2021年《ISIDOG備孕期、妊娠期和哺乳期接種COVID-19疫苗指南》解讀

楊志芬，王春洋，鄭 芮

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院東院產(chǎn)科，河北 石家莊 050035)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是一種由新型冠狀病毒(severe acute respiraory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引發(fā)的急性呼吸道傳染病，已成為全球性公共衛(wèi)生事件。2021年6月國際婦產(chǎn)科感染性疾病學(xué)會(International Society of Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology,ISIDOG)于Journal of Clinical Medicine雜志發(fā)布了《ISIDOG備孕期、妊娠期和哺乳期接種COVID-19疫苗指南》(以下簡稱2021年ISIDOG指南)[1]，該指南依據(jù)目前國際高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，通過分析、討論，重點對備孕期、妊娠期和哺乳期女性是否接種新冠疫苗、接種時間、以及對孕婦和胎兒的影響提出了12條結(jié)論，以期規(guī)范妊娠期COVID-19的疫苗接種、解決臨床困惑。

1 概 述

隨著COVID-19在全球的大流行，SARS-CoV-2疫苗的研發(fā)逐漸得到美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)等主管部門批準(zhǔn)，并在全世界范圍內(nèi)推廣接種。孕婦是SARS-CoV-2的易感人群，且涉及圍產(chǎn)期孕婦和胎兒雙方，這一特殊群體是否優(yōu)先接種疫苗，引起了特別關(guān)注和討論。這主要基于以下幾個原因：首先，與一般人群相比，孕期需要多次產(chǎn)檢，孕婦去醫(yī)院就診頻率較高，感染SARS-CoV-2的風(fēng)險可能增加；其次，妊娠、分娩或哺乳期是否將病毒傳播給胎兒，以及是否發(fā)生影響妊娠結(jié)局的潛在并發(fā)癥(如胎兒畸形、早產(chǎn)、血栓形成、先兆子癇等)，還需要進一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；再次，妊娠可能影響COVID-19的疾病進程。由于妊娠期女性免疫改變，以及增大的子宮使膈肌運動受限，限制了孕婦肺通氣，可能加速或加重疾病進展。

孕婦一旦感染，一是關(guān)注病毒是否直接傳播給胎兒，另外更需關(guān)注如何預(yù)防或處理因COVID-19導(dǎo)致的母體嚴重并發(fā)癥或嚴重不良妊娠結(jié)局，因為很多SARS-CoV-2感染后孕婦經(jīng)剖宮產(chǎn)或引產(chǎn)分娩早產(chǎn)兒，不是因為胎兒感染了SARS-CoV-2，而是為了通過及時地終止妊娠，為感染孕婦提供更有效、甚至可以挽救生命的治療?；谏鲜銮闆r，ISIDOG針對備孕期、妊娠期以及哺乳期女性接種疫苗的建議達成共識，該指南也涉及了與這一群體相關(guān)的特殊問題、疫苗類型、具體風(fēng)險以及注意事項等內(nèi)容[1]。

2 妊娠期間SARS-CoV-2感染對孕婦和胎兒的影響

2.1對孕婦的影響 結(jié)論1與非妊娠女性相比，孕婦對非復(fù)雜性SARS-CoV-2的感染風(fēng)險和臨床癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義(A級)。結(jié)論2在某些情況下，妊娠會加重SARS-CoV-2感染的病程和疾病嚴重的程度，特別是合并其他高危因素，如高齡、先兆子癇、肥胖、糖尿病和高血壓(A 級)。因此，應(yīng)優(yōu)先考慮孕婦接種疫苗。

解讀：盡管沒有證據(jù)表明妊娠會增加COVID-19的感染風(fēng)險，但妊娠期孕婦免疫狀態(tài)的改變以及其他的機體生理變化，使孕婦對其他RNA病毒(如SARS、埃博拉病毒、馬爾堡病毒)的感染更為敏感，因此，對于SARS-CoV-2也應(yīng)當(dāng)引起重視[2-3]。妊娠期COVID-19的癥狀與非妊娠期相似，但發(fā)熱、肌痛和喉嚨痛在妊娠期更為常見[4-5]。輕度和重度COVID-19感染的孕婦發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險較非感染孕婦增加了0.2%～6%，2020年ISIDOG《妊娠期COVID-19指南》建議對被感染孕婦進行抗凝治療[3]。

