宋艷琪 蔡廣研

急性腎損傷(AKI)是一種常見(jiàn)的臨床綜合征，也是住院患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。AKI的腎臟轉(zhuǎn)歸可分為完全恢復(fù)、部分恢復(fù)、發(fā)展為慢性腎臟病或終末期腎病。AKI轉(zhuǎn)為終末期腎病患者發(fā)生過(guò)早死亡、合并心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，其生活質(zhì)量降低，醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)明顯增加。重癥AKI患者病死率高、預(yù)后差，是危害健康并危及生命的急危重癥。對(duì)于重癥AKI患者，腎臟替代治療(RRT)仍是主要治療方法，但RRT需要一定的治療條件，并非在所有地區(qū)都能實(shí)施[1]。因此，早期發(fā)現(xiàn)高危人群并積極管理，盡快促進(jìn)AKI患者腎臟功能恢復(fù)，避免進(jìn)一步加重，對(duì)于降低重癥AKI患者發(fā)病率、改善預(yù)后、減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)有重要意義。

一、重癥AKI患者的預(yù)后特點(diǎn)

1.AKI增加患者的死亡率:在所有住院患者中，AKI發(fā)病率約為1%～7%，重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者發(fā)病率可增加至30%～50%。隨著AKI嚴(yán)重程度的增加，患者死亡率明顯增加，重癥AKI患者病死率可超過(guò)50%[2]。AKI是新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)感染患者的重要并發(fā)癥，腎功能損傷程度與其死亡率增加密切相關(guān)。住院COVID-19患者的AKI發(fā)生率為28%，合并AKI的COVID-19患者死亡率為50%，重癥AKI需要RRT的危重患者死亡率為55%，同時(shí)需要RRT和機(jī)械通氣治療的危重患者死亡率超過(guò)70%[3]。

2.AKI影響患者遠(yuǎn)隔器官的功能:許多研究結(jié)果證實(shí)，AKI不僅會(huì)明顯增加慢性腎臟病與終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加高血壓、骨折、遠(yuǎn)期心血管事件等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，AKI與肺、心臟、腦、肝及腸道等遠(yuǎn)隔器官功能障礙有關(guān)?；A(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，AKI引起遠(yuǎn)隔器官組織損傷和細(xì)胞死亡的病理生理機(jī)制包括白細(xì)胞活化和浸潤(rùn)、炎癥因子和趨化因子產(chǎn)生、活性氧產(chǎn)生、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷等。重癥AKI發(fā)生遠(yuǎn)隔器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)更高，其帶來(lái)的多器官功能障礙也會(huì)影響AKI危重患者的恢復(fù)[5]。

3.腎功能恢復(fù)時(shí)間與預(yù)后相關(guān):有研究顯示，2期和3期AKI患者腎功能恢復(fù)所需時(shí)間跨度大，最長(zhǎng)可能超過(guò)1個(gè)月。恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)的患者，日后面臨更高的腎功能喪失風(fēng)險(xiǎn)[6]?；颊叩纳媛逝cAKI腎功能恢復(fù)所需時(shí)間直接相關(guān)：7天內(nèi)緩解的AKI患者1年生存率可超過(guò)90%；恢復(fù)時(shí)間大于7天的AKI患者1年生存率則小于80%[7]。

二、重癥AKI的早期識(shí)別與預(yù)警

早期識(shí)別AKI并及時(shí)啟動(dòng)管理方案，可避免進(jìn)一步的腎臟損傷，改善不良預(yù)后。改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)對(duì)AKI的定義主要依賴(lài)于血肌酐(SCr)和尿量的變化。然而，SCr和尿量也可受非腎臟和非腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)相關(guān)因素的影響，因此不是理想的標(biāo)志物[8]。

