喹硫平緩釋片致不寧臂綜合征1例

袁伊雯，蘭正歡，鄧君鳳，歐穎，李喆

不寧臂綜合征(restless arms syndrome，RAS)是不寧腿綜合征(restless arms syndrome，RLS)的上肢變異疾病[1]。RLS又稱Willis-Ekbom病，是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，以無(wú)法抗拒的移動(dòng)肢體的欲望為主要臨床表現(xiàn)，常伴隨大腿、小腿等下肢深部難以形容的不適感覺(jué)，一般在夜間睡眠時(shí)發(fā)生，常影響患者睡眠質(zhì)量，活動(dòng)后不適感緩解[1]。對(duì)RAS的定義僅限于上肢的疼痛不適感或燒灼感，腿部很少或不受影響，有強(qiáng)烈的活動(dòng)上肢的欲望且活動(dòng)后得到緩解。RAS患病率尚不清楚，且較為罕見(jiàn)并易漏診和誤診[1]?？咕癫∷幦玎蚱娇赡軐?dǎo)致RLS，且易與錐體外系反應(yīng)相混淆[2]。目前，抗精神病藥引起RAS國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道，且可能會(huì)加重精神病性癥狀及睡眠障礙，對(duì)患者治療依從性也會(huì)帶來(lái)影響。本文報(bào)道1例使用喹硫平緩釋片后出現(xiàn)RAS的案例，以期引起精神科臨床醫(yī)師的重視。

1 病例

1.1 病史 患者，男，33歲，因“言行紊亂9年，加重2月”于2021年3月入院?；颊呒覍僭V9年前患者回國(guó)后出現(xiàn)自言自語(yǔ)、自笑、穿著奇怪、不與人交流，不愿出門(mén)，生活懶散，個(gè)人衛(wèi)生需要督促，飲食、睡眠稍差，未重視，院外未診治，癥狀未緩解，無(wú)法正常工作。6年前周?chē)従痈嬖V家屬患者言語(yǔ)行為存在異常，遂到我院住院治療，診斷“精神分裂癥”，予帕利哌酮最大量6 mg 1次/d，苯海索片1 mg 2次/d，治療1周后，癥狀無(wú)明顯變化，家屬辦理自動(dòng)出院。后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，予舍曲林口服(用量不詳)1個(gè)月，患者感全身僵硬、吐詞不清遂自行停藥，但癥狀持續(xù)存在。4年前，患者逐漸出現(xiàn)情緒低落，不與人交流，自言自語(yǔ)及自笑，夜間睡眠差，主要表現(xiàn)為入睡困難。同時(shí)伴自殺觀念，無(wú)具體行為，未予診治。3年前到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷及用藥不詳，治療1個(gè)月，自言自語(yǔ)、睡眠差癥狀稍緩解后再次自行停藥，后癥狀復(fù)發(fā)。2年前到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷不詳，予利培酮(用量不詳)口服治療5個(gè)月，偶有自言自語(yǔ)，無(wú)自笑，自覺(jué)全身不適，腹脹，伴坐立不安，在家里到處走動(dòng)，反復(fù)照鏡子，后自行停藥。2個(gè)月前，患者再次出現(xiàn)自言自語(yǔ)、自笑，不與人交流，不愿出門(mén)，生活懶散，個(gè)人衛(wèi)生需要督促，3周不洗澡。飲食、睡眠差加重，再次到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷不詳，予帕利哌酮6 mg 1次/d，苯海索2 mg 2次/d，口服2 d后患者出現(xiàn)心慌，控制不住想打砸東西，打自己，搓手，尿頻，小便困難，患者家屬自行減量為帕利哌酮3 mg 1次/d，苯海索片2 mg 2次/d；但上述癥狀無(wú)明顯緩解，后自行停藥。停藥后感心慌，但打砸東西，打自己、搓手、尿頻、小便困難癥狀較前緩解，仍存在自言自語(yǔ)。2 d前患者上述癥狀加重，自言自語(yǔ)、自笑，精神欠佳，白天嗜睡，不與人交流。坐著就能睡著，感注意力不集中，記憶力下降，腹脹、納差，感被竊，做事丟三落四。家屬為求進(jìn)一步診治，遂入我院治療。既往史：17歲左右院外做斜頸矯正手術(shù)，具體不詳。個(gè)人史：性格內(nèi)向，從小父母關(guān)系欠佳。家族史：否認(rèn)兩系三代精神疾病史。否認(rèn)飲酒及其他精神活性物質(zhì)使用；否認(rèn)特殊生活事件。入院查體：心肺腹部查體未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體未引出明顯陽(yáng)性體征。精神檢查：意識(shí)清楚，接觸被動(dòng)，定向力準(zhǔn)確，粗測(cè)智力正常，思維貧乏，多以“不知道，還好”回答提問(wèn)。引出被竊妄想，否認(rèn)憑空聞聲，感被議論及被害妄想。未引出明顯抑郁及焦慮綜合征。行為懶散，不與人交流，清潔衛(wèi)生需要人督促，引出早醒，夜間醒后再入睡困難。自知力部分缺失。社會(huì)功能受損明顯。