由于妊娠期女性處于免疫抑制狀態(tài)，并且對病原體易感，使其成為病毒感染的高風(fēng)險人群。美國疾病控制中心(Centers for Disease Control，CDC)指出，與非孕婦相比，孕婦尤其是在早孕期，COVID-19感染的孕婦更易并發(fā)重病，重病是指需要住院治療、重癥監(jiān)護、需要呼吸機或特殊設(shè)備維持呼吸的疾病，或?qū)е滤劳龅募膊6]。Allotey等[4]研究顯示，若患者在妊娠期間感染SARS-CoV-2后，患者ICU入住率和機械通氣率的風(fēng)險較高。Zambrano等[7]對感染SARS-CoV-2的孕婦年齡、基本醫(yī)療條件和種族等因素進行校正后統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示感染病毒后出現(xiàn)臨床癥狀者，死亡風(fēng)險增加70%。另有研究顯示妊娠合并糖尿病者，COVID-19感染后孕婦預(yù)后較差，是優(yōu)于糖尿病或肥胖等因素進一步增加孕婦和胎兒并發(fā)癥的風(fēng)險[8]。

上述情況表明妊娠期間COVID-19嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險增加，而且為感染COVID-19的孕婦提供重癥監(jiān)護治療的難度增加。因此，2020年ISIDOG指南已主張將妊娠視為高危因素，孕婦應(yīng)被列為優(yōu)先接種疫苗的人群[3]。

2.2對胎兒的影響 結(jié)論3 由于醫(yī)源性干預(yù)增加了早產(chǎn)風(fēng)險，并且SARS-CoV-2感染可能增加圍產(chǎn)期病死率，因此，強調(diào)備孕期或妊娠期接種疫苗的必要性(A級)。

結(jié)論4 SARS-CoV-2直接經(jīng)胎盤傳播不是支持新冠疫苗接種的主要依據(jù)(C 級)。

解讀：與SARS-CoV-2感染相關(guān)的妊娠結(jié)局主要是早產(chǎn)。大多數(shù)研究證實SARS-CoV-2陽性孕婦的早產(chǎn)率增加，主要原因是為了改善重癥孕婦的氧合和護理而采取了醫(yī)源性干預(yù)，如引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)等[4]。此外，有前瞻性隊列研究顯示，COVID孕婦的圍產(chǎn)期死亡率(死產(chǎn)和新生兒死亡)增加了2～3倍[9-10]，胎兒死亡被認為與SARS-CoV-2感染孕婦的絨毛間血栓形成數(shù)量增加和胎盤灌注減少有關(guān)[11-12]。

新生兒出生時被SARS-CoV-2感染的風(fēng)險非常低或者可以忽略不計，這可能與胎盤中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE-2)受體和TMPRSS2的表達較低有關(guān)[13]。研究表明SARS-CoV-2陽性的孕婦所分娩的新生兒約3%的鼻咽樣本和9.7%的直腸分泌物中SARS-CoV-2 PCR檢測呈陽性，但尿液和羊水檢測始終為陰性，說明可能是產(chǎn)后感染而非經(jīng)胎盤垂直傳播[14]。目前研究尚無足夠證據(jù)證明存在宮內(nèi)垂直傳播。

3 妊娠期接種COVID-19疫苗的安全性

3.1妊娠期疫苗應(yīng)用研究的必要性 有關(guān)妊娠期接種新冠疫苗的安全性和有效性證據(jù)雖然有限，但相關(guān)研究逐漸增多。2020年發(fā)布于Lancet的一項研究建議[15]將孕婦納入SARS-CoV-2臨床試驗，這樣可以得到更有說服力的科學(xué)依據(jù)，提供針對該特殊人群的有效COVID-19治療。