AKI的各種病理生理過(guò)程中有不同生物標(biāo)志物參與，它們可反映腎臟損傷的部位與損傷特征。監(jiān)測(cè)新型生物標(biāo)志物水平變化有助于在達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)前識(shí)別高?；颊?，以實(shí)現(xiàn)早期診斷，預(yù)防重癥AKI發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)圍手術(shù)期患者進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測(cè)，可識(shí)別易發(fā)生AKI的高?；颊撸煌ㄟ^(guò)及時(shí)開(kāi)展AKI集束化(Bundle)治療(包括糾正容量不足、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、避免腎毒性藥物和糾正高血糖等)可降低AKI的發(fā)生率[9]。Zarbock等[10]開(kāi)展的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)監(jiān)測(cè)膿毒癥患者生物標(biāo)志物的變化，進(jìn)而對(duì)指標(biāo)持續(xù)升高的膿毒癥相關(guān)AKI患者及時(shí)開(kāi)展個(gè)體化治療，可避免盲目實(shí)施支持治療。隨著多項(xiàng)高質(zhì)量臨床研究結(jié)果的發(fā)表，新型生物標(biāo)志物在AKI中的作用有了更多的證據(jù)支持。由23個(gè)專(zhuān)家組成的工作組根據(jù)目前臨床研究證據(jù)提出了使用新型生物標(biāo)志物在臨床實(shí)踐中預(yù)防和管理AKI的共識(shí)，包括AKI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷、管理及恢復(fù)方面的11條建議，幫助醫(yī)師做出更好的臨床決策[11]。由于AKI病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一生物標(biāo)志物無(wú)法兼具高靈敏度和高特異度，因此多項(xiàng)生物標(biāo)志物組合應(yīng)用可更高效的對(duì)AKI的發(fā)生發(fā)展做出預(yù)測(cè)。

Harrois等[12]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生重癥AKI的感染性休克患者，其體循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)被糾正后，腎皮質(zhì)微循環(huán)仍存在缺血。因此不能僅基于機(jī)體循環(huán)的恢復(fù)來(lái)預(yù)測(cè)腎臟微血管灌注情況，有必要開(kāi)發(fā)能夠顯示腎臟微循環(huán)的床旁檢測(cè)技術(shù)。超聲造影是一種新發(fā)展起來(lái)的無(wú)創(chuàng)影像學(xué)方式，可對(duì)體循環(huán)和微循環(huán)進(jìn)行量化，最大優(yōu)點(diǎn)是可在床旁進(jìn)行，是動(dòng)態(tài)評(píng)估治療效果的有效工具，已被提議用于量化監(jiān)測(cè)各種情況下患者的腎臟微循環(huán)，如腎移植[13]、心臟手術(shù)和休克[14]。超聲造影劑(UCA)是相對(duì)安全的醫(yī)用造影劑，但心血管疾病患者使用時(shí)仍需特別注意，目前的研究尚不能排除使用超聲造影劑會(huì)帶來(lái)的亞臨床損傷和其它生物效應(yīng)[15]。

核磁共振成像是評(píng)估AKI的先進(jìn)影響學(xué)方法之一。常用的技術(shù)方法有血氧水平依賴(lài)成像(BOLD)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)(ASL)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)、彌散張量成像(DTI)等,可將這些方法結(jié)合到多參數(shù)磁共振掃描中，評(píng)價(jià)腎臟纖維化、炎癥、組織水腫、血流灌注、腎小球?yàn)V過(guò)和組織氧合狀態(tài)[16]。該成像技術(shù)可分別檢測(cè)左、右腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)的變化，得到整個(gè)腎臟不同空間位置的細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)。因此，多功能磁共振成像有助于評(píng)估腎損傷的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，在探索AKI的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮積極作用[17]。盡管磁共振成像在腎臟病領(lǐng)域得到了越來(lái)越多的應(yīng)用，但該技術(shù)目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的采集和分析方法，且成本相對(duì)較高，對(duì)重癥AKI患者無(wú)法開(kāi)展床旁應(yīng)用[18]。

電子警報(bào)系統(tǒng)為AKI早期診斷提供了新的解決方案，在非ICU科室缺少監(jiān)控的環(huán)境下可幫助提醒臨床醫(yī)師關(guān)注病情變化，及時(shí)調(diào)整治療策略，避免AKI的發(fā)生和發(fā)展[10]。大數(shù)據(jù)時(shí)代下人工智能預(yù)測(cè)AKI發(fā)生發(fā)展的研究不斷涌現(xiàn)。機(jī)器學(xué)習(xí)可基于電子病歷中患者的臨床指標(biāo)、新型生物標(biāo)志物和影像學(xué)數(shù)據(jù)等，建立預(yù)警模型預(yù)測(cè)住院患者和圍手術(shù)期患者AKI的發(fā)生[19]。通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)處理復(fù)雜的電子健康記錄數(shù)據(jù)庫(kù)，建立電子警報(bào)系統(tǒng)提供實(shí)時(shí)的AKI發(fā)生預(yù)測(cè)信息，有利于醫(yī)生獲得早期準(zhǔn)確的AKI警報(bào)，主動(dòng)采取綜合防治方法改善患者的預(yù)后[20]。

三、重癥AKI的治療現(xiàn)狀

重癥AKI的治療原則主要包括去除病因(如治療感染、中毒，停用腎毒性藥物等)、治療原發(fā)病、糾正可逆危險(xiǎn)因素(如糾正容量不足、血流動(dòng)力學(xué)異常等)、對(duì)癥治療(如控制高血壓、糾正電解質(zhì)紊亂等)、支持治療(包括補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)治療等)以及RRT(包括血液透析、腹膜透析、連續(xù)性RRT等)等。

