陳曼芹 史菲

膿毒癥是指感染引起宿主免疫反應(yīng)異常，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），最終演變?yōu)閲?yán)重的多器官功能障礙綜合征（MODS）。細(xì)胞因子分為促炎和抗炎細(xì)胞因子，它們具有不同的作用和效力，構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，并打破了機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致膿毒癥早期診斷困難、后期病情難以逆轉(zhuǎn)。國(guó)內(nèi)外研究顯示，細(xì)胞因子在膿毒癥診斷和預(yù)后中具有重要意義，已成為膿毒癥臨床研究的重要方向。本文就各類重要的細(xì)胞因子在膿毒癥診斷及預(yù)后中的作用做一綜述。

1 腫瘤壞死因子（TNF-a）

TNF-a 是細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的超家族成員，是炎癥損害的重要促發(fā)者，能激活T 細(xì)胞，誘導(dǎo)其他促炎細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，并引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，在此基礎(chǔ)上激活多種炎癥傳導(dǎo)通路參與免疫應(yīng)答，在膿毒癥發(fā)病中具有重要地位。

老年人膿毒癥免疫力研究結(jié)果［1］顯示TNF-a 隨著膿毒癥疾病進(jìn)展而升高，其在死亡組水平顯著高于生存組，表明TNF-a 的高表達(dá)提示患者預(yù)后不良。另外，TNF-a 的超家族成員增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）、跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體互相作用分子（TACI）也被發(fā)現(xiàn)在膿毒癥中濃度比對(duì)照組高，且APRIL、TACI 在膿毒癥休克組中的水平明顯高于膿毒癥組，兩者預(yù)測(cè)死亡的AUC 值相近，TACI 還序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）分值呈正相關(guān)［2］，表明TNF-a 超家族成員在膿毒癥的診斷、病情危險(xiǎn)分層、預(yù)后中也有著重要價(jià)值，值得開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究。

2 IL-6

IL-6 是促炎反應(yīng)的核心因子：激活T 淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)增生參與炎癥反應(yīng)；刺激急性期蛋白的合成，放大炎性反應(yīng)，造成組織細(xì)胞損害。IL-6 在診斷膿毒癥、預(yù)測(cè)器官功能障礙及預(yù)后有重要意義，是目前研究最多的細(xì)胞因子，并已成為專家推薦的膿毒癥檢測(cè)標(biāo)志物，但臨床應(yīng)用臨界值仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)值。

研究表明［3］，IL-6＞24.3 pg/ml 時(shí)預(yù)測(cè)新型冠狀病毒重癥肺炎的敏感度為73.3%，特異度為89.3%。Song 等人［4］研究提示IL-6 臨界值為52.6 pg/ml 時(shí)可診斷敗血癥，當(dāng)其超過(guò)348.92 pg/ml 時(shí)可診斷敗血癥休克，且28 天病死率明顯增高。因此，IL-6 增高不僅提示重癥感染，也是膿毒癥患者28 天死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然不同臨床研究判讀IL-6 預(yù)測(cè)28 天病死率的臨界值水平存在差異［5，6］，但I(xiàn)L-6 作為膿毒癥短期死亡率的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)已獲得了多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。

3 IL-8

IL-8 是強(qiáng)烈的中性粒細(xì)胞趨化因子，通過(guò)趨化中性粒細(xì)胞、促使游離鈣在細(xì)胞胞漿中急劇升高、一氧化氮生成、溶酶體酶釋放破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮促炎作用。

研究顯示IL-8 在早期預(yù)測(cè)膿毒癥有重要價(jià)值，其診斷敏感度和陰性預(yù)測(cè)值均比PCT 高［7］。Liu 的研究發(fā)現(xiàn)［8］，IL-8 是膿毒癥患者并發(fā)急性肺損傷（ALI）的危險(xiǎn)因素，ALI 者體內(nèi)IL-8 水平較非ALI 者顯著升高，故高水平IL-8 能提示膿毒癥患者存在并發(fā)ALI 的可能性。Costa 等人研究顯示［9］，IL-8 水平在心功能障礙組、腎功能不全組患者體內(nèi)高于心功能正常組、腎功能正常組，且隨病情進(jìn)展，死亡組的IL-8 水平也明顯高于存活組。因此，高水平IL-8 預(yù)示膿毒癥患者存在心、腎、肺等多器官功能障礙可能，且疾病預(yù)后不良，可作為膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

4 IL-1b

IL-1b 是天生的發(fā)熱內(nèi)源性熱原，能刺激骨髓釋放中性粒細(xì)胞、降低血管平滑肌細(xì)胞對(duì)鈣的敏感性、介導(dǎo)血管收縮的低反應(yīng)性，并誘導(dǎo)膿毒癥休克形成。

現(xiàn)已證實(shí)，IL-1b 可引起腦功能障礙。Zhao 等［10］人的研究發(fā)現(xiàn)小鼠膿毒癥模型組的腦組織內(nèi)IL-1b 前體的水平顯著增加。由于IL-1b 前體通過(guò)NLRP3 炎癥小體激活生成成熟IL-1b 后，促使小膠質(zhì)細(xì)胞活化、黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞慢性損害，IL-1b 前體及成熟IL-1b能否成為膿毒癥腦功能損害的生物標(biāo)記物，仍需要臨床研究以驗(yàn)證。此外，有研究顯示［11］，膿毒癥患者體內(nèi)IL-1b 與心肌損害標(biāo)志物BNP 及cTnI 成正相關(guān)，IL-1b 的升高可能預(yù)示膿毒癥心肌靶器官損害。然而，目前尚缺乏IL-1b 對(duì)膿毒癥預(yù)后判斷的臨床研究，其與膿毒癥病死率的關(guān)系需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

