李 偉，葉兆祥

1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060；

2. 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060；

3.天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實驗室，天津 300060；

4.天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060

近年來，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，PNEN）的發(fā)病率呈上升趨勢。傳統(tǒng)計算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）根據(jù)有限的主觀定性影像學(xué)特征來診斷PNEN，并通過腫瘤衰減程度、增強(qiáng)模式和信號特征等評估腫瘤分級，但其存在局限性，尤其術(shù)前影像學(xué)評估腫瘤的分級仍然具有挑戰(zhàn)性。近年來，僅依據(jù)傳統(tǒng)影像學(xué)已不能滿足胰腺病變的臨床需求，影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。當(dāng)今，影像組學(xué)技術(shù)可以從腫瘤中提取更客觀的定性和定量特征，對圖像進(jìn)行定量、客觀的分析，一些研究［4-5］表明，在確定PNEN的組織級別和組織學(xué)亞型方面，其優(yōu)于傳統(tǒng)的成像特征。這使得對腫瘤異質(zhì)性的客觀評估優(yōu)于主觀的肉眼評估或隨機(jī)的活體組織病理學(xué)檢查，同時也可能提供腫瘤微環(huán)境的信息。影像組學(xué)是傳統(tǒng)影像學(xué)評估的補(bǔ)充，在提高PNEN術(shù)前檢測/診斷、預(yù)測組織學(xué)改變、分期、分級、預(yù)后、制訂治療計劃和評估治療反應(yīng)中起重要作用。本文對基于CT和MRI的影像組學(xué)在PNEN領(lǐng)域的臨床應(yīng)用進(jìn)行述評。

1 PNEN及其分級概述

影響PNEN患者預(yù)后及治療決策的重要因素是腫瘤的分級。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2019版神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將PNEN分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，PNET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，PNEC），其中PNET根據(jù)Ki-67增殖指數(shù)分為1級（Ki-67＜3%，G1）、2級（Ki-67為3%～20%，G2）、3級（Ki-67＞20%，G3），而PNEC則根據(jù)細(xì)胞大小分為小細(xì)胞型和大細(xì)胞型［1］。Ki-67免疫染色陽性細(xì)胞的計數(shù)基于病理學(xué)檢查或少量標(biāo)本活檢，在腫瘤不同部位Ki-67增殖指數(shù)可能不同，單個部位的小樣本活檢不能完全代表腫瘤的侵襲性。此外，分化良好的腫瘤可能包含局部的低分化細(xì)胞，因此，單一點(diǎn)的組織學(xué)樣本不能代表整個疾病過程中的腫瘤分級。影像組學(xué)針對整個腫瘤病灶，可以更為全面地判定腫瘤分級，并對患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測。

PNET和PNEC的鑒別診斷是影像組學(xué)的研究重點(diǎn)之一［2-10］，PNET各分級之間的內(nèi)在差異也是影像組學(xué)關(guān)注的一個重要方面［11-13］，目前大多數(shù)研究使用的是CT數(shù)據(jù)，部分使用MRI數(shù)據(jù)［9-10，13-14］。

2 影像組學(xué)概況

影像組學(xué)是指從醫(yī)學(xué)圖像中高通量地提取和分析圖像的定性特征，目的是建立預(yù)測模型，將影像學(xué)特征與臨床、病理學(xué)檢查結(jié)果聯(lián)系起來。影像組學(xué)包括以下六步：

⑴ 圖像采集。多數(shù)關(guān)于PNEN的研究使用CT數(shù)據(jù)［2-8，11，12］，MRI數(shù)據(jù)［9-11，15］次之。選擇CT［6-7］動脈期［3，8，11］、門脈期［12］居多。值得一提的是，CT掃描參數(shù)如圖層厚度、體素大小和重建算法對特征分布有顯著影響。

⑵ 圖像分割。該步驟是在二維［6，9］或三維［7，10］圖像中選擇感興趣區(qū)（region of interest，ROI）。ROI多為手工繪制，但也可以使用專用軟件進(jìn)行半自動分割。

