涂莉佳，鄭泰浩，廖榮鑫，譚本旭，張曉月 綜述，楊鎮(zhèn)洲 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤中心 400010)

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，其病死率居全球惡性腫瘤首位。放療是肺癌廣泛應(yīng)用的治療方式之一，可提高腫瘤的局部控制率。但由于照射野內(nèi)正常肺組織受到照射，會(huì)引起放射性肺損傷(radiation-induced lung injury,RILI)的發(fā)生。RILI包括急性期的放射性肺炎和晚期的放射性肺纖維化。據(jù)報(bào)道，接受胸部放療后5%～20%的患者會(huì)發(fā)生RILI[1]。RILI的存在制約了放療療效，因此，預(yù)測并減少RILI的發(fā)生對肺癌放療具有重要意義。研究表明，吸煙、腫瘤位置、基礎(chǔ)疾病、治療模式、輻射劑量等因素是RILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素[2]。本文總結(jié)了近年來廣泛研究的一些危險(xiǎn)因素，以期幫助醫(yī)務(wù)工作者為患者選擇并制訂合理的治療計(jì)劃及對患者治療進(jìn)行有效管理。

1 臨床因素

1.1 年齡

年齡是RILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。1項(xiàng)前瞻性多中心研究顯示[3]，>60歲的肺癌患者對放療的耐受性較差；新近研究[4]亦證實(shí)上述發(fā)現(xiàn)。主要原因可能為老年患者合并癥較多，且隨著年齡增長，患者肺修復(fù)放射性損傷的能力較差。

1.2 吸煙史

有報(bào)道顯示吸煙史與肺癌患者RILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[5]。可能原因在于，一方面吸煙導(dǎo)致肺受損，使肺纖維化或形成無功能的空隙，從而對輻射不敏感；另一方面煙草可能會(huì)誘導(dǎo)免疫抑制。然而，這些發(fā)現(xiàn)絕不應(yīng)視為鼓勵(lì)患者吸煙的理由，因?yàn)槲鼰熣叩姆蝺?chǔ)備往往有限，即使肺功能輕度下降，發(fā)生呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也更大。

1.3 腫瘤部位

據(jù)報(bào)道，肺癌的位置與RILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。1項(xiàng)大型meta分析表明[6]，中葉或下葉腫瘤的肺癌者發(fā)生RILI風(fēng)險(xiǎn)較高(P=0.002)，提示肺部不同區(qū)域?qū)Ψ派涿舾行跃哂胁町?。可能原因在于，肺下部氧合更好，使該區(qū)域放射敏感性增加；此外，肺下部活動(dòng)度更大，放療期間腫瘤運(yùn)動(dòng)增加，使得正常肺組織的受照面積增大。因此，當(dāng)放療靶區(qū)中包括肺的下半部分時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎處理。

1.4 基礎(chǔ)疾病

既往肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病或間質(zhì)性肺疾病，會(huì)加劇肺部結(jié)締組織的炎癥和破壞，從而增加肺癌患者放療后發(fā)生RILI的風(fēng)險(xiǎn)[5]。1項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，肺氣腫是RILI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)[7]；且肺氣腫越嚴(yán)重，RILI發(fā)生率越高。但其他研究人員并未發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)系[8]。最新研究表明，既往有間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者放療后發(fā)生RILI的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。即使是亞臨床的間質(zhì)性肺疾病，也與嚴(yán)重的RILI相關(guān)?？傊槍@類患有基礎(chǔ)肺疾病的患者可能需要應(yīng)用比正常劑量更嚴(yán)格的劑量限制。

2 治療模式

2.1 劑量學(xué)參數(shù)

RILI的發(fā)生率與肺內(nèi)的輻射劑量分布有關(guān)。肺平均劑量(mean lung dose,MLD)和V20是臨床常用的劑量學(xué)危險(xiǎn)因素。研究表明，照射劑量、MLD、V20和基線中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞百分比(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)值與大于或等于3級(jí)RILI的發(fā)生率顯著相關(guān)[10]，且為RILI發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素，進(jìn)一步基于相關(guān)危險(xiǎn)因素建立RILI的預(yù)測模型表明，MLD、V20和NLR聯(lián)合的預(yù)測作用優(yōu)于單獨(dú)使用這3個(gè)變量中的任何1個(gè)。對于基線NLR水平較高的患者來說，限制MLD和V20的量是有意義的：當(dāng)MLD和V20低于閾值時(shí)，NLR水平高的患者大于或等于3級(jí)RILI的發(fā)生率可由63.3%降至8.7%。綜上所述，劑量與RILI的發(fā)生相關(guān)，MLD、V20和NLR的聯(lián)合診斷可能為RILI的預(yù)測提供更準(zhǔn)確的模型。

