SOCE在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

葉家享 劉志輝

腫瘤微環(huán)境是近年來腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一，是指由腫瘤細(xì)胞及其相鄰不同類型的多種非腫瘤細(xì)胞共同構(gòu)建而成的局部微環(huán)境，其中非腫瘤細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周皮細(xì)胞及其他間質(zhì)細(xì)胞［1］。如果從腫瘤微環(huán)境角度認(rèn)識(shí)惡性腫瘤疾病，腫瘤實(shí)質(zhì)上是一個(gè)高度自治（脫離正常的全身性整體調(diào)控）且組織嚴(yán)密（局部細(xì)胞間聯(lián)系增強(qiáng)）的系統(tǒng)整體。腫瘤微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞及非腫瘤細(xì)胞間的病態(tài)聯(lián)系提供了良好土壤，使腫瘤細(xì)胞不受調(diào)控地增殖并進(jìn)展［1］。然而，腫瘤細(xì)胞要與其他非腫瘤細(xì)胞發(fā)生聯(lián)系，首先要接受非腫瘤細(xì)胞所釋放出來的信號(hào)分子，并將這些細(xì)胞信號(hào)分子引起的外刺激轉(zhuǎn)變成可以傳遞的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。鈣池操縱鈣離子內(nèi)流（store-operated Ca2+entry，SOCE）是一種胞外-胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的獨(dú)特方式，由細(xì)胞外信號(hào)分子如受體激活物表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）引起的Ca2+內(nèi)流，從根本上反映了胞外-胞內(nèi)的鈣信號(hào)傳導(dǎo)，并調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外Ca2+的動(dòng)態(tài)平衡，廣泛參與并調(diào)控機(jī)體的細(xì)胞活動(dòng)［2］。異常的鈣信號(hào)傳導(dǎo)也參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程［3］。本文對(duì)SOCE在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述，以期探索抵抗惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的有效治療策略。

1 SOCE通道的基本特征

細(xì)胞內(nèi)的Ca2+主要儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)的鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)），而細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度很低。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣耗竭，胞外的Ca2+就從SOCE通道內(nèi)流?；|(zhì)相互作用蛋白分子1（stromal interaction molecule 1，STIM1）與鈣釋放激活鈣通道蛋白1（calcium releaseactivated calcium channel protein 1，CRACM1/Orai1）是調(diào)控SOCE通道的關(guān)鍵性功能蛋白。STIM1是單次跨膜蛋白，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，作為細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的感受器，可調(diào)控Ca2+穩(wěn)態(tài)。STIM1的N-端序列包含兩個(gè)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的EF手性結(jié)構(gòu)和SAM結(jié)構(gòu)域。EF結(jié)構(gòu)可結(jié)合Ca2+，從而感受細(xì)胞內(nèi)鈣池Ca2+濃度的細(xì)微變化。C-端序列包含有活化功能的結(jié)構(gòu)域SOAR，該結(jié)構(gòu)域能與Orai蛋白直接偶聯(lián)。Orai1為四次跨膜蛋白，可由靜息狀態(tài)的四聚體激活轉(zhuǎn)變?yōu)榱垠w，組成Ca2+內(nèi)流的活化通道，調(diào)節(jié)胞外Ca2+的內(nèi)流；其C-、N-末端均位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其中C-末端形成螺旋結(jié)構(gòu)，主要輔助Orai1與STIM蛋白結(jié)合；N-末端主要分布于鈣調(diào)蛋白的結(jié)合區(qū)域，參與Orai通道失活的調(diào)控［4-5］。

