%。

圖5 APT、T2及聯(lián)合參數(shù)診斷PCa的ROC曲線。

歐洲泌尿放射性協(xié)會提出的共識指南前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(PI-RADS)，推薦的多參數(shù)MRI有效提高了PCa診斷的敏感度和特異度[16]，其中T2WI被推薦為移行帶癌檢測的主要序列，但T2WI具有很大主觀性，其對比度高度依賴于成像參數(shù)。T2-mapping是一種定量MR技術(shù)，通過在不同的回波時間采集多個T2WI圖像擬合出指數(shù)MR信號衰減模型，生成定量T2值[17]。T2-mapping技術(shù)可對T2值直接定量，增加了圖像分析的客觀性，多用于評估心臟組織及透明軟骨的病變[18]。本研究顯示PCa的T2值顯著低于BPH，可能是因?yàn)榍傲邢侔┘?xì)胞密度增加，細(xì)胞核增大，胞漿豐富，細(xì)胞外液空間減?。磺蚁袤w結(jié)構(gòu)紊亂，呈篩狀，腺腔分化不明顯，二者導(dǎo)致自由水含量減少，T2值減低。Sabouri等[19]的研究顯示PCa與移行帶非癌組織的細(xì)胞核、胞漿及腺腔成分有顯著差別，隨著細(xì)胞核、胞漿百分比的增加及腺腔百分比的減少，T2值減低，與本研究結(jié)果一致。然而Houdt等[20]的研究顯示PCa與移行帶非癌組織之間T2值無差異。不同研究之間的差異可能來自于T2-mapping序列參數(shù)、MR磁場強(qiáng)度、數(shù)據(jù)匯總方法和參考標(biāo)準(zhǔn)的不同而帶來的偏倚。

ROC曲線分析顯示T2值的診斷效能高于APT，這可能是因?yàn)榻M織APT效應(yīng)與T2弛豫時間的相互影響，本研究顯示APT值與T2值呈反比，PCa的高細(xì)胞密度使蛋白質(zhì)水平升高的同時減小了細(xì)胞外液間隙，APT值升高而T2值減低，然而T2值越小，橫向弛豫速率加快，對水的直接飽和作用增大，不利于APT效應(yīng)的顯示[21]。因此對APT技術(shù)進(jìn)行T2弛豫時間的校正可能會提高APT技術(shù)的診斷效能。除此之外，APT信號并不純粹，會受到磁化傳遞效應(yīng)及核奧式效應(yīng)的影響，在腹部應(yīng)用更易受到運(yùn)動及脂肪偽影干擾，需要進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化獲得更高質(zhì)量的圖像[22]。在既往研究中，T2-mapping技術(shù)在鑒別PCa和外周帶正常組織的價值得到一致肯定，但不能可靠地鑒別PCa和BPH，研究結(jié)果各異[23]。本研究T2值雖能有效鑒別二者，但敏感度較低，為71.9%。在朱旭等[24]采用T2-mapping鑒別前列腺良惡性病變的研究中敏感度也較低(68.4%)，可能是因?yàn)門2-mapping在鑒別PCa和增生方面表現(xiàn)不佳。本研究中APT和T2-mapping聯(lián)合將AUC提升至0.92，并顯著提高了診斷的敏感度，使得兩種技術(shù)的優(yōu)勢相互補(bǔ)充。

本研究的局限性：①本研究的樣本量較小，未來的研究有待加大樣本量對結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。②本研究納入的移行帶PCa較少，可能放大了T2-mapping的診斷效能，然而PCa多位于外周帶，僅有30%左右位于移行帶，本研究病例組成符合前列腺癌流行病學(xué)。今后進(jìn)一步的研究將增加移行帶PCa樣本量，探索T2-mapping及APT分別對移行帶及外周帶PCa的診斷價值。③APT與 T2-mapping圖像的層厚不同，ROI 放置時可能未能完全匹配，且ROI只放置在病灶的最大層面，不能完全反映病灶的整體情況，進(jìn)一步的研究將進(jìn)行多層面測量。

綜上，APT和T2-mapping聯(lián)合能有效鑒別前列腺癌和前列腺增生，為二者的鑒別提供了新思路。