在AKI的所有階段，都必須盡快停用任何有潛在腎毒性的藥物，這是AKI最易控制的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，這些藥物均會(huì)導(dǎo)致或促進(jìn)AKI的發(fā)生發(fā)展。盡管不是所有影響腎功能的藥物都具有腎毒性，但任何降低腎功能的藥物都會(huì)使AKI復(fù)雜化。如Gupta等[21]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用會(huì)增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此應(yīng)盡可能限制接觸此類(lèi)藥物。目前已有證據(jù)支持臨床對(duì)腎毒性藥物進(jìn)行干預(yù)管理，如治療性藥物的監(jiān)測(cè)、藥物間不良作用的預(yù)防和警惕藥物相關(guān)AKI等[22]。

維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定包括液體管理是重癥AKI治療的核心環(huán)節(jié)，需要基于體格檢查、出入量記錄、影像學(xué)、血液及尿液實(shí)驗(yàn)室檢查、無(wú)創(chuàng)及有創(chuàng)容量監(jiān)測(cè)、生物電阻抗分析等進(jìn)行精準(zhǔn)液體管理。在AKI早期的液體復(fù)蘇方面，有研究比較了晶體類(lèi)和白蛋白在容量復(fù)蘇中的作用，發(fā)現(xiàn)兩者死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羥乙基淀粉用于容量復(fù)蘇與包括AKI和死亡在內(nèi)的嚴(yán)重不良事件有關(guān)[24]。因此，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局禁止對(duì)危重患者使用羥乙基淀粉溶液，且不推薦在容量復(fù)蘇中使用羥乙基淀粉溶液。生理鹽水溶液中過(guò)量的氯化物可能會(huì)對(duì)酸堿平衡和腎功能產(chǎn)生不利影響，一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，限制危重患者的氯攝入與AKI發(fā)病率降低及后期透析需求下降有關(guān)[25]。

遠(yuǎn)端肢體缺血預(yù)處理(RIPC)可激活機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，減輕遠(yuǎn)隔器官的缺血再灌注損傷。一項(xiàng)針對(duì)心臟手術(shù)患者進(jìn)行的多中心研究發(fā)現(xiàn)，將患者一側(cè)上臂缺血5分鐘，然后再灌注5分鐘，共3個(gè)周期的干預(yù)方法降低了術(shù)后72小時(shí)內(nèi)AKI的發(fā)生率和RRT的使用率[26]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，RIPC對(duì)造影劑誘導(dǎo)的AKI有效，但對(duì)缺血性AKI無(wú)效，矛盾的結(jié)果可能與混雜變量如患者個(gè)體特征及缺血預(yù)適應(yīng)方案不同有關(guān)[27]。

AKI藥物治療方面，對(duì)多巴胺、利尿劑、非諾多泮、去甲腎上腺素、利鈉肽等開(kāi)展的循證研究均未得到確切療效。目前國(guó)內(nèi)外還缺乏針對(duì)AKI的治療藥物[28]。

重癥AKI合并肺水腫等容量超負(fù)荷、嚴(yán)重高鉀血癥等電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重代謝性酸中毒(pH<7.2)、出現(xiàn)明顯氮質(zhì)血癥神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且藥物治療無(wú)法糾正，則需盡快行RRT。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，RRT的不同治療劑量、不同治療時(shí)機(jī)對(duì)AKI個(gè)體預(yù)后及腎臟預(yù)后的影響沒(méi)有明顯區(qū)別[29]。其原因在于常規(guī)的RRT技術(shù)尚無(wú)法解決重癥AKI的核心病理生理問(wèn)題。

因此，當(dāng)前重癥AKI面臨缺乏有效治療方法，沒(méi)有減輕腎臟損傷、促進(jìn)組織修復(fù)、抑制異常修復(fù)的藥物等諸多挑戰(zhàn)。

四、重癥AKI防治面臨的挑戰(zhàn)與展望

隨著機(jī)體的年齡增長(zhǎng)，腎單位數(shù)量會(huì)逐漸減少。70歲的健康老人一般只有一半的腎單位來(lái)維持濾過(guò)功能。而AKI的每一次發(fā)生都可能會(huì)帶來(lái)一次不可逆的腎單位損失，對(duì)于腎單位數(shù)量天生較少的人來(lái)說(shuō)，可能在AKI后便會(huì)發(fā)生終末期腎功能衰竭。因此，尋找減輕腎小管壞死和挽救腎小球損失的治療方法具有重要意義[30]。