當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣池的Ca2+濃度下降到一定程度時(shí)，STIM1蛋白的EF手性結(jié)構(gòu)與Ca2+分離，SAM結(jié)構(gòu)域調(diào)控STIM1蛋白從靜息狀態(tài)下的二聚體形式變成低聚狀態(tài)，并重新分布于近胞膜處。同時(shí)SOAR區(qū)域結(jié)合包膜上的Orai蛋白，此時(shí)Orai蛋白從靜息狀態(tài)下的四聚體轉(zhuǎn)變?yōu)榱垠w，形成鈣釋放激活鈣通道，從而引起SOCE通道開放。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣池內(nèi)的Ca2+獲得充分補(bǔ)充后，EF結(jié)構(gòu)重新結(jié)合Ca2+，STIM1蛋白很快從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細(xì)胞膜的偶聯(lián)結(jié)合中分離出來，從而導(dǎo)致Orai蛋白失活，SOCE通道也隨之關(guān)閉［4-5］。

2 SOCE與細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)傳導(dǎo)

細(xì)胞外液游離的Ca2+濃度一般為1～2 mmol/L，而胞漿內(nèi)Ca2+的濃度為10～100 nmol/L，當(dāng)與受體偶聯(lián)的細(xì)胞膜鈣通道開放時(shí)，胞外Ca2+順著高達(dá)百萬倍的濃度差快速地進(jìn)入胞漿內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度迅速上升，然后通過細(xì)胞內(nèi)鈣池的鈣重?cái)z取及胞膜上的ATP-鈣泵（ATP-Ca2+Pump）排出胞外，以主動(dòng)耗能的方式逐漸降低胞內(nèi)Ca2+濃度直至到達(dá)基線水平，整個(gè)過程稱為細(xì)胞鈣反應(yīng)或細(xì)胞鈣信號(hào)傳導(dǎo)。Ca2+是細(xì)胞外至胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的第二信使，無論是在興奮細(xì)胞還是非興奮性細(xì)胞中均扮演著不可或缺的角色，因此SOCE介導(dǎo)的鈣信號(hào)傳導(dǎo)在腫瘤生理、病理過程中起著關(guān)鍵作用，比如SOCE參與惡性腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性行為［3］。

3 SOCE與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

侵襲與轉(zhuǎn)移往往是惡性腫瘤治療失敗的主要原因，而腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制。腫瘤鱗狀上皮細(xì)胞的極性保持與緊密的細(xì)胞連接分別依賴于細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架與細(xì)胞黏附分子（如E-cadherin）的表達(dá)，腫瘤微環(huán)境中的非腫瘤細(xì)胞分泌的EGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）及纖維母細(xì)胞生長因子等可刺激腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，主要分子事件包括細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架轉(zhuǎn)化成波形蛋白、E-cadherin表達(dá)下調(diào)并轉(zhuǎn)化為N-cadherin等，從而使上皮來源的腫瘤細(xì)胞失去細(xì)胞極性及與基底膜的連接，同時(shí)解除腫瘤細(xì)胞間原有的緊密連接，從而激發(fā)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲的潛能［6］。

生長因子可通過各種機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，但是主要機(jī)制是依賴鈣信號(hào)發(fā)揮效應(yīng)。鈣信號(hào)通過增強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞基因的表達(dá)以及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的退化，從而在EMT中扮演重要的角色［7］。比如STIM1依賴的Ca2+內(nèi)流可促進(jìn)波形蛋白及間質(zhì)標(biāo)記蛋白Snai1的轉(zhuǎn)化［8-10］，而沉默STIM1可抑制E-cadherin向N-cadherin轉(zhuǎn)化［11］。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，ZHANG等［12］發(fā)現(xiàn)異常高表達(dá)的STIM1蛋白可促進(jìn)SOCE，從而致使結(jié)直腸癌細(xì)胞EMT發(fā)生。SCHAAR 等［13］也報(bào)道 TGF-β可增加SOCE，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞EMT，而沉默STIM1則反之。關(guān)于ECM的退化，SOCE提供了鈣信號(hào)的振幅，從而引起ECM退化，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞EMT發(fā)生。導(dǎo)致ECM退化的另外一個(gè)蛋白是Ca2+依賴的肽鏈內(nèi)切酶基質(zhì)金屬蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶可降低細(xì)胞之間黏附分子的聯(lián)系，從而有利于癌細(xì)胞EMT的發(fā)生［14］。此外，癌細(xì)胞偽足的形成也有利于癌細(xì)胞EMT的發(fā)生，而鈣信號(hào)在細(xì)胞偽足及侵襲性偽足形成中也起了關(guān)鍵作用。如，當(dāng)使用SOCE抑制劑或沉默STIM1以及Orai1蛋白時(shí)，偽足的形成被抑制，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的EMT［15］。

