陳 婭，方繼良，張東友

（1.湖北省武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430022；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）被認(rèn)為是阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的臨床前期階段，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、語言及視空間等認(rèn)知功能的輕度減退［1］。流行病學(xué)調(diào)查表明，盡管每年MCI 患者可能進展為AD 的比例高達30%，但經(jīng)過10 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)超過50%的MCI患者不會發(fā)展為AD［2］。根據(jù)隨訪中MCI 是否進展為AD，可將其分為進展型MCI 與穩(wěn)定型MCI。相對于穩(wěn)定型MCI，進展型MCI 的腦功能網(wǎng)絡(luò)呈不同程度的改變，然而至今這種改變的中樞機制仍未明確，需進一步研究。某些藥物如膽堿酯酶抑制劑及谷氨酸受體拮抗劑等，已被證實可緩解MCI 患者的部分癥狀，但起效較慢且有一定不良反應(yīng)。針灸因具有療效好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，在MCI 的治療中的作用已得到廣泛認(rèn)可［3-4］，尤其是對腦卒中后出現(xiàn)的MCI 效果顯著，可有效緩解患者的認(rèn)知損害和記憶減退，改善生活質(zhì)量［5-6］。

fMRI 作為一種可在活體上探測腦活動和代謝功能的檢測手段，具有較高的空間及時間分辨率的特點，在針刺研究中具有廣闊的前景［7-8］。現(xiàn)階段，通過fMRI 技術(shù)分析MCI 的發(fā)病機制與針刺的治療機制已引起廣泛關(guān)注［9］。越來越多的研究［10］證實MCI患者與正常老年人的腦結(jié)構(gòu)及功能有明顯差異，這些差異性的表現(xiàn)可能與認(rèn)知、抽象思維和記憶功能的損害，亦或是人格、行為特征的改變有關(guān)［1，11］。本研究總結(jié)了近年來通過fMRI 技術(shù)探索針刺治療MCI機制的研究進展。

1 針刺治療MCI 的靜息態(tài)fMRI 研究

靜息態(tài)fMRI 作為一種無創(chuàng)、經(jīng)濟且無電離輻射損傷的技術(shù)手段，其主要利用活體靜息狀態(tài)下BOLD信號的低頻波動來檢測大腦的自發(fā)性神經(jīng)活動［12］，并已廣泛應(yīng)用于探索腦結(jié)構(gòu)與功能的研究中。在靜息狀態(tài)下，大腦存在許多自發(fā)性神經(jīng)活動，主要位于大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域內(nèi)，這些腦區(qū)可組成大腦的固有功能網(wǎng)絡(luò)［13］。

1.1 針刺治療MCI 的靜息態(tài)fMRI 低頻振蕩振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）研究作為成熟的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法，ALFF 分析方法可在靜息狀態(tài)下反映出整個大腦自發(fā)性活動的強度［14］。兒童多動癥、重型抑郁癥、精神分裂癥及AD 等疾病中均可發(fā)現(xiàn)ALFF 值的變化。Jia 等［12］的研究選擇了太溪穴（KI3）作為真穴，KI3 是治療記憶力受損最常用的穴位之一，位于內(nèi)踝尖和跟腱之間，同時將KI3 正上方25 mm 處作為假穴對照。使用針灸針（0.25 mm×40 mm，蘇州華東醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)）垂直插入雙側(cè)約20 mm，并先向右后向左旋轉(zhuǎn)，頻率2 Hz，持續(xù)60 s。fMRI 掃描時，針在穴位上。研究顯示，與假穴針刺相比，針刺KI3 誘導(dǎo)MCI 患者不同大腦區(qū)域的ALFF 值發(fā)生改變，提示針刺對MCI 患者部分腦區(qū)的神經(jīng)元活動影響顯著，從而闡明了針刺不同穴位對大腦網(wǎng)絡(luò)具有不同的調(diào)節(jié)作用。Zheng 等［15］用0.30 mm 的銀針分別針刺14 例MCI 患者和14 例健康對照者的4 個穴位（左右腳背太沖穴和左右手背合谷穴）3 min，刺激完成后，行6 min 的靜息態(tài)fMRI掃描，采集ALFF 數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與健康對照組相比，針刺前MCI 患者右側(cè)額上回、左側(cè)中央后回、膝下扣帶回皮質(zhì)、右側(cè)中扣帶回皮質(zhì)、右側(cè)額下回、右側(cè)海馬和右側(cè)顳下回的ALFF 值發(fā)生顯著變化；以這些大腦區(qū)域作為種子點進行功能連接分析，結(jié)果表明與針刺前相比，針刺后MCI 患者的中央前回與海馬之間的功能連接增強。目前的研究闡明針刺療法可調(diào)節(jié)MCI 患者內(nèi)部腦網(wǎng)絡(luò)及與之相關(guān)的認(rèn)知大腦區(qū)域間的功能連接，加深了臨床醫(yī)師對針刺治療MCI 的潛在機制的認(rèn)識。