1.2 輔助檢查 血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)記物、輸血前檢查、凝血常規(guī)、二便常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。男性腹部、泌尿系統(tǒng)普通彩超：肝臟實(shí)性結(jié)節(jié)：血管瘤？左腎囊腫。前列腺稍長(zhǎng)大。甲狀腺彩超：甲狀腺欠均勻改變：橋本氏甲狀腺炎？；CT胸部普通掃描：雙肺散在少許0.2～0.4 cm的小結(jié)節(jié)影，多系炎性結(jié)節(jié)。甲狀腺功能：游離甲狀腺素 25.80 pmol/L(12.0～22.0 mU/L)。頭顱MRI、心臟彩超、腦電圖未見(jiàn)明顯異常。入院時(shí)簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(brief psychiatric rating scale，BPRS)總分31分、焦慮抑郁因子5分、缺乏活力因子15分、思維障礙因子5分、激活性因子3分、敵對(duì)猜疑因子8分，提示患者存在行為遲滯、自身社會(huì)功能受損。根據(jù)美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-5)，診斷為：精神分裂癥。

1.3 診療經(jīng)過(guò) 患者入院后予以喹硫平緩釋片50 mg每晚1次改善睡眠，氨磺必利片0.2 g 2次/d控制精神癥狀，鹽酸苯海索片2 mg 2次/d預(yù)防錐體外系反應(yīng)。3 d后患者睡眠仍然不佳，夜間易醒，調(diào)整喹硫平緩釋片為100 mg/晚。第5天患者仍然接觸被動(dòng)，懶言少語(yǔ)，思維貧乏，問(wèn)話基本回答“不清楚”，調(diào)整用藥為氨磺必利片0.3 g 2次/d。第10天查房，患者隔壁床陪護(hù)訴患者夜間會(huì)突然坐起來(lái)，揮動(dòng)手臂，表情難受，具體持續(xù)時(shí)間不詳。詢問(wèn)患者，訴當(dāng)時(shí)雙側(cè)手臂有說(shuō)不出來(lái)的不舒服感覺(jué)，抖動(dòng)后緩解，否認(rèn)雙下肢不適。訴此癥狀已出現(xiàn)兩晚，患者及其家屬均未引起重視，故未告知醫(yī)護(hù)人員。當(dāng)時(shí)考慮為睡眠問(wèn)題、精神行為癥狀未完全控制以及錐體外系反應(yīng)可能，因此，第11天調(diào)整治療為喹硫平緩釋片150 mg/晚，鹽酸苯海索片2 mg 3次/d，余治療方案不變。調(diào)整后患者夜間仍然眠差，感雙手臂不適加重，訴像蟲(chóng)在爬，需要活動(dòng)手臂才能感覺(jué)舒服一些。患者表達(dá)對(duì)治療抵觸，不愿繼續(xù)治療。于第13天對(duì)患者行整夜睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，家屬提供患者行睡眠檢測(cè)時(shí)手臂一直有抖動(dòng)動(dòng)作，訴手臂不舒服，但難以形容，需要活動(dòng)后才感舒適。整夜睡眠呼吸監(jiān)測(cè)提示：輕度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。其中整夜睡眠中單次腿動(dòng)共10次，腿動(dòng)指數(shù)1.2次/h。日間多次小睡平均睡眠潛伏期正常，為19 min 45 s，未見(jiàn)REM期睡眠。進(jìn)一步行相關(guān)檢查提示，轉(zhuǎn)鐵蛋白 2.29 g/L(2.5～4.3 g/L)，抗內(nèi)因子抗體測(cè)定1.07 AU/ml(1.20～1.53 g/L)；免疫全套：免疫球蛋白A 3 470.00 mg/L(836～2 900 g/L)。根據(jù)國(guó)際RLS研究小組(IRLSSG)分類(lèi)的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮診斷為：RAS。第15天調(diào)整方案為：停用喹硫平緩釋片，氨磺必利片0.4 g 2次/d，鹽酸苯海索片2 mg 2次/d，阿普唑侖0.4 mg/晚后患者夜間睡眠改善，未再出現(xiàn)夜間抖動(dòng)雙上臂行為及不適，表達(dá)愿意繼續(xù)治療意愿。第19天接觸改善，自言自語(yǔ)減少，言語(yǔ)增多，主動(dòng)關(guān)心母親，表情較前豐富，可以與病友一起打乒乓球，自己料理清潔衛(wèi)生。第22天出院，出院時(shí)BPRS總分22分，焦慮抑郁因子4分、缺乏活力因子8分、思維障礙因子3分、激活性因子3分、敵對(duì)猜疑因子4分，分?jǐn)?shù)較前好轉(zhuǎn)。出院后隨訪1個(gè)月，精神癥狀控制穩(wěn)定，未再訴夜間睡眠過(guò)程中手臂不適感。