2.2 放療聯(lián)合靶向治療

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs) 是EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)患者的一線治療藥物。同時(shí)，EGFR-TKIs可增強(qiáng)放療敏感性[11]。因此，多學(xué)科國際實(shí)踐指南(NCCN,IASLC)推薦立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)聯(lián)合EGFR-TKIs以提高晚期EGFR突變的NSCLC患者療效。然而，放療的肺毒性是臨床面臨的1個(gè)重要問題，EGFR-TKIs與放療的聯(lián)合治療可能會(huì)增加RILI的發(fā)生率。1項(xiàng)大型meta分析顯示，與化療或安慰劑組比較EGFR-TKIs單藥治療即可增加肺炎的發(fā)病率[12]。TANG等[13]亦通過1項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)，與單純放療比較，放療聯(lián)合EGFR-TKIs治療更容易發(fā)生RILI。未來的研究需要更多的患者和更長的隨訪期來驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)。

對于不可手術(shù)切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化療后再行度伐利尤單抗鞏固治療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，對于同步放化療階段，先前研究表明，缺氧的腫瘤微環(huán)境不僅有助于腫瘤細(xì)胞對放化療的抵抗，而且會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移。因此，迫切需要通過改善缺氧微環(huán)境來增強(qiáng)放化療敏感性的新療法。臨床前期研究表明，內(nèi)皮抑素能夠使腫瘤血管系統(tǒng)正?；徑馊毖醪⒃黾幽[瘤對放療的敏感性。因此，同步放化療聯(lián)合內(nèi)皮抑素治療局部晚期NSCLC或可提高療效，但其安全性是臨床醫(yī)生需要關(guān)注的問題。近期1項(xiàng)meta分析[14]顯示，內(nèi)皮抑素聯(lián)合放療或同步放化療治療局部晚期NSCLC療效確切，且不良反應(yīng)較小。對于可耐受同步放化療但不能耐受免疫治療的患者，在同步放化療的基礎(chǔ)上加用內(nèi)皮抑素或可成為1種更有效的治療策略。

2.3 放療聯(lián)合免疫治療

程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1,PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)抑制劑與放療的結(jié)合越來越多地用于NSCLC的治療。多項(xiàng)臨床研究顯示，放療聯(lián)合免疫治療可為晚期NSCLC患者帶來臨床獲益[15-16]。然而，由于2種治療方式均可獨(dú)立導(dǎo)致肺炎的發(fā)生，因此這種聯(lián)合治療的安全性和有效性受到廣泛關(guān)注。1項(xiàng)回顧性研究顯示[17]，立體定向體部放射治療(SBRT)聯(lián)合免疫治療組較單純SBRT組，發(fā)生3級(jí)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高(P=0.03)，但2組發(fā)生任何級(jí)別肺炎的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.75)。SHAVERDIAN等[16]研究表明，接受派姆單抗(pembrolizumab)治療的患者中，對比非放療組，有胸部放療史的患者肺損傷發(fā)生率明顯增加(13%vs.1%,P=0.046)。但2組大于或等于3級(jí)肺炎的發(fā)生率相似(每組各1例患者)。近期1項(xiàng)meta分析進(jìn)一步證實(shí)[18]，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療未增加大于或等于3級(jí)肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，放療聯(lián)合免疫治療未顯著增加肺炎發(fā)生率，其肺毒性處于可耐受范圍內(nèi)。同時(shí)，放療后PD-1/PD-L1抑制劑的給藥順序和精準(zhǔn)放療技術(shù)或可為接受這種聯(lián)合治療的患者提供更大的益處。

3 遺傳因素

RILI的發(fā)生具有明顯的個(gè)體差異，提示遺傳因素可能通過影響個(gè)體的放射敏感性從而影響RILI的發(fā)生。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)，即在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異引起的DNA序列的多態(tài)性。目前對SNP與RILI的研究已有相關(guān)報(bào)道，這些特定基因的SNP或可成為RILI的重要預(yù)測因素，從而指導(dǎo)制訂個(gè)體化放療方案以降低RILI的發(fā)生率。

3.1 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變(ataxia telangiectasia mutated,ATM)基因