研究顯示，腧穴的特異性表現(xiàn)在生理狀態(tài)下，針刺相關(guān)腧穴能有效激發(fā)其特定腦區(qū)的活動［16］。百會穴是改善血流狀態(tài)的常用腧穴之一，對腦卒中后認(rèn)知障礙患者的大腦皮質(zhì)中樞生物電活動有良好的調(diào)節(jié)作用。Wen 等［17］利用電針刺激MCI 患鼠的百會穴和神聽穴連續(xù)14 d 發(fā)現(xiàn)，該方法可降低其聽覺皮質(zhì)、扣帶回、背側(cè)丘腦外側(cè)核群、海馬、運動皮質(zhì)、前緣皮質(zhì)的ALFF 值，這些腦區(qū)多與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)，同時參與高級認(rèn)知任務(wù)的執(zhí)行；結(jié)果表明，電針刺激百會穴和神聽穴后對上述認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)形成保護作用，從而改善患鼠的認(rèn)知損害，為針刺可提高記憶、改善認(rèn)知的中樞機制提供了依據(jù)。

1.2 針刺治療MCI 的靜息態(tài)fMRI 局部一致性（regional homogeneity，ReHo）研究 多項臨床研究均證實，針刺可改變相關(guān)腦區(qū)的ReHo 值來改善MCI患者的認(rèn)知程度。Liu 等［18］采用靜息態(tài)fMRI 的ReHo研究方法發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，MCI 患者的中央前回、額上回和島葉中ReHo 值明顯升高，而顳中回、海馬旁和扣帶回皮質(zhì)中ReHo 值降低。針刺KI3 2 min（順時針和逆時針旋轉(zhuǎn)各1 min，60 次/min）后，MCI 患者的海馬旁和后扣帶皮質(zhì)的ReHo 值趨于正常，提示這些腦區(qū)間內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變可能與MCI 的致病機制相關(guān)。隨著針刺療法在治療MCI 方面的發(fā)展，電針刺激亦逐漸成為針刺治療MCI 的有效途徑之一。Li 等［19］采用靜息態(tài)fMRI 方法分析對比MCI患者與正常老年人的大腦自發(fā)性腦神經(jīng)活動的ReHo差異，發(fā)現(xiàn)與正常老年人比較，MCI 患者丘腦和運動皮質(zhì)的ReHo 值明顯升高；默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、視覺區(qū)域和腦島被針刺激活，前額葉皮質(zhì)在針刺后的ReHo 值顯著降低。表明靜息態(tài)下連接小腦-丘腦-皮質(zhì)回路的小腦、丘腦和運動皮質(zhì)的異常改變可能與MCI 認(rèn)知調(diào)節(jié)功能受損相關(guān)；針灸治療12 周后，可有效減輕MCI 認(rèn)知損害程度；也反映出認(rèn)知腦區(qū)（DMN、視覺區(qū)域、腦島和前額葉皮質(zhì)）內(nèi)的神經(jīng)活動與小腦-丘腦-皮質(zhì)回路的調(diào)節(jié)可能有助于增強患者記憶力和改善其日常生活活動。