4 SOCE與腫瘤血管生成

腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移與腫瘤新生血管的病理生成密切相關(guān)［16］。失去正常調(diào)控的腫瘤血管不僅為腫瘤增殖提供源源不斷的營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣，也為局部侵襲的腫瘤細(xì)胞提供了一個(gè)可以利用循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官的重要突破口，從而使腫瘤細(xì)胞不受調(diào)控地增殖并進(jìn)展。從腫瘤微環(huán)境角度看，異常的腫瘤血管形成主要是腫瘤細(xì)胞通過分泌大量的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）到局部微環(huán)境中招募血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管間質(zhì)細(xì)胞的結(jié)果。但是值得注意的是，這個(gè)過程并不單純是腫瘤細(xì)胞的行為，微環(huán)境中的血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管間質(zhì)細(xì)胞等其他非腫瘤細(xì)胞也積極參與其中［17］。

VEGF等因子通過增加鈣信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)換，從而刺激內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖、黏附、遷移及小管形成［17-18］。SOCE同時(shí)也是內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+內(nèi)流的最主要方式，沉默內(nèi)皮細(xì)胞的STIM1和Orai1蛋白能減弱SOCE，從而抑制VEGF激活的鈣信號(hào)，然后抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖［7，19］。在乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，沉默STIM1與Orail均可明顯抑制小鼠腫瘤血管生成［20］。SOCE還能通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞中的VEGF分泌進(jìn)而影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖。CHEN等［21］通過沉默宮頸癌細(xì)胞中的STIM1抑制VEGF分泌，從而減少腫瘤新生血管形成。YE等［22-23］發(fā)現(xiàn)，EB病毒可促進(jìn)SOCE，重塑鈣信號(hào)，刺激鼻咽癌細(xì)胞產(chǎn)生并分泌VEGF，從而促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的腫瘤新生血管形成，而阻斷EB病毒促進(jìn)的SOCE可抑制鼻咽癌細(xì)胞的腫瘤新生血管形成。此外，越來越多的證據(jù)表明內(nèi)皮祖細(xì)胞能促進(jìn)腫瘤新生血管形成，從而加快腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，而SOCE對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)及管狀形成至關(guān)重要［24］。還有研究發(fā)現(xiàn)，在透明細(xì)胞癌分離的內(nèi)皮祖細(xì)胞中STIM1和Orai1表達(dá)上調(diào)，從而增加內(nèi)皮祖細(xì)胞SOCE，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖及新生血管形成［25］。

目前，關(guān)于鈣信號(hào)傳導(dǎo)增加的情況，研究表明腫瘤血管生成主要與以下信號(hào)通路有關(guān)：⑴ERK1/2信號(hào)通路。ERK1/2磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)代表比較普遍的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，VEGF通過此信號(hào)通路刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，并促進(jìn)血管的自穩(wěn)態(tài)［26］。已有研究證實(shí)，在內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF需要鈣信號(hào)激活ERK1/2信號(hào)通路［27］，而ERK1/2信號(hào)通路的Ca2+募集主要是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫Ca2+釋放和胞外Ca2+內(nèi)流維持［17］。⑵PI3K/Akt信號(hào)通路。在內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF可能通過增加鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而影響血管生成［28］。⑶鈣調(diào)磷酸酶和細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤放大STIM1依賴的鈣信號(hào)，可促進(jìn)NFAT信號(hào)激活［29］。Orai1蛋白介導(dǎo)的SOCE活化鈣調(diào)磷酸酶，可選擇性地激活NFAT，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的 NFAT發(fā)生核轉(zhuǎn)位［30-32］。此外，VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮鈣信號(hào)也需要募集Ca2+敏感轉(zhuǎn)錄因子NFAT，從而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及新生血管形成［26］。⑷非經(jīng)典的Wnt/Ca2+信號(hào)通路。在早期，非經(jīng)典的Wnt/Ca2+信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、遷移、極性改變及細(xì)胞命運(yùn)決定等方面起著關(guān)鍵作用。而Wnt/Ca2+信號(hào)通路可誘導(dǎo)NFAT依賴的基因表達(dá)，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免遭凋亡［33］。

