孫惠昕，賈海晗，王婉瑩，張茂祥，宋冰冰

（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤防治研究所，黑龍江 哈爾濱 150081；2.黑龍江省癌癥中心，黑龍江 哈爾濱 150081；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150081）

胰腺癌（pancreatic cancer）惡性程度很高，死亡率非常接近其發(fā)病率[1]。胰腺癌在晚期和不可治愈階段之前沒(méi)有具體可觀察到的癥狀，因此會(huì)隱匿地發(fā)展[2]。由于診斷較晚，胰腺癌患者的5 年生存率是所有癌癥中最低的。目前，胰腺癌死亡人數(shù)正在逐年增加，預(yù)計(jì)到2030 年，胰腺癌將成為美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第2 大原因[3，4]。同樣，據(jù)報(bào)道[4]，歐洲人群的胰腺癌死亡率也有所上升。我國(guó)胰腺癌的發(fā)病率和死亡率從2000-2011 年穩(wěn)步上升[5]。與大多數(shù)惡性腫瘤相似，胰腺癌是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果[6]。雖然關(guān)于胰腺癌的病因?qū)W研究已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，但不同研究中確定的胰腺癌流行病學(xué)病因各不相同，這些因素對(duì)胰腺癌的影響仍存在爭(zhēng)議[7]。目前，吸煙已被確定為全球范圍內(nèi)胰腺癌最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病和慢性胰腺炎也與胰腺癌有關(guān)[8]。由于胰腺癌發(fā)生的多因素性質(zhì)，風(fēng)險(xiǎn)因素之間可能存在相互作用。本文就目前胰腺癌的流行現(xiàn)狀以及危險(xiǎn)因素的進(jìn)展作一綜述，旨在為胰腺癌的一級(jí)預(yù)防提供依據(jù)。

1 胰腺癌的流行狀況

據(jù)GLOBCAN 2018 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示[9]，2018 年胰腺癌發(fā)病順位排在所有癌癥的第12 位，死亡排第7 位；胰腺癌發(fā)病世標(biāo)率最高的是歐洲西部，為8.3/10 萬(wàn)，發(fā)病世標(biāo)率最低的為中南亞，為1.1/10 萬(wàn)，世界發(fā)病世標(biāo)率平均水平為4.8/10 萬(wàn)。從性別來(lái)看，男性胰腺癌發(fā)病世標(biāo)率最高的是歐洲中東部，為9.9/10 萬(wàn)，最低的為中南亞，為1.1/10 萬(wàn)；女性胰腺癌發(fā)病世標(biāo)率最高的是歐洲西部，最低的為中南亞。從發(fā)病年齡看，男女發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，70 歲以上的發(fā)病率最高，可見(jiàn)胰腺癌在老年人群發(fā)病率較高，幾乎90%的病例是在55 歲以后診斷的[10]。雖然無(wú)法完全解釋世界不同地區(qū)胰腺癌發(fā)病率的差異，但胰腺癌發(fā)病率的主要差異應(yīng)歸因于暴露于生活方式或環(huán)境相關(guān)的已知或疑似風(fēng)險(xiǎn)因素。男性胰腺癌發(fā)病率較高的原因仍不明確，可能是女性不太容易患胰腺惡性腫瘤，或與較少接觸導(dǎo)致其發(fā)生的環(huán)境危險(xiǎn)因素有關(guān)[11]。胰腺癌在一些國(guó)家間生存率差異不同，英格蘭和威爾士的男女5 年生存率不到3%，丹麥和瑞典為3.8%，意大利為1.2%[12]。歐洲關(guān)懷組織工作組分析了22 個(gè)歐洲國(guó)家1990-1994 年診斷出的癌癥患者的生存率，結(jié)果顯示男性在愛(ài)沙尼亞5 年生存率最高（7.0%），女性在捷克共和國(guó)的5 年生存率最高（7.5%），而馬耳他男性的5 年生存率最低（0），斯洛文尼亞女性的5 年生存率最低（1.3%）[13]。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 年齡 胰腺癌在老年人群中最為常見(jiàn)?；颊咴?0歲前確診極為罕見(jiàn)，新確診患者90%年齡在55 歲以上，大部分在70～80 歲。發(fā)病高峰的年齡因國(guó)家而異。在美國(guó)，患者在70 歲出現(xiàn)發(fā)病高峰期，而印度胰腺癌患者在60 歲出現(xiàn)發(fā)病率峰期[14]。Bo X 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌在老年人中更常見(jiàn)，并且與老年相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。Ilic M 等[16]回顧性分析了207 例胰腺癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)年齡是胰腺癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與年輕組相比，老年組患胰腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了約1.78 倍，據(jù)預(yù)測(cè)隨著人口老齡化的繼續(xù)加快，胰腺癌的發(fā)病率將繼續(xù)上升。