2 討論

該例患者既往無(wú)類(lèi)似癥狀，在服用喹硫平緩釋片及氨磺必利后出現(xiàn)雙上肢不適，且均在夜間出現(xiàn)，活動(dòng)后不適感得到緩解，符合RAS臨床表現(xiàn)。但最初考慮為睡眠問(wèn)題和錐體外系反應(yīng)，主要是考慮到錐體外系反應(yīng)是使用抗精神病藥后常見(jiàn)不良反應(yīng)，故增加了苯海索及喹硫平緩釋片劑量，忽略了癥狀的發(fā)作性、夜間明顯和活動(dòng)后緩解的特點(diǎn)。另外，患者完全沒(méi)有腿部的不適癥狀也是誤診的一個(gè)重要原因。因此，臨床上使用抗精神病藥后出現(xiàn)上肢的不適感覺(jué)，睡眠質(zhì)量變差，且活動(dòng)后可以緩解，需要警惕RAS的可能性。

常見(jiàn)引起RLS的藥物有抗精神病藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥等，而在抗精神病藥中，奧氮平和喹硫平是最常報(bào)告的與RLS癥狀有關(guān)的抗精神病藥[3-4]。目前RLS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能和多巴胺能神經(jīng)功能異常、鐵離子代謝異常、遺傳等原因相關(guān)[5]，抗精神病藥誘導(dǎo)的RLS機(jī)制可能是多巴胺能功能障礙。這可能歸因于藥物對(duì)D2受體的可變親和力以及5-羥色胺(5-HT)受體的活性[1]。喹硫平D2受體親和力低，但能夠在較短時(shí)間內(nèi)占有足夠的D2受體(占有率：58%～64%)，這可能與 RLS 的發(fā)生有一定關(guān)系。喹硫平對(duì)5-HT有較強(qiáng)的拮抗作用，而且能在一定程度上能增強(qiáng)5-HT介導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)傳遞抑制作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗組胺藥物也可以誘發(fā)RLS，喹硫平與H1受體親和力高，其抗組胺作用可能與RLS的發(fā)生有關(guān)[2,6]。