5 SOCE與腫瘤侵襲及遷移

SOCE在多種惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要的角色，尤其表現(xiàn)在鼻咽癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤中。在鼻咽癌中，通過沉默SOCE關(guān)鍵通道蛋白Orai1阻斷SOCE，可降低鼻咽癌細(xì)胞的局部遷移及體內(nèi)的血管翻出能力［34］，阻斷SOCE還可以抑制鼻咽癌細(xì)胞的血管侵襲及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移定植［35］。此外，通過沉默SOCE通道另外一個(gè)關(guān)鍵蛋白STIM1阻斷EB病毒所重塑的胞內(nèi)鈣信號(hào)，可抑制EGF誘導(dǎo)的鼻咽癌細(xì)胞EMT，從而有效抑制鼻咽癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移行為［11］。在乳腺癌中，以RNA干擾技術(shù)敲低乳腺癌細(xì)胞中的Orai1和STIM1蛋白可以抑制SOCE激活，有效抑制乳腺癌細(xì)胞遷移；且SOCE可能通過調(diào)控小GTP酶活性發(fā)揮調(diào)控作用［20］。CHEN等［21］在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)EGF可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞STIM1與Orai1蛋白聚集，從而刺激細(xì)胞增加SOCE，誘導(dǎo)黏著斑激酶及脯氨酸酪氨酸激酶磷酸化，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)高濃度的Ca2+可激活鈣依賴的鈣蛋白酶Calpain活性，從而提高宮頸癌細(xì)胞的遷移能力；而干擾STIM1表達(dá)則反之，會(huì)抑制EGF而促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞遷移能力。對(duì)于結(jié)直腸癌，GUI等［36］發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織高表達(dá)Orai1蛋白，且高表達(dá)的Orai1與結(jié)直腸癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，生存期也更短。ZHANG等［12］也報(bào)道了類似結(jié)果，即STIM1在結(jié)直腸癌患者癌組織中高表達(dá)，且在淋巴轉(zhuǎn)移陽性的癌組織中表達(dá)水平更高，高表達(dá)STIM1患者預(yù)后也更差。還有研究報(bào)道，結(jié)直腸癌患者高表達(dá)STIM1蛋白，且通過增加環(huán)氧化酶2表達(dá)和前列腺素2的產(chǎn)生促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移［37］。在人濾泡性甲狀腺癌中，沉默STIM1可減弱甲狀腺癌細(xì)胞侵襲與增殖，并恢復(fù)促甲狀腺激素受體、甲狀腺特異蛋白表達(dá)，增加碘的攝取，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，顯著降低甲狀腺癌斑馬魚模型的生長［38］。

6 SOCE與腫瘤免疫

SOCE與細(xì)胞免疫及免疫治療也密切相關(guān)。STIM1和Orai1介導(dǎo)的SOCE被認(rèn)為是淋巴細(xì)胞Ca2+內(nèi)流的主要機(jī)制［39］，主要參與T細(xì)胞增殖、T細(xì)胞受體誘發(fā)的轉(zhuǎn)錄等［40-42］。由STIM和Orai蛋白基因突變引起的SOCE缺失會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致免疫缺陷［43-44］。FESKE等［45］發(fā)現(xiàn)Orai1基因發(fā)生突變可導(dǎo)致T細(xì)胞的SOCE功能失調(diào)，而野生型Orai1蛋白的表達(dá)則能恢復(fù)患者T細(xì)胞的SOCE功能。細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocytes，CTLs）在抗腫瘤免疫治療中也起到關(guān)鍵作用，有研究發(fā)現(xiàn)CTLs的STIM1蛋白缺陷將難以控制體內(nèi)移植瘤的生長［46］。