⑶ 圖像預(yù)處理。在提取影像組學(xué)特征之前，可以對數(shù)據(jù)進(jìn)行同質(zhì)化處理，主要包括圖像重采樣和灰度離散化。重采樣是為了使所有檢查都具有相同大小的體素。灰度離散化是指根據(jù)像素的灰度進(jìn)行聚類，以方便紋理特征的計算。

⑷ 分割后提取ROI的影像組學(xué)特征。圖像特征包括一階、二階和高階特征。圖像特征提取可使用Python專用庫、Matlab［8，10-11］、Image J軟件［12］、自編軟件或?qū)Ｓ玫能浖ㄈ鏣exRAD［5］、MAZDA［7］、MISSTA［4］、FireVoxel、Scout Liver、IBEX軟件、MedCalc及GE AWS高級可視化軟件包等）。

⑸ 數(shù)據(jù)特征選擇。在大量提取的特征中，對于給定任務(wù)必須選擇最有價值的特征。在胰腺腫瘤研究領(lǐng)域，通過單因素分析可獲得特征數(shù)據(jù)篩選［4-5，12］，RMR［6］、RELIEF和LASSO［8］也可作為另一種選擇。另外一些研究［3，7，13］根據(jù)先前研究的結(jié)果或基于曲線下面積（area under curve，AUC）來選擇數(shù)據(jù)。

⑹ 建立預(yù)測模型。分類和預(yù)測是影像組學(xué)研究的最終結(jié)果，目的是建立有效的預(yù)測模型。模型的預(yù)測性能應(yīng)該在單獨(dú)的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行測試，且最好使用外部驗證集，以避免圖像選擇和圖像采集偏差。然而迄今為止這種外部驗證僅見于3項研究［6，14，19］中，這限制了許多研究結(jié)果的普適性。

3 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級的影像組學(xué)進(jìn)展

許多研究［3-5，17-18］指出，CT和MRI可以有效地展示腫瘤內(nèi)部侵襲性的影像學(xué)特征，但與傳統(tǒng)的影像學(xué)相比，影像組學(xué)特征能更精確地區(qū)分腫瘤分級［6］。

3.1 基于CT數(shù)據(jù)的PNEN分級的影像組學(xué)進(jìn)展

Zhao等［19］基于CT的影像組學(xué)模型區(qū)分無功能PNET G1和G2，最終影像組學(xué)特征在訓(xùn)練組中AUC為0.968，在驗證組中AUC為0.876［19］。Bian等［20］建立了一項基于CT影像組學(xué)的評分用于鑒別PNET G1和G2，這項評分基于102例患者的數(shù)據(jù)，得到的AUC為0.86，用于鑒別無功能PNET G1和G2。D’Onofrio等［7］評估了3D CT紋理分析用于預(yù)測PNET分級的能力，結(jié)果顯示，峰度在G1、G2、G3間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，熵在G1和G2組間以及G2和G3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，峰度對于診斷G3呈現(xiàn)最佳的AUC（0.924），并取得了82%的靈敏度和85%的特異度［7］。Azoulay等［2］在研究中利用CT紋理分析對比了PNET G3（14例）與PNEC（23例），研究結(jié)果顯示，PNEC相比PNET G3在CT門靜脈期具有較高的熵值。Choi等［4］在66例PNET患者中將CT傳統(tǒng)圖像與CT紋理特征進(jìn)行了比較，用于預(yù)測PNET的分級，證實三維動脈期的低腫瘤球度、高偏度以及二維門靜脈期的低峰度都是用以預(yù)測G2/G3的重要因子；研究表明紋理分析的診斷表現(xiàn)明顯優(yōu)于傳統(tǒng)CT。同樣，Canellas等［5］在一項對101例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，熵是唯一對于PNET G2/G3和G1有較好的預(yù)測和鑒別價值的特征，準(zhǔn)確度為65%。Guo等［3］也發(fā)現(xiàn)較高的熵值與高級別腫瘤有較顯著的聯(lián)系，該研究發(fā)現(xiàn)熵是區(qū)分PNET G1/G2和G3最敏感的單因素。以上研究［2-5，7，19-20］表明，影像組學(xué)中的紋理特征對于PNET分級的預(yù)測明顯優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)特征，并且熵是在預(yù)測PNET分級中較為一致、顯著的紋理特征，在區(qū)分PNET分級時具有較高的靈敏度和特異度。