5 IL-10

IL-10 是一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子，一方面IL-10 作用于抗原提呈細(xì)胞（APC），阻斷其抗原表達(dá)，抑制促炎因子生成和釋放，調(diào)控炎癥反應(yīng)；另一方面，IL-10 刺激白介素-1 受體拮抗劑（IL-1Ra）、可溶性腫瘤壞死因子-α 受體（sTNFRs）產(chǎn)生以中和IL-1、TNF-α 的促炎反應(yīng)，維持免疫穩(wěn)態(tài)。

研究顯示IL-10 對(duì)成人和新生兒膿毒癥的診斷具有中等價(jià)值（AUC 分別為0.76、0.82）［12，13］，因此，IL-10 有望成為膿毒癥早期診斷的另一標(biāo)志物。此外，Li 等人研究顯示［14］IL-10 聯(lián)合淋巴細(xì)胞數(shù)對(duì)于膿毒癥患者的28 天死亡風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)作用（AUC=為0.749，靈敏度為70.0%，特異度為74.4%）。雖然IL-10 沒(méi)有在膿毒癥中顯示其死亡預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)，但I(xiàn)L-10 與其他指標(biāo)組合具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可望成為膿毒癥預(yù)后組合指標(biāo)，值得深入研究。

6 多細(xì)胞因子組合

由于不同細(xì)胞因子的出現(xiàn)及峰值時(shí)間存在差異，故聯(lián)合使用可互相彌補(bǔ)單個(gè)細(xì)胞因子檢測(cè)的不足。尤其當(dāng)細(xì)胞因子與普通炎癥指標(biāo)聯(lián)合時(shí)，對(duì)感染及膿毒癥的診斷、危險(xiǎn)分層和預(yù)后預(yù)測(cè)更為全面。

兒童敗血癥的研究顯示［15］，IL-6 對(duì)敗血癥的診效能優(yōu)于CRP（AUC0.881 VS 0.754）、PCT（AUC0.881 VS 0.877），當(dāng)IL-6 分別與CRP、PCT 組合或三者聯(lián)合時(shí)比單獨(dú)使用具有更高的診斷效能，其AUC 值分別提高至0.891、0.911、0.912，當(dāng)IL-6 與CRP、PCT 聯(lián)合H 后對(duì)敗血癥的診斷特異度高達(dá)100%。因此，細(xì)胞因子聯(lián)合普通炎癥指標(biāo)可提高膿毒癥診斷的特異性。

膿毒癥的一項(xiàng)免疫表型研究發(fā)現(xiàn)［16］，不同細(xì)胞因子構(gòu)成的免疫表型代表著不同的病情程度。該實(shí)驗(yàn)納入了促炎因子（TNF-a、IL-2R、IL-6、IL-8）和抗炎因子（IL-10），按細(xì)胞因子表達(dá)情況分為三種免疫狀態(tài)，即全身炎癥反應(yīng)SIRS（0-4 個(gè)促炎因子陽(yáng)性/IL-10 陰性）、輕度炎癥反應(yīng)/抗炎癥反應(yīng)CARS（0-2 個(gè)促炎因子陽(yáng)性/IL-10 陽(yáng)性）和嚴(yán)重炎癥反應(yīng)/抗炎癥反應(yīng)MARS（3-4 個(gè)促炎因子陽(yáng)性/IL-10 陽(yáng)性），結(jié)果顯示輕度膿毒癥組和生存組的免疫狀態(tài)以炎癥亢進(jìn)的SIRS 為主（69.6%、55.1%）；嚴(yán)重膿毒癥組和死亡組以炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)紊亂的MARS 為主（51.3%、44.4%）；免疫狀態(tài)MARS 則是膿毒癥死亡的危險(xiǎn)因素（OR=2.67）。因此，根據(jù)細(xì)胞因子組合構(gòu)建出不同的免疫表型，可用于膿毒癥病情危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估。目前，早期免疫表型變化的臨床研究不多，尚需進(jìn)一步研究結(jié)果來(lái)驗(yàn)證。

膿毒癥是由感染引起的宿主免疫反應(yīng)失調(diào)，其臨床缺乏特異性表現(xiàn)，早期診斷也較為困難，如未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，其病情進(jìn)展迅速、死亡率高?，F(xiàn)已證實(shí)，細(xì)胞因子在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后判斷中具有重要的臨床價(jià)值，其水平高低與器官衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。然而，單一細(xì)胞因子具有局限性，難以評(píng)估膿毒癥的發(fā)展全局，細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)組合對(duì)于不同程度的膿毒癥具有更好的診斷和預(yù)后價(jià)值。目前尚無(wú)統(tǒng)一的細(xì)胞因子組合標(biāo)準(zhǔn)，也缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。此外，國(guó)內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)主要源于住院病房，而對(duì)于感染患者早期在急診室的研究結(jié)果甚少。尤其是基層醫(yī)院，由于無(wú)法開(kāi)展細(xì)胞因子檢測(cè)，容易錯(cuò)失膿毒癥診治的黃金時(shí)期。因此，深入探討膿毒癥患者的細(xì)胞因子水平，尋找最優(yōu)細(xì)胞因子組合、將細(xì)胞因子檢測(cè)推廣至急診室及基層醫(yī)院，必將成為今后膿毒癥臨床研究的重要內(nèi)容。