中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所 中國疾病預(yù)防控制中心 中國科學(xué)院地理科學(xué)與資源研究所

結(jié)核病目前仍然是嚴(yán)重威脅人類健康的重大傳染病之一。人體感染結(jié)核分枝桿菌后極少數(shù)免疫功能低下者可能很快發(fā)病，但絕大多數(shù)感染者將長期處于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)狀態(tài)，并有5%～10%可能在一生中發(fā)生結(jié)核病[1]。1998年，全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)模型估算結(jié)果顯示，1997年全球有近1/3的人感染結(jié)核分枝桿菌[2]。近年來，最新的模型估算結(jié)果顯示，2014年LTBI者占全球人口的近1/4[3]。因此，LTBI人群一直以來都是一個(gè)龐大的潛在“患者庫”[3]。針對(duì)LTBI者中的發(fā)病高危人群開展預(yù)防性治療成為降低發(fā)病率、實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病流行(End TB)全球戰(zhàn)略目標(biāo)的重要手段。2015年，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)正式推出LTBI管理指南[4]，倡導(dǎo)結(jié)核病年發(fā)病率低于100/10萬的113個(gè)中高收入國家和地區(qū)(包括中國在內(nèi))積極開展高危人群LTBI的檢測和預(yù)防性治療。一直以來，我國的結(jié)核病防治策略主要聚焦患者的早診、早治和規(guī)范治療等，尚未形成系統(tǒng)的LTBI干預(yù)策略。作為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，如何有效開展LTBI干預(yù)以實(shí)現(xiàn)結(jié)核病發(fā)病率的快速下降，值得探討。

準(zhǔn)確掌握我國的LTBI負(fù)擔(dān)是討論干預(yù)策略科學(xué)性和可行性的前提。目前，LTBI的檢測是在排除活動(dòng)性結(jié)核病的基礎(chǔ)上采用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test, TST)或γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assay，IGRA)等免疫學(xué)方法界定目標(biāo)人群的感染狀態(tài)?？紤]到TST結(jié)果受卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)接種和環(huán)境非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)感染等多因素的影響，基于TST的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果可能會(huì)過高估計(jì)我國LTBI負(fù)擔(dān)。隨著我國結(jié)核病防控工作不斷進(jìn)步及特異性得到顯著改善的新型檢測技術(shù)不斷普及，我國人群的LTBI負(fù)擔(dān)亟需重新評(píng)估[5]。

在缺乏全國范圍的LTBI調(diào)查的背景下，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所和中國疾病預(yù)防控制中心聯(lián)合中國科學(xué)院地理科學(xué)與資源研究所，以全國結(jié)核病報(bào)告發(fā)病率為輔助變量，利用多中心的基于IGRA檢測結(jié)果的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)和小樣本空間統(tǒng)計(jì)模型，開展了全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率的估算。針對(duì)估算結(jié)果，邀請(qǐng)領(lǐng)域內(nèi)專家進(jìn)行廣泛論證，形成了《全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算專家共識(shí)》。本共識(shí)從我國LTBI流行現(xiàn)狀、潛伏感染的檢測技術(shù)及其優(yōu)缺點(diǎn)、全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算結(jié)果及其意義等方面進(jìn)行論述，以供我國結(jié)核病防治工作者借鑒和參考。

一、結(jié)核分枝桿菌感染檢測技術(shù)及其特征

目前，結(jié)核分枝桿菌感染檢測尚未建立病原學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)，國際上公認(rèn)的兩類檢測方法(TST和IGRA)都是基于細(xì)胞免疫反應(yīng)的免疫學(xué)檢測方法。近年來，針對(duì)兩種檢測方法的改良技術(shù)也陸續(xù)出現(xiàn)，如結(jié)核分枝桿菌重組蛋白皮膚試驗(yàn)等。這兩類檢測方法各有特點(diǎn)，也決定了它們?cè)诓煌瑧?yīng)用場景下的不同表現(xiàn)。

TST是基于Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的一種通過皮內(nèi)注射結(jié)核菌素純蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)誘發(fā)遲發(fā)型超敏反應(yīng)的皮內(nèi)檢測方法。根據(jù)注射部位的硬結(jié)平均直徑(以毫米計(jì))評(píng)估結(jié)核分枝桿菌抗原激發(fā)的免疫反應(yīng)強(qiáng)弱，再結(jié)合被檢測者發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來判斷是否感染。由于TST成本較低、操作簡便、不需要實(shí)驗(yàn)室支撐，其在臨床上的應(yīng)用十分廣泛。但是，由于PPD是多種抗原的混合物，與BCG菌株和NTM的抗原存在交叉，這種在特異性上的局限可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果的出現(xiàn)及對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染負(fù)擔(dān)的過高估計(jì)[6]。