AKI是一種高度異質(zhì)性的臨床綜合征，傳統(tǒng)上可分為腎前性、腎性和腎后性。按照損傷機(jī)制分為血液動(dòng)力型、中毒型、缺血缺氧型、感染型、梗阻型；按照原發(fā)受累部位分為腎血管型、腎小管型、腎小球型和腎間質(zhì)型。因此，需要對(duì)AKI進(jìn)行多層面的分類(lèi)，并針對(duì)不同的病理生理機(jī)制開(kāi)展干預(yù)[31]。

AKI的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括線粒體功能障礙、活性氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬、炎癥、細(xì)胞凋亡和壞死等[32]。針對(duì)線粒體應(yīng)激、細(xì)胞代謝、炎癥、抗氧化、凋亡、修復(fù)和全身血流動(dòng)力學(xué)等方面研發(fā)的一些有前景的藥物包括新型化合物和再利用藥物，可能發(fā)揮作用[28]。但目前尚無(wú)預(yù)防或治療AKI的針對(duì)性藥物。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，膿毒癥相關(guān)重癥AKI患者應(yīng)用人重組堿性磷酸酶可減輕炎癥反應(yīng)，降低28天時(shí)的SCr水平和全因死亡率[33]。在生理?xiàng)l件下，腎臟中三磷酸腺苷(ATP)生成的主要來(lái)源是線粒體氧化磷酸化，皮質(zhì)的近端腎小管和髓袢的粗支升段富含線粒體，是腎臟中代謝最活躍的部分，也是AKI中更易受到損傷的部位。目前針對(duì)線粒體異常的治療靶點(diǎn)包括抗線粒體氧化、促進(jìn)線粒體再生、自噬和抑制線粒體斷裂等[34]。研究發(fā)現(xiàn)AKI中腎小管上皮細(xì)胞不僅發(fā)生凋亡，還會(huì)發(fā)生壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和鐵死亡等程序性死亡，目前有很多針對(duì)這些死亡途徑分子機(jī)制的研究，但干預(yù)這些類(lèi)死亡的靶向藥物的臨床價(jià)值仍需更全面的研究[35]。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)具有易獲取、低免疫原性和體外擴(kuò)增能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果表明，MSCs主要通過(guò)向受體腎臟細(xì)胞釋放旁分泌因子和細(xì)胞外囊泡(EVs)來(lái)發(fā)揮腎臟保護(hù)和損傷修復(fù)的作用，被認(rèn)為是治療重癥AKI有前景的細(xì)胞療法；與MSCs相比，MSC-EVs具有更低的免疫原性、更易儲(chǔ)存、無(wú)成瘤風(fēng)險(xiǎn)，還可進(jìn)行人工修飾[36]。許多研究證實(shí)了MSCs及其來(lái)源的細(xì)胞外囊泡通過(guò)抗凋亡、抗炎、抗氧化應(yīng)激和促進(jìn)細(xì)胞增殖等方面有效治療AKI[37]。此外，將MSC-EVs與新型生物材料共移植可解決體內(nèi)保留率較低的問(wèn)題，提高治療效果。Zhang等[38]開(kāi)發(fā)了一種精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽(RGD)水凝膠支架，以增加整合素介導(dǎo)的細(xì)胞外囊泡負(fù)荷，提高了MSCs對(duì)AKI的修復(fù)能力。

生物人工腎可利用條件永生化的人近端腎小管上皮細(xì)胞(PTECs)來(lái)模仿腎臟功能，促進(jìn)代謝廢物的排泄，且免疫原性較低。未來(lái)將人工濾器和活細(xì)胞相結(jié)合的創(chuàng)新技術(shù)也許可解決現(xiàn)有透析治療缺乏腎臟內(nèi)分泌功能這一問(wèn)題[39]。

五、小結(jié)

盡管已對(duì)AKI進(jìn)行了許多臨床和基礎(chǔ)研究，但重癥AKI患者的死亡率和發(fā)病率仍較高。改善重癥AKI預(yù)后需對(duì)其分子機(jī)制和臨床特征進(jìn)行更深入的研究，以預(yù)防為主、基于病理生理機(jī)制開(kāi)展綜合防治策略。新型生物標(biāo)志物和預(yù)警系統(tǒng)有助于早期識(shí)別AKI。更多證據(jù)等級(jí)高的臨床試驗(yàn)可開(kāi)發(fā)安全有效的AKI治療藥物。此外，MSCs及其來(lái)源的細(xì)胞外囊泡和生物人工腎的研發(fā)也為AKI的治療提供了有前景的方法。