Liang等［8］對137例入組患者結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床分期建立了預(yù)測模型用于鑒別PNET G1和G2/G3，結(jié)果顯示，在訓(xùn)練組中AUC為0.870，而驗證組中AUC為0.862。Gu等［6］使用138例患者的CT數(shù)據(jù)建立了基于影像組學(xué)的列線圖用于預(yù)測PNET的G1和G2/G3，該研究對幾種預(yù)測模型進(jìn)行了測試，使用包括腫瘤邊緣、動脈期和門靜脈期CT紋理特征的混合模型獲得了最佳預(yù)測性能。Canellas等［5］在其研究中建立了聯(lián)合熵和傳統(tǒng)CT特征的預(yù)測模型，并得到了高達(dá)79%的準(zhǔn)確度，可用于鑒別PNET G1和G2/G3。同樣，Guo等［3］建立了聯(lián)合CT紋理參數(shù)和傳統(tǒng)圖像特征的混合預(yù)測模型用于鑒別PNET G3和G1/G2，靈敏度達(dá)91.6%且特異度高達(dá)87.5%，但該研究中缺少驗證集。以上研究表明，同時將紋理特征和傳統(tǒng)CT特征、臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合的預(yù)測模型對于PNET分級的預(yù)測效能更優(yōu)，并且使用驗證集進(jìn)行的研究結(jié)果更為可靠，更具有適用性。

3.2 基于MRI數(shù)據(jù)的PNET分級的影像組學(xué)進(jìn)展

部分研究［14，21］使用MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行紋理分析，研究其預(yù)測PNET分級的能力。Pereira等［21］利用彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列分析了22例患者表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）對于PNET分級的能力。該研究發(fā)現(xiàn)，相比于PNET G2和G3，ADC值在G1中呈現(xiàn)了較高的數(shù)值［21］，另外研究者發(fā)現(xiàn)，峰度和偏度值隨著腫瘤分級的增加而增加，其中G2和G3的偏度值高于G1，但是G1和G2之間以及G2和G3之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這也可能是因為樣本量較小，后續(xù)需要在大樣本研究中進(jìn)一步評估。Bian等［14］使用平掃M(jìn)RI將影像組學(xué)應(yīng)用于139例無功能PNET，并建立分析模型來預(yù)測腫瘤分級（用于預(yù)測G1和G2/G3），結(jié)果顯示，訓(xùn)練隊列（97例）的AUC為0.851，驗證隊列（42例）的AUC為0.736。在另一項研究［15］中，同一組研究人員在同一任務(wù)中研究了增強(qiáng)MRI對于PNET的評估能力，包括157例無功能PNET患者，在該研究中建立了3個模型，其中最佳的一個預(yù)測模型用于區(qū)分無功能PNET G1和G2，AUC為0.775［15］。Guo等［9］評估了3 T MRI表現(xiàn)和紋理參數(shù)對預(yù)測PNET組織病理學(xué)分級的作用，該研究對77例PNET患者的T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）和DWI圖像進(jìn)行紋理分析，結(jié)果顯示3個基于T2WI的紋理特征以及5個基于DWI的紋理特征在腫瘤分級中差異有統(tǒng)計學(xué)意義。相較于PNET基于CT數(shù)據(jù)進(jìn)行的影像組學(xué)分析研究，基于MRI數(shù)據(jù)的研究相對較少，且大多集中于DWI和T2WI序列，并且研究樣本量相對較小，這既是機(jī)遇又是挑戰(zhàn)，是未來針對PNET影像組學(xué)分析研究需要關(guān)注的領(lǐng)域之一。