IGRA是一種結(jié)核分枝桿菌特異抗原刺激下的體外免疫檢測方法。其原理為人體初次感染結(jié)核分枝桿菌后，體內(nèi)會(huì)存在致敏的T淋巴細(xì)胞，當(dāng)人體再次接觸結(jié)核分枝桿菌抗原時(shí)，致敏的T淋巴細(xì)胞迅速活化為效應(yīng)性淋巴細(xì)胞，釋放高水平的細(xì)胞因子，其中，γ-干擾素(IFN-γ)釋放水平被用來作為診斷結(jié)核分枝桿菌感染的一項(xiàng)指標(biāo)。目前的IGRA產(chǎn)品所使用的抗原與BCG菌株及絕大多數(shù)的NTM沒有交叉，具有良好的特異性。但由于對(duì)檢測條件和實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的要求相對(duì)更高，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的推廣常常受到制約。

二、結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率的研究方法

人群中的LTBI負(fù)擔(dān)主要采用流行病學(xué)調(diào)查直接獲得或者利用數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行估算。在抽樣調(diào)查或者篩查過程中，可以在排除活動(dòng)性結(jié)核病的基礎(chǔ)上利用TST或IGRA獲得目標(biāo)人群中LTBI者的比例。但是這種現(xiàn)場調(diào)查的方法顯然不適用于全球范圍的LTBI負(fù)擔(dān)評(píng)估。因此，1998年WHO基于Styblo法則利用不同地區(qū)人群TST結(jié)果及涂陽肺結(jié)核發(fā)病率數(shù)據(jù)獲得了1997年全球大約有1/3的人口感染結(jié)核分枝桿菌的估算[2]。Styblo法則的核心內(nèi)容是結(jié)核分枝桿菌年新發(fā)感染率和涂陽肺結(jié)核發(fā)病率之間的相關(guān)性，也就是年新發(fā)感染率增加一個(gè)百分點(diǎn)每10萬人中可能增加49例涂陽肺結(jié)核患者。之后有研究表明，這種估算方式可能大大高估了現(xiàn)有人群的感染風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。2014年，Houben和Dodd[3]基于修訂后的Styblo法則，根據(jù)TST調(diào)查結(jié)果和WHO估算的涂陽結(jié)核病患病率構(gòu)建了1934—2014年期間168個(gè)國家年新發(fā)感染率的趨勢(shì)，與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，采用數(shù)學(xué)模型估計(jì)2014年全球約有17億人感染結(jié)核分枝桿菌，約占全球人口的1/4。

2013年，在國家傳染病科技重大專項(xiàng)的支持下，Gao等[9]在我國4個(gè)不同結(jié)核病疫情地區(qū)，針對(duì)5周歲及以上的農(nóng)村常住人口，共計(jì)2.2萬余人，開展LTBI流行病學(xué)調(diào)查。該研究針對(duì)每一位調(diào)查對(duì)象同時(shí)采用TST和IGRA進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌感染的檢測，結(jié)果顯示，陽性率(TST硬結(jié)平均直徑≥10 mm)為28%(經(jīng)性別、年齡校正后，不同地區(qū)為15%～42%)，其中，有卡痕者和無卡痕者陽性率(TST硬結(jié)平均直徑≥10 mm)的差異明顯(分別為32%和24%)，提示TST結(jié)果確實(shí)受到我國BCG接種策略的影響；IGRA陽性率為19%(經(jīng)性別、年齡校正后，不同地區(qū)為13%～20%)，有無卡痕對(duì)IGRA陽性率沒有明顯影響。因此，IGRA在特異性方面的提升為更加準(zhǔn)確地界定結(jié)核分枝桿菌感染狀態(tài)和掌握結(jié)核分枝桿菌感染負(fù)擔(dān)提供了重要的技術(shù)支撐。

近年來，我國學(xué)者利用IGRA評(píng)估不同人群的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率，針對(duì)醫(yī)務(wù)人員[10]、密切接觸者[11]、HIV感染者等免疫缺陷人群[12]、監(jiān)禁人員[13]及老年人[14]等重點(diǎn)人群的調(diào)查研究不斷積累。但是，我國全人群的LTBI負(fù)擔(dān)估算卻很難通過全國性、大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查的方式獲得。以現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，利用數(shù)學(xué)模型進(jìn)行疾病流行狀況的評(píng)估和預(yù)測是傳染病流行病學(xué)研究的重要手段。本共識(shí)的主要結(jié)論基礎(chǔ)就是以利用小樣本的糾偏空間統(tǒng)計(jì)推斷模型(Biased Sample Hospital-based Area Disease Estimation，B-SHADE)獲得的2013年全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算。