ATM基因是同源重組修復(fù)通路的調(diào)控因子，在DNA雙鏈斷裂的檢測和修復(fù)、控制細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮重要作用。體內(nèi)和體外研究均表明ATM基因SNP與放療敏感性相關(guān)。XIONG等[19]對362例NSCLC患者ATM基因進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)，攜帶ATM rs189037 GG/AG或rs228590 TT/CT基因型或rs189037G/rs228590T/rs1801516G (G-T-G)單倍型的非西班牙裔白人患者患嚴(yán)重RILI(≥3級(jí))的風(fēng)險(xiǎn)較未攜帶以上基因型的低(rs189037：GG/AGvs.AA，P=0.009；rs228590：TT/CTvs.CC，P=0.036；單倍型：G-T-Gvs.A-C-G，P=0.002)。YAN等[20]通過meta分析證實(shí)ATM rs189037G>A多態(tài)性與RILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。這些研究提示ATM基因多態(tài)性可作為預(yù)測RILI易感性的生物標(biāo)志物。

3.2 多功能DNA修復(fù)酶1(multifunctional DNA repair enzyme 1,APEX1)

APEX1是堿基切除修復(fù)途徑的關(guān)鍵基因，可在DNA損傷早期檢測并切割嘌呤/嘧啶(AP) 位點(diǎn)，并通過調(diào)節(jié)核因子-κB(NF-κB)在炎性反應(yīng)中發(fā)揮作用。本課題組前期研究表明[21]金雀異黃素可通過減少APEX1表達(dá)降低NF-κB活性，進(jìn)而減輕小鼠急性RILI的發(fā)生。APEX1基因SNP也與RILI相關(guān)。LI等[22]研究表明，APEX1 rs1130409的GT基因型在RILI組明顯高于非RILI組(P=0.025)。攜帶G等位基因的肺癌患者發(fā)生大于或等于3級(jí)的RILI的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶野生TT基因型患者的5.83倍(P=0.024)。這些研究支持APEX1基因在預(yù)測RILI中的作用。

3.3 轉(zhuǎn)化生長因子β1 (transforming growth factor β1,TGF-β1)

TGF-β1 是1種被廣泛研究的細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞生長、分化、遷移、趨化和凋亡等細(xì)胞過程。近年來，TGF-β1基因SNP被認(rèn)為不僅與放療敏感性有關(guān)，而且還是RILI易感性的標(biāo)志物，但結(jié)論不盡相同。SHEN等[23]綜合各人群研究數(shù)據(jù)的meta分析結(jié)果表明，TGF-β1 rs1982073 SNP與RILI風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而rs1800471 SNP與RILI易感性無關(guān)。未來需要更多的前瞻性試驗(yàn)來驗(yàn)證這一結(jié)果。

3.4 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)

放療在腫瘤組織及正常組織中均可以發(fā)揮抗血管生成和誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用。因此，放療與抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用很可能會(huì)增強(qiáng)腫瘤及其周圍正常組織的放射敏感性，導(dǎo)致放療相關(guān)毒性增加。YIN等[24]對VEGF基因的SNP進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在195例NSCLC患者中，rs2010963 (G>C) CC和rs3025039 (C>T) TT基因型與RILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。隨后，TUCKER等[25]得出了相同的結(jié)論。因此，VEGF基因的SNP可作為預(yù)測放射性肺炎的生物標(biāo)志。

3.5 肺表面活性蛋白D(surfactant protein D,SP-D)

SP-D是1種肺表面活性物質(zhì)，具有降低肺泡表面張力、調(diào)節(jié)表面活性物質(zhì)的合成與分泌，以及參與肺免疫防御等作用。相關(guān)研究表明SP-D基因多態(tài)性與肺損傷相關(guān)，如哮喘、間質(zhì)性肺炎、肺癌[26]。本課題組研究證實(shí)SP-D基因的3個(gè)SNP(rs1998374 T、rs2255326 A和rs911887 C)與大于或等于2級(jí)RILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[27]；與攜帶最常見單倍型C-G-T的肺癌患者相比，攜帶單倍型T-A-C(rs1998374-rs2255326-rs911887)的患者發(fā)生大于或等于2級(jí)RILI及大于或等于3級(jí)RILI的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。該研究首次證實(shí)SP-D基因的SNP與RILI之間存在相關(guān)性，提示SP-D基因的SNP或可作為預(yù)測肺癌患者發(fā)生RILI的遺傳生物標(biāo)志物。

除上述基因外，近年來的研究表明，同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2 (homeodomain-interacting protein kinase 2,HIPK2)[28]rs2030712 CC基因型與大于或等于2級(jí)RILI的發(fā)生率增加密切相關(guān)；攜帶自噬相關(guān)基因ATG16L2[29]rs10898880 CC基因型具有發(fā)生重度RILI的風(fēng)險(xiǎn)；谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶GSTP1[30]Ile/Val和Val/Val基因型與Ile/Ile基因型比較，發(fā)生大于或等于2級(jí)RILI的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。以上研究表明一些特定基因的SNP與RILI易感性相關(guān)。