7 靶向于SOCE的抗腫瘤治療

越來越多的研究表明，阻斷SOCE可能抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移等惡性行為，因此靶向作用于SOCE的阻滯劑也有望成為新的抗腫瘤藥物。目前已有研究使用SOCE阻滯劑治療腫瘤并取得一定療效，但藥物相關(guān)毒副反應(yīng)等問題仍需進(jìn)一步明確。SKF96365是其中一種SOCE阻滯劑。ZHANG等［47］通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和構(gòu)建裸鼠移植瘤模型證實(shí)了SKF96365不僅具有抑制鼻咽癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，還可抑制鼻咽癌細(xì)胞侵襲遷移及血管生成。SCHAAR等［13］研究發(fā)現(xiàn)SKF96365可有效減少SOCE，從而抑制TGF-β誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞EMT及遷移行為。CHEN等［21］利用SKF96365也可減緩裸鼠移植瘤的生長及血管生成。在肝癌中，YANG等［48］發(fā)現(xiàn)在肝癌組織中STIM1高表達(dá)，且高轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞株STIM1表達(dá)更高，而干擾該細(xì)胞株的STIM1表達(dá)或用SKF96365阻滯SOCE，調(diào)控黏著斑翻轉(zhuǎn)，能明顯抑制肝癌細(xì)胞的遷移、侵襲等惡性行為。ZHU等［49］在食管鱗狀細(xì)胞癌裸鼠移植瘤模型中也發(fā)現(xiàn)，通過向裸鼠腹腔注射SKF96365能抑制Orai1蛋白活性，顯著抑制裸鼠移植瘤生長及血管生成等惡性行為。在前列腺癌細(xì)胞中SKF96365也顯示了抗腫瘤效應(yīng)，當(dāng)使用SKF96365時(shí)細(xì)胞中的STIM1表達(dá)降低，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生自噬，從而抑制癌細(xì)胞增殖［50］。

類似于SKF96365，2-氨基乙酯二苯基硼酸（2-aminoethoxy-diphenyl borate，2-APB）是另一種小分子的SOCE阻滯劑。YE等［22］研究發(fā)現(xiàn)2-APB可抑制鼻咽癌裸鼠移植瘤生長及腫瘤血管生成。HU等［51］報(bào)道，在乳腺癌細(xì)胞中TGF-β可上調(diào)STIM1和Orai1蛋白表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞EMT，用2-APB抑制SOCE時(shí)可逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞EMT，從而抑制細(xì)胞遷移、侵襲。還有研究顯示，同時(shí)利用2-APB和SKF96365阻斷SOCE能有效抑制乳腺癌細(xì)胞遷移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［20］。因此認(rèn)為，聯(lián)合治療模式可能進(jìn)一步抑制腫瘤的惡性行為，值得進(jìn)一步深入研究。還有一種新型的SOCE阻滯劑為RP4010。已有研究顯示RP4010在食管癌中具有抗腫瘤作用，可將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期并抑制細(xì)胞增殖，同時(shí)也能抑制食管癌裸鼠移植瘤生長［52］。

8 小結(jié)

SOCE與腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲、EMT、腫瘤血管生成及腫瘤免疫密切相關(guān)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，調(diào)控SOCE通道相關(guān)關(guān)鍵蛋白能影響腫瘤的惡性行為，但是具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。目前大多研究在體外細(xì)胞及裸鼠實(shí)驗(yàn)層面探索和發(fā)掘靶向作用于SOCE的抗腫瘤藥物，但是用于臨床試驗(yàn)的SOCE阻滯劑以及SOCE與腫瘤免疫的研究仍較少，因此今后仍需繼續(xù)深入挖掘SOCE與腫瘤免疫的作用機(jī)制，并探索將SO CE阻滯劑應(yīng)用于臨床的策略。