三、全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算的統(tǒng)計(jì)模型和數(shù)據(jù)來源

(一)估算統(tǒng)計(jì)模型

在空間抽樣與統(tǒng)計(jì)推斷三位一體理論框架下，總體存在分層并且不是所有層都有樣本時(shí)，樣本有偏于總體，因此，對(duì)總體進(jìn)行估算時(shí)需要考慮可糾偏的方法。其中，總體分層通過地理探測器q統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行度量和檢驗(yàn)[15-16]。B-SHADE是一種綜合考慮樣點(diǎn)-樣點(diǎn)之間相關(guān)性、樣點(diǎn)-總體之間相關(guān)性，及樣本對(duì)總體代表性的總體估算方法，針對(duì)有偏樣本推斷總體的空間統(tǒng)計(jì)模型，具有最優(yōu)線性無偏的性質(zhì)[17-18]。該模型已在公共健康、環(huán)境、氣象等多個(gè)領(lǐng)域成功應(yīng)用，并在國際專業(yè)期刊發(fā)表[19-21]，包括上海2010年世界博覽會(huì)期間發(fā)熱癥候群病例數(shù)和手足口病病例數(shù)估算等[22]。鑒于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率和當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病患病率之間的相關(guān)性，以及全國各縣(區(qū))肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病數(shù)據(jù)的可及性，滿足了B-SHADE模型用于全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算的基本條件。

(二)估算使用數(shù)據(jù)

利用B-SHADE進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算所使用數(shù)據(jù)主要來源于兩部分：第一部分是基于人群、多中心的LTBI流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)來源于“十二五”國家科技重大專項(xiàng)“結(jié)核分枝桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查和隊(duì)列研究”課題2013年基線IGRA調(diào)查結(jié)果[9]。第二部分是基于我國傳染病網(wǎng)絡(luò)報(bào)告系統(tǒng)(即網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng))的2013—2019年全國各縣(區(qū))肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病數(shù)據(jù)。以上數(shù)據(jù)參數(shù)完整，數(shù)據(jù)質(zhì)量符合模型要求。

(三)全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算結(jié)果

基于以上來源數(shù)據(jù)，利用B-SHADE模型估算2013年全國平均結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率，首次科學(xué)地獲得我國基于IGRA檢測結(jié)果的LTBI負(fù)擔(dān)。估算結(jié)果顯示：2013年，我國5周歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為18.1%(95%CI：13.7%～22.4%)；15周歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為20.3%(95%CI：15.6%～25.1%)，呈現(xiàn)隨著年齡升高而增長的趨勢(shì)，同年齡段內(nèi)男性高于女性。進(jìn)一步利用廣東省英德市及重慶市南川區(qū)兩個(gè)地區(qū)農(nóng)村或鄉(xiāng)鎮(zhèn)常住人口基于IGRA的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率抽樣調(diào)查結(jié)果，對(duì)該模型進(jìn)行精度驗(yàn)證與評(píng)估，提示該模型獲得的兩個(gè)驗(yàn)證現(xiàn)場數(shù)據(jù)具備一定的可靠性。

四、展望

結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率是結(jié)核病流行病學(xué)的一項(xiàng)重要指標(biāo)，它可以直接反映結(jié)核病防控措施實(shí)施效果，可用于結(jié)核病發(fā)病情況的估算與預(yù)測。同時(shí)，準(zhǔn)確的掌握LTBI負(fù)擔(dān)，有助于制定適宜的LTBI干預(yù)策略，尤其是在干預(yù)目標(biāo)人群選擇和干預(yù)技術(shù)路徑建立方面具有重要的指導(dǎo)意義，還將為不同重點(diǎn)人群LTBI干預(yù)方案的優(yōu)化及更準(zhǔn)確的鑒別診斷技術(shù)的研發(fā)與應(yīng)用提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。以全國各縣(區(qū))肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病數(shù)據(jù)為參考，利用多中心的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)和B-SHADE模型獲得全國分層結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率無偏最優(yōu)估算，填補(bǔ)了我國近年來全國性結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率的數(shù)據(jù)空缺。針對(duì)該估算結(jié)果，共識(shí)編寫組分別在北京、杭州、廣州等地組織了4次專家論證會(huì)，經(jīng)過多學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)專家的廣泛論證并結(jié)合各地在不同人群開展的LTBI流行病學(xué)調(diào)查實(shí)踐，一致認(rèn)為估算方法科學(xué)、結(jié)果可靠。由于缺乏結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率同結(jié)核病疫情在時(shí)間序列上的相關(guān)性參數(shù)，目前尚不能建立不同年度結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率預(yù)測模型，因此，該估算結(jié)果僅代表了我國2013年的LTBI負(fù)擔(dān)。同時(shí)，由于流行病學(xué)調(diào)查沒有覆蓋5歲以下人群，因此，本次估算工作也未能獲得5歲以下兒童基于IGRA結(jié)果的LTBI負(fù)擔(dān)。