2.2 家族史 研究表明[17]，有胰腺癌家族風(fēng)險(xiǎn)因素的人群患病的風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有胰腺癌家族史的人群高9倍，如果有3 個(gè)或更多一級(jí)親屬被診斷為胰腺癌，這一風(fēng)險(xiǎn)將增加到32 倍。另有研究顯示[18]，有胰腺癌家族史的人群（至少有1 個(gè)一級(jí)親屬為胰腺癌患者）與沒(méi)有家族史的人群相比，患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加80%（RR=1.8，95%CI：1.48～2.12）。Hassan MM 等[19]研究也表明，胰腺癌家族史（OR：2.20，95%CI：1.16～4.19）和黑色素瘤（OR：1.74，95%CI：1.03～2.95）是胰腺癌的危險(xiǎn)因素。

2.3 糖尿病 糖尿病可能是胰腺癌的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，28%的患者在患癌前已被診斷為糖尿病，其中胰腺癌患者的比例最高（57.1%），表明糖尿病可能是胰腺癌的危險(xiǎn)因素之一，建議對(duì)糖尿病患者進(jìn)行常規(guī)篩查，以早期診斷胰腺癌。然而，Liao KF等[20]研究發(fā)現(xiàn)，病程小于2 年的糖尿病與胰腺癌相關(guān)，可能是胰腺癌的早期表現(xiàn)有關(guān)。Menini S 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病人群患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有患1型糖尿病人群的2 倍（RR=2.00，95%CI：1.37～3.01）。You JH 等[22]研究表明，2型糖尿病人群患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加幅度相似（OR=1.82，95%CI：1.66～1.89）。然而，雖然糖尿病可能是胰腺癌的危險(xiǎn)因素，但胰腺癌也可以表現(xiàn)為糖尿病的新發(fā)癥狀[23]，因此需引起臨床重視。

2.4 吸煙和飲酒 吸煙是胰腺癌最重要的可改變的危險(xiǎn)因素。Zhang C 等[24]研究結(jié)合了來(lái)自12 個(gè)病例對(duì)照研究的數(shù)據(jù)，其中有6507 個(gè)癌癥病例和12890個(gè)對(duì)照，結(jié)果表明劑量反應(yīng)顯著增加了吸煙者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。Lugo A 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，當(dāng)前吸煙者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了74%（OR=1.74，95%CI：1.61～1.87），曾經(jīng)吸煙者的風(fēng)險(xiǎn)增加了20%（OR=1.20，95%CI：1.11～1.29），且患者戒煙后，其患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)至少會(huì)持續(xù)10 年。而Zhang Y 等[26]研究表明，患者戒煙后，其患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)可能需要更長(zhǎng)時(shí)間才能回到基線水平。Maisonneuve P 等[27]的胰腺癌隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，隨著吸煙持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)（＞50年，OR=2.13，95%CI：1.25～3.62）和吸煙數(shù)量的增加（每天吸煙超過(guò)30 支，OR=1.75，95%CI：1.27～2.42）均會(huì)增加胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。此外，酒精被證明能促進(jìn)胰腺癌M2 巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加，并輕微增強(qiáng)纖維化[28]，其原因?yàn)镸2 巨噬細(xì)胞可以通過(guò)抑制免疫機(jī)制和阻止T 細(xì)胞募集到腫瘤中來(lái)促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展[29]。