4 功能肺

研究表明，基于計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)的V20、V30和MLD等解剖劑量參數(shù)是RILI的重要影響因素。然而，這些參數(shù)的預(yù)測效果是有限的，因?yàn)樗鼈儗⒎巫鳛橐粋€(gè)同質(zhì)器官對待，并沒有考慮區(qū)域性的功能差異[31]。事實(shí)上，由于腫瘤或其他肺部疾病的存在，肺功能是不均勻的，對功能相對較高的肺進(jìn)行照射會(huì)比功能相對較低的肺產(chǎn)生更嚴(yán)重的肺損傷。因此，迫切需要研究出更有效、更準(zhǔn)確地基于功能學(xué)的劑量參數(shù)對RILI進(jìn)行預(yù)測并指導(dǎo)放療。WANG等[32]發(fā)現(xiàn)，功能性指標(biāo)是基線肺功能差的患者發(fā)生RILI的更好預(yù)測因素。XIAO等[33]通過1項(xiàng)納入113例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的前瞻性研究表明，發(fā)生大于或等于2級(jí)RILI的患者在放療中期的加權(quán)劑量功能直方圖(dose-function histogram,DFH)參數(shù)有明顯升高。且基于Q-SPECT的放療中期DFH參數(shù)，比傳統(tǒng)的解剖學(xué)參數(shù)更能預(yù)測這些患者RILI的發(fā)生。但這種差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于病例數(shù)有限的原因。因此，建立以功能肺為基礎(chǔ)的RILI分子診斷指標(biāo)，可指導(dǎo)臨床減少對高功能肺的放療劑量，同時(shí)確保目標(biāo)靶區(qū)的充分覆蓋。功能肺的進(jìn)一步研究有望使個(gè)體化放療成為可能。

5 預(yù)測模型

RILI的預(yù)測模型有助于早期識(shí)別高危人群，進(jìn)行積極干預(yù)，從而降低RILI的發(fā)生率。臨床上，建議用于預(yù)測RILI風(fēng)險(xiǎn)的因素包括劑量學(xué)參數(shù)、年齡、化療方案、細(xì)胞因子(如TGF-β1)等，但單一因素預(yù)測準(zhǔn)確度較低。目前相關(guān)研究建議結(jié)合多種臨床和劑量學(xué)參數(shù)建立模型，如LKB模型及其改進(jìn)版本[25,34]、TFS5參數(shù)[35]和QUANTEC模型[36]。上述模型的建立提高了RILI的預(yù)測敏感度。近期DU等[37]的1項(xiàng)前瞻性研究創(chuàng)新性地綜合大量遺傳變異建立預(yù)測模型，或可為未來預(yù)測模型的進(jìn)一步發(fā)展提供新的思路。研究發(fā)現(xiàn)39個(gè)預(yù)測發(fā)生大于或等于2級(jí)RILI風(fēng)險(xiǎn)的有效SNP，并進(jìn)一步測定它們的協(xié)同效應(yīng)系數(shù)。該系數(shù)值能成功區(qū)分大于或等于2級(jí)RILI人群，其靈敏度為92.0%，特異度為100%。該研究提示綜合多種遺傳變異的模型或算法比單一的生物標(biāo)志物更能有效地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，或許是未來的發(fā)展方向。

6 小結(jié)與展望

RILI是肺癌放射治療中常見的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致放療劑量限制及患者生活質(zhì)量下降?，F(xiàn)代精準(zhǔn)放療技術(shù)可能會(huì)減少正常組織對輻射的暴露，但許多患者仍會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。相關(guān)研究表明，年齡、中下肺腫瘤、既往肺部疾病、劑量、聯(lián)合治療、遺傳因素等均為RILI的危險(xiǎn)因素。近期研究指出，對比傳統(tǒng)的解剖學(xué)參數(shù)，避免照射功能肺可預(yù)防RILI發(fā)生。目前許多學(xué)者已建立針對RILI的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，但大多數(shù)未納入遺傳因素及功能肺指標(biāo)。因此，未來研究方向應(yīng)致力于綜合考慮多種危險(xiǎn)因素并進(jìn)一步增加病例數(shù)，從而建立1種普適性、精確度高的預(yù)測模型。根據(jù)模型預(yù)測結(jié)果，可制訂個(gè)體化放療方案并在不同人群中進(jìn)行驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)在放療前準(zhǔn)確評估RILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而有效防治RILI的發(fā)生。