RLS主要是通過(guò)臨床癥狀來(lái)診斷和評(píng)估的一種疾病，基于IRLSSG分類(lèi)的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,7]，以及其他支持性特征而言，RAS的臨床表現(xiàn)與RLS的區(qū)別在于癥狀僅位于上肢。目前RAS的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，RAS是RLS的一種變異還是一個(gè)獨(dú)立的綜合征，還需要進(jìn)一步研究[1]。由于RAS的腿部癥狀不明顯或沒(méi)有，在臨床上可能會(huì)被漏診或誤診。根據(jù)IRLSSG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)單臂或雙臂出現(xiàn)RLS樣的癥狀時(shí)，尤其是當(dāng)它們具有晝夜節(jié)律并通過(guò)運(yùn)動(dòng)和多巴胺能藥物治療改善時(shí)，應(yīng)考慮RAS[1]。國(guó)外研究提示，22%～50%的RLS患者手臂會(huì)有相似的癥狀，尤其是當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)。但RLS僅僅表現(xiàn)為手臂的不適則較為罕見(jiàn)，具體患病率尚不清楚[1]。目前Judit等[8]提出建議RLS應(yīng)代表“不安寧四肢綜合征(restless limbs syndrome)”，而不應(yīng)僅僅關(guān)注下肢癥狀。RLS不僅僅表現(xiàn)在四肢，甚至有可能出現(xiàn)在口唇、生殖器、腹部等不典型部位。Turrini等[9]建議每一個(gè)疑似病例都應(yīng)該用IRLSSG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行鑒別診斷，以便對(duì)這種影響生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量但又可以治療的疾病做出正確的早期篩查。

目前研究提示，喹硫平可能引起也可治療RLS[10]。有研究發(fā)現(xiàn)小劑量的喹硫平(50 mg/d)可能通過(guò)直接受體結(jié)合機(jī)制以及間接的GABA受體刺激機(jī)制來(lái)改善RLS的癥狀[2,11]。不同研究發(fā)現(xiàn)，在使用非常小到中等劑量的喹硫平(25～250 mg/d)時(shí)，RLS的發(fā)生與劑量呈現(xiàn)依賴關(guān)系，在較大劑量(600 mg/d)和較高頻率使用喹硫平患者中RLS發(fā)生情況反而較少[2]。本例患者在使用喹硫平緩釋片50 mg/d時(shí)并未出現(xiàn)RAS，而在加量到100 mg/d時(shí)出現(xiàn)，150 mg/d時(shí)癥狀加重；提示可能與劑量依耐性有關(guān)。小劑量喹硫平在臨床上常用于改善精神分裂癥患者失眠、增效或作為情緒障礙的輔助用藥[2]，因此，在小劑量使用喹硫平改善精神分裂癥患者睡眠，尤其是增加劑量時(shí)需要關(guān)注RAS的風(fēng)險(xiǎn)。

本例患者使用了兩種抗精神病藥氨磺必利和喹硫平緩釋片。喹硫平主要由細(xì)胞色素CYP3A4代謝，且代謝比較完全。而氨磺必利口服后吸收迅速，主要經(jīng)過(guò)腎臟排出，氨磺必利不會(huì)影響P450酶的活性，對(duì)其他藥物的血藥濃度不會(huì)帶來(lái)影響[12]。因此，該例患者使用的氨磺必利對(duì)喹硫平的血藥濃度不會(huì)帶來(lái)影響。但仍提示在臨床使用喹硫平聯(lián)用其他抗精神病藥時(shí)，需要考慮潛在的相互作用，尤其是經(jīng)相同P450酶代謝的藥物。目前研究提示，氨磺必利也可能引起RLS，但在停用喹硫平緩釋片之后患者雙上肢不適癥狀消失[10]，故考慮與該藥使用有時(shí)間相關(guān)性。故本例患者的RAS由喹硫平緩釋片引起可能性大。

綜上所述，目前對(duì)于RLS，臨床主要關(guān)注腿部癥狀，僅以上肢不適癥狀表現(xiàn)的RAS容易被漏診和誤診，因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)引起重視。精神科醫(yī)生在使用抗精神病藥時(shí)，應(yīng)考慮到RAS的可能性。做到早期識(shí)別，早期干預(yù)，并發(fā)現(xiàn)潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素，以便提高患者治療的依從性和生活質(zhì)量。