1.3 針刺治療MCI 的靜息態(tài)fMRI 獨立成分分析（independent component analysis，ICA）研究 MCI 患者在記憶力、注意力、語言及視空間等方面的認(rèn)知功能均存在不同程度的降低。針刺療法可調(diào)控MCI患者的認(rèn)知水平。運用ICA 分析方法研究顯示右側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)被視為與認(rèn)知功能密切相關(guān)的核心腦網(wǎng)絡(luò)，可維持記憶并參與認(rèn)知信息的處理［20］。DMN是一種與意識水平密切相關(guān)的大腦網(wǎng)絡(luò)。Chen 等［21］運用多變量格蘭杰因果分析2 組被試者（14 例MCI患者與18 例健康人）的靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)，以觀察DMN 中的內(nèi)部連接性。結(jié)果表明，針灸刺激KI3 2 min 后，MCI 患者的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬體之間的DMN 功能連接明顯降低，甚至可能降至正常老年人水平。然而，DMN 內(nèi)某些ROI（如左側(cè)扣帶回皮質(zhì)與右側(cè)額頂葉）間的功能連接性也有所升高，表明DMN 的內(nèi)部改變能用于監(jiān)測MCI 的療效評估，從而挖掘針刺療法治療MCI 的潛在機制。楔前葉被視為頂葉的重要組成部分，主要位于大腦半球內(nèi)側(cè)，與情景記憶、自我意識處理及自我參照性思維等多種高級認(rèn)知功能相關(guān)。Shan 等［22］招募了21 例AD 患者、14 例MCI 患者和14 例健康對照者，將AD 和MCI 患者隨機分為真穴組（14 例AD 和8 例MCI）和假穴組（7 例AD 和6 例MCI）；采用了16 min 的 單塊試驗設(shè)計來獲取功能性MRI 圖像，并利用靜息態(tài)fMRI 的ICA 分析平衡針針刺治療效果，用以評估MCI 患者的認(rèn)知功能與腦功能改變的關(guān)系；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，MCI 患者基底神經(jīng)節(jié)和小腦間的功能連接性減弱，針刺治療2 min 后，功能連接性明顯增強，可能與神經(jīng)元的負激活息息相關(guān)。證實了MCI 與右側(cè)楔前葉網(wǎng)絡(luò)異常的功能連接性顯著相關(guān)，針刺療法能通過提高其神經(jīng)元的特性來進行自我代償反應(yīng)，從而為針刺治療MCI 提供了嶄新的方向。既往研究表明，電針刺激療法能有效改善血液循環(huán)、抵抗缺血性腦損傷及維持神經(jīng)元細胞的電生理活性［23］。Zhong 等［23］將ICA 和多變量格蘭杰因果關(guān)系分析相結(jié)合，以認(rèn)知相關(guān)穴位KI3 作為對照，探討了神聽穴的針刺后靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間的因果相互作用，強調(diào)了針刺對于腦卒中后MCI 的治療作用。順時和逆時針手動旋轉(zhuǎn)平衡針刺激神聽穴1 min 后，聽覺網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的顳上回和前腦島出現(xiàn)了最大強度的持續(xù)雙向連接；隨著時間的推移，聽覺網(wǎng)絡(luò)與其他網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用變得更加復(fù)雜。

1.4 針刺治療MCI 患者靜息態(tài)fMRI 功能連接研究大量研究證實，靜息態(tài)fMRI 的功能連接性為研究復(fù)雜大腦功能網(wǎng)絡(luò)的重要工具之一［24］。MCI 涉及一系列與認(rèn)知相關(guān)的結(jié)構(gòu)與功能性的腦網(wǎng)絡(luò)改變［25-26］。