2.5 肥胖 肥胖與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Dawson DW等[30]建立胰腺癌小鼠模型，通過(guò)選擇性地使用胰腺特異性Cre 驅(qū)動(dòng)因子過(guò)度表達(dá)組成性活性的KrasG12D，導(dǎo)致了PanIN 的形成，只有10%的胰腺導(dǎo)管發(fā)生了PanIN-1a 損傷；然而，當(dāng)這些老鼠被喂以高脂肪高熱量的食物而變得肥胖時(shí)，45%的導(dǎo)管細(xì)胞產(chǎn)生了PanINs，表明肥胖加速了胰腺癌的進(jìn)展。肥胖的一個(gè)標(biāo)志是脂肪組織炎癥，它可以通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)。脂肪組織中許多細(xì)胞可以釋放多種促炎細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、白細(xì)胞介素-6 和瘦素，這些因子可以反過(guò)來(lái)刺激癌細(xì)胞增殖[31]。Hertzer KM等[32]研究表明，喂食高脂肪、高熱量飲食的KrasG12D 胰腺癌小鼠模型在胰周脂肪組織中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的炎癥，促炎細(xì)胞因子升高，表明肥胖誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥在胰腺癌發(fā)展中起重要作用。Xu M 等[33]研究表明，慢性炎癥、胰島素抵抗和腸道菌群的改變都與肥胖的致癌作用有關(guān)，但其中機(jī)制仍需臨床進(jìn)一步探索。

2.6 慢性胰腺炎 張潔[34]研究表明，慢性胰腺炎可明顯加速表達(dá)K-RasG12V 致癌基因小鼠的胰腺癌發(fā)展，而阻斷Notch 信號(hào)通路可以通過(guò)減輕慢性胰腺炎，抑制PanINs 上皮細(xì)胞的增殖活性并誘導(dǎo)其凋亡進(jìn)而延緩慢性胰腺炎誘導(dǎo)胰腺癌的進(jìn)程。Kirkeg?rd J 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎患者胰腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.3～18.5。此外，Raimondi S 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是非慢性胰腺炎患者的20倍。此外，慢性胰腺炎患者的染色體不穩(wěn)定也有會(huì)導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生。因此，慢性胰腺炎患者應(yīng)被視為胰腺癌的高危人群，并及早進(jìn)行預(yù)防干預(yù)和早期檢測(cè)計(jì)劃。

3 胰腺癌的早期篩查

大多數(shù)胰腺癌患者確診時(shí)即為晚期，其原因很多，包括與疾病相關(guān)的非特異性癥狀和容易被腫瘤侵犯的主要血管緊密鄰近有關(guān)[37]。這些因素意味著80%～85%的腫瘤在發(fā)現(xiàn)時(shí)已無(wú)法切除。目前，手術(shù)切除是胰腺癌唯一可能的治療方法。由于胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低，因此不建議對(duì)普通居民進(jìn)行基于人群的篩查[38]。國(guó)際胰腺癌篩查協(xié)會(huì)建議，符合家族性胰腺癌定義的個(gè)體是篩查的潛在目標(biāo)。對(duì)于何時(shí)開(kāi)始篩查這些高風(fēng)險(xiǎn)人群存在分歧，超過(guò)一半的共識(shí)認(rèn)為篩查應(yīng)在50 歲開(kāi)始[39]。此外，一些潛在的生物標(biāo)志物也是胰腺癌研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。血清癌癥抗原19-9（CA19-9）是美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于胰腺癌常規(guī)管理的唯一標(biāo)記物[40]。CA19-9 的低陽(yáng)性預(yù)測(cè)值意味著它在無(wú)癥狀患者的大規(guī)模篩查中不起作用，僅適用于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和作為疾病復(fù)發(fā)的標(biāo)志物[41]。DaVee T 等[42]通過(guò)對(duì)腫瘤組織代謝物的質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，早期胰腺癌中特定代謝副產(chǎn)物的水平增加。然而，從腫瘤組織和血漿樣本中鑒定的水平之間存在不一致，這表明如果要開(kāi)發(fā)基于血液的生物標(biāo)志物，仍需要進(jìn)一步研究。Capello M 等[43]通過(guò)對(duì)基于血漿的代謝物組分析表明，在CA19-9 中加入TIMP1 和LRG1 免疫分析可顯著提高早期胰腺癌的檢出率。

4 總結(jié)

胰腺癌的發(fā)病率雖然較低，但是一旦發(fā)病就會(huì)增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且致死率較高。目前對(duì)胰腺癌的治療方法仍有限，因此一級(jí)預(yù)防至關(guān)重要。臨床可戒煙戒酒、低脂肪低蛋白、高維生素飲食習(xí)慣、減少環(huán)境的致病因素，倡導(dǎo)健康的生活方式，防止胰腺癌的發(fā)生，逐步提升人群癌癥防治意識(shí)以及健康素養(yǎng)。