4 PNEN與其他胰腺腫瘤鑒別診斷的影像組學(xué)進(jìn)展

研究［22］發(fā)現(xiàn)，PNEC相較于胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）在增強(qiáng)CT門靜脈期中具有更高的均勻性和更低的熵，然而在該研究中，定性成像特征如腫瘤邊緣（在PNEC中更明確）和遠(yuǎn)端實質(zhì)萎縮（在PDAC中更明確）在兩種腫瘤的分化方面優(yōu)于影像組學(xué)。盡管如此，影像組學(xué)中紋理參數(shù)在提高診斷準(zhǔn)確度方面發(fā)揮了重要作用。

在CT動脈期表現(xiàn)出低血供的PNEN被稱為非典型性PNEN，影像組學(xué)在區(qū)分這些腫瘤與PDAC方面有重要作用［23］。研究［23］發(fā)現(xiàn)，PDAC比非典型PNEN具有更高的偏度，而在動態(tài)增強(qiáng)CT紋理分析中，PDAC的均值、中位數(shù)，以及第5、第10和第25百分位直方圖參數(shù)通常低于非典型PNEN，反映PDAC中囊性變和壞死更明顯。在另一項研究［24］中，研究者發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)與傳統(tǒng)影像學(xué)特征相結(jié)合的綜合模型對于兩種腫瘤的鑒別是最可靠的。

此外，MRI影像組學(xué)也顯示PDAC與PNEN在紋理參數(shù)方面存在顯著差異［25］，與PNEN相比，PDAC在ADC上表現(xiàn)出更高的峰度和偏度。另外MRI影像組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)一些特征有助于區(qū)分非功能性PNEN和胰腺實性假乳頭狀瘤，這些腫瘤有時可能有相似的影像學(xué)表現(xiàn)，特別是當(dāng)它們較小時［26］。目前，針對PNEN與胰腺其他腫瘤鑒別診斷的研究較少，這也是未來關(guān)于胰腺腫瘤影像組學(xué)研究中需要投入更多關(guān)注的領(lǐng)域之一。

5 小結(jié)

許多研究［2-7，9，11，13-26］強(qiáng)調(diào)了影像組學(xué)在胰腺腫瘤領(lǐng)域（尤其是本文重點(diǎn)關(guān)注的PNEN）的應(yīng)用，如腫瘤分級、鑒別診斷、復(fù)發(fā)風(fēng)險和生存期預(yù)測等。盡管如此，影像組學(xué)仍然存在局限性，包括分割耗時和對于CT或MRI掃描特定的限制要求，因此影像組學(xué)仍是一項研究性技術(shù)。未來，新的自動快速分割工具應(yīng)該有助于減少圖像分割所需的時間。然而在CT和MRI檢查中如何選擇最有效的成像數(shù)據(jù)、CT的成像階段和MRI的特定序列等問題仍然沒有得到解決。有限的研究［3，5-6，8］表明，將生物學(xué)特征、臨床特征與影像組學(xué)特征相結(jié)合的綜合模型在預(yù)測腫瘤類型、分級、治療反應(yīng)和預(yù)后方面具有更高的效能，值得進(jìn)一步研究。與此同時，有關(guān)PNET與PNEC之間鑒別診斷的影像組學(xué)研究也相對較少，這可能是由于PNEC臨床病例相對較少所致，也是未來研究方向之一。影像組學(xué)是一種高通量數(shù)據(jù)挖掘方法學(xué)，在深度學(xué)習(xí)算法的幫助下可以開發(fā)出多種潛在應(yīng)用，影像組學(xué)在胰腺腫瘤診斷中具有廣闊的應(yīng)用前景。