今后，可參考該項(xiàng)工作利用抽樣調(diào)查結(jié)果和空間統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行全國性或者地區(qū)性的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算，方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化可以減少區(qū)域誤差以便于地區(qū)間疫情的橫向比較。同時(shí)，在實(shí)踐過程中需要注意研究現(xiàn)場的選擇應(yīng)綜合考慮所選樣點(diǎn)的結(jié)核病疫情、防控工作水平和社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的代表性；要選擇適宜不同人群特征的LTBI檢測方法，以便更加準(zhǔn)確地估算LTBI負(fù)擔(dān)；另外，有必要加強(qiáng)真實(shí)世界LTBI流行趨勢(shì)的監(jiān)測，為進(jìn)一步建立疫情預(yù)測模型提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

綜上，全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算結(jié)果代表了我國摸清結(jié)核病流行本底的最新成果進(jìn)展，將為我國出臺(tái)新的全國結(jié)核病防治規(guī)劃提供循證依據(jù)，為我國制定科學(xué)的結(jié)核病防控目標(biāo)提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支撐，具有十分重要的指導(dǎo)意義。

執(zhí)筆者高磊 張慧 胡茂桂

指導(dǎo)專家劉劍君 金奇 成詩明 王勁峰 趙雁林

參與討論與撰寫本共識(shí)的單位與專家(按參與單位首字母排序) 安徽省胸科醫(yī)院(劉潔)；北京大學(xué)(陳育德、詹思延)；北京結(jié)核病控制研究所(屠德華、賀曉新)；重慶市結(jié)核病防治所(胡代玉)；復(fù)旦大學(xué)(徐飚、王偉炳)；甘肅省疾病預(yù)防控制中心(何愛偉、楊淑敏、司紅艷)；廣東省結(jié)核病控制中心(周琳、陳亮)；廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防制所(梁大斌)；貴州省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治研究所(李進(jìn)嵐)；海南省疾病預(yù)防控制中心檢驗(yàn)檢測所(熊昌富)；杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院(楊高怡、蔡青山)；河北省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所(陳海峰)；河南省疾病預(yù)防控制中心(孫定勇、馬麗萍)；河南省鄭州市第六人民醫(yī)院(劉建民、關(guān)玲、沈飛)；河南省中牟縣疾病預(yù)防控制中心(潘守國、劉自森、王大寬、張彬、閆嬌霞)；黑龍江省疾病預(yù)防控制中心(閆興錄)；湖北省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治研究所(周麗平)；湖南省胸科醫(yī)院(白麗瓊、徐祖輝)；湖南省湘潭縣人民醫(yī)院(陳天柱)；吉林省結(jié)核病防治科學(xué)研究院(袁燕莉)；江蘇省疾病預(yù)防控制中心(陸偉)；解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心全軍結(jié)核病研究所(吳雪瓊、梁艷)；遼寧省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所(蔣軼文)；南方醫(yī)科大學(xué)(馬驪)；內(nèi)蒙古自治區(qū)綜合疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所(高雨龍)；青海省疾病預(yù)防控制中心(馬永成)；山西大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院(吳長新、董麗)；山西省疾病預(yù)防控制中心(范月玲)；陜西省結(jié)核病防治研究所(張?zhí)烊A)；上海市疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病與艾滋病防治所(沈鑫)；深圳大學(xué)(陳心春)；深圳市第三人民醫(yī)院/國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(王召欽、盧水華、張明霞、楊倩婷)；四川省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所(何金戈)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院(陳效友)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(申阿東)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(張宗德、黃海榮、高孟秋、初乃惠)；同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院(沙巍)；浙江省疾病預(yù)防控制中心(蔣健敏、王曉萌、陳彬)；中國防癆協(xié)會(huì)(成詩明、鐘球)；《中國防癆雜志》期刊社(王黎霞)；中國疾病預(yù)防控制中心(劉劍君、趙雁林、張慧、么鴻雁、金水高、于石成、成君、夏愔愔、李濤、陳偉)；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所(金奇、高磊、劉海鷹)；中國科學(xué)院地理科學(xué)與資源研究所(王勁峰、胡茂桂、徐成東)；中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院(黃曦)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突