功能連接網(wǎng)絡(luò)的異常往往影響大腦整合信息過程，這與MCI 的發(fā)病機制有關(guān)。功能連接的變化主要分布在右額頂葉網(wǎng)絡(luò)、DMN、感覺運動網(wǎng)絡(luò)、中腦導(dǎo)水管灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)等［25］。Feng 等［27］采用2 種不同施針方式（深針和淺針），針刺KI3 以探究針灸對MCI 患者整個大腦功能連接的影響表現(xiàn)；研究發(fā)現(xiàn)，與正常老年人相比，MCI 患者顳區(qū)（海馬、丘腦、梭狀回）在靜息狀態(tài)下表現(xiàn)出異常的功能連接；此外，MCI 患者在電針刺激后靜息大腦中與記憶相關(guān)大腦區(qū)域的功能連接增強；與淺針組相比，深針組條件與時間區(qū)域相關(guān)的相關(guān)性顯著增加。針刺后記憶相關(guān)大腦區(qū)域的相關(guān)性增強可能與針灸治療MCI 有關(guān)。Tan 等［4］將32 例遺忘型MCI 患者隨機分為2 組，分別接受調(diào)神益智穴（四神從、印堂、內(nèi)關(guān)、太溪、鳳龍和太沖）和相關(guān)假穴位針刺治療，連續(xù)針刺4 周，每周5 次；靜息態(tài)fMRI 結(jié)果顯示，針刺調(diào)神益智穴后，腦島、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬、丘腦、頂下小葉、前扣帶回等認(rèn)知相關(guān)區(qū)域之間的功能連接增強；島葉、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬體作為大腦中樞，調(diào)神益智組的MCI患者在針刺后的認(rèn)知損害有所改善；在假穴位針刺組中，大腦區(qū)域之間的聯(lián)系是分散的，治療后認(rèn)知功能無顯著差異；證實了針刺調(diào)神益智穴能通過增強認(rèn)知相關(guān)區(qū)域之間的功能連接來調(diào)節(jié)大腦網(wǎng)絡(luò)，從而揭示MCI 潛在的認(rèn)知功能中樞作用機制。

2 針刺治療MCI 的任務(wù)態(tài)fMRI 研究

任務(wù)態(tài)fMRI 是指先設(shè)計某種任務(wù)模式，如在一段時間內(nèi)活動舌頭、手指等，然后在此時間內(nèi)連續(xù)采集其腦fMRI 圖像，以觀察大腦在進行某項試驗任務(wù)時腦功能激活區(qū)的改變。在針刺治療MCI 的機制研究中，為了闡明MCI 的病理生理學(xué)機制與針刺的療效評估，通常采用基于任務(wù)態(tài)fMRI 觀察針刺某一穴位引起的大腦激活區(qū)反應(yīng)的變化［3］。Ghafoor 等［28］基于任務(wù)態(tài)fMRI 技術(shù)從12 例MCI 患者及12 例正常對照的前額葉皮質(zhì)中獲取工作記憶任務(wù)進行fMRI掃描。研究表明，與正常對照組相比，針刺治療前MCI 患者記憶相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的大腦區(qū)域，如左側(cè)海馬、右側(cè)丘腦及雙側(cè)杏仁核的功能連接性降低；針刺治療后，左側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)前額葉皮質(zhì)及右側(cè)顳葉間的功能連接性均呈任務(wù)負激活狀態(tài)，表現(xiàn)為不同程度的升高。提示針刺療法可使記憶相關(guān)的大腦區(qū)域功能連接性升高，這些腦區(qū)主要分布于認(rèn)知傳導(dǎo)通路與運動輔助皮質(zhì)，被證實參與了學(xué)習(xí)記憶的過程，這或許與MCI 的病理生理學(xué)機制有關(guān)。

綜上所述，越來越多文獻證實，MCI 患者具有不同程度的腦結(jié)構(gòu)及功能的改變，fMRI 有望成為診斷MCI 的影像學(xué)手段。針刺療法是治療MCI 的重要方法，fMRI 技術(shù)可反映針刺療法對腦功能具有顯著的調(diào)節(jié)作用［29］，并揭示針灸治療MCI 的中樞機制，能夠為針刺治療MCI 的療效評價提供一定客觀依據(jù)。然而現(xiàn)階段的研究仍存在一定的局限性，如fMRI 分析方法較多，僅憑借一種方法不能客觀評價全腦的功能，需多種方法綜合運用；另外，研究樣本量均較小且研究切入點也有所差異，這些因素均可能會影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，今后的研究中應(yīng)進一步完善，從而得出更可靠的結(jié)論。