目前國際上接種的新冠疫苗主要有兩種，基于病毒載體的疫苗，以及基于信使核糖核酸(mRNA)的疫苗。前者主要有阿斯利康/牛津(Astra-Zeneca/Oxford)和強生(J&J/Janssen)的腺病毒疫苗等，主要基于(腺)病毒載體向機體細胞傳遞重要指令，這些疫苗已經(jīng)進行了大量動物實驗測試，沒有顯示懷孕動物或其后代存在安全問題。后者主要有輝瑞/生物科技(Pfizer/BioNTech,BNT162b2)和莫德納(Moderna,Mrna-1273)的mRNA疫苗，其不含COVID-19的活病毒，不會導(dǎo)致 COVID-19 感染。此外，mRNA不會進入細胞核，因此mRNA 疫苗不會與人的DNA相互作用或引起遺傳變化。我國廣泛接種的疫苗主要有三種，北京科興中維生物技術(shù)有限公司(科興疫苗，CoronaVac)等生產(chǎn)的SARS-CoV-2滅活疫苗(Vero細胞)、中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所聯(lián)合康希諾生物股份公司(康希諾)研發(fā)的重組腺病毒疫苗(5型腺病毒載體)以及智飛龍科馬生物制藥有限公司研發(fā)的重組亞單位疫苗(CHO細胞)[16]。

以色列最近一項研究顯示，接種mRNA 新冠疫苗的孕婦可以降低COVID-19病毒感染的風(fēng)險[17]。Gray等[18]研究顯示妊娠期或哺乳期接種mRNA新冠疫苗可以產(chǎn)生抗體，降低感染風(fēng)險，并有助于保護嬰兒免受COVID-19侵害，但需要更多數(shù)據(jù)確定這些抗體對嬰兒發(fā)揮何種程度的保護作用。美國通過V-safe工具對接種新冠疫苗的孕婦進行安全追蹤隨訪，隨訪數(shù)據(jù)顯示與未接種的孕婦相比，接種疫苗的孕婦發(fā)生不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、高血壓、糖尿病、胎兒生長受限和圍產(chǎn)期病死率的發(fā)生率與基于人口的估計值相似或更低。上述數(shù)據(jù)表明接受新冠疫苗的好處要大于妊娠期接種疫苗可能產(chǎn)生的任何已知或潛在風(fēng)險，因此，美國CDC提出接種Pfizer/BioNTech和Moderna的SARS-CoV-2疫苗對孕婦是安全的[6]。

3.2接種疫苗后的不良反應(yīng) 結(jié)論5 缺乏正式的妊娠期研究，但30 000多名接種過m-RNA 疫苗孕婦的隨訪數(shù)據(jù)顯示，與非妊娠接種者相比，不良反應(yīng)或并發(fā)癥沒有增加(B 級)。

結(jié)論6妊娠期女性由于本身生理的變化容易發(fā)生過敏反應(yīng)和血栓栓塞事件，接種疫苗后可能更容易發(fā)生上述不良反應(yīng)，因此需要密切監(jiān)測這些并發(fā)癥的發(fā)生(B 級)。然后，需要強調(diào)的是，沒有證據(jù)表明這種與腺病毒載體疫苗相關(guān)的極其罕見的不良反應(yīng)在懷孕期間更常見。此外,過敏反應(yīng)與過敏史有關(guān)，而不是妊娠的原因。

解讀：妊娠期間感染 COVID-19 后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥(包括血栓栓塞)的風(fēng)險增加，并且孕婦本身處于高凝狀態(tài)，使得血栓風(fēng)險進一步增加。因此，疫苗接種的好處遠大于接種疫苗后可能發(fā)生的潛在風(fēng)險，應(yīng)在密切監(jiān)測下選擇疫苗接種為宜。由于接種疫苗后潛在的不良反應(yīng)非常罕見，若第一劑順利進行，則第二劑后發(fā)生異常情況的可能性更低，若在第一劑和第二劑接種之間懷孕，建議繼續(xù)按計劃接種疫苗。

沒有證據(jù)證明妊娠期更易發(fā)生與腺病毒載體疫苗相關(guān)的不良反應(yīng)。此外，新冠疫苗過敏反應(yīng)主要與孕婦過敏史有關(guān)，而不是妊娠本身。由于孕婦未被納入臨床試驗，缺乏有關(guān)妊娠期接種SARS-CoV-2疫苗的安全性和有效性的數(shù)據(jù)，但考慮到妊娠期孕婦的特殊生理、免疫狀態(tài)以及對胎兒的潛在影響，2021年ISIDOG指南建議優(yōu)先考慮孕婦接種mRNA 疫苗，但指南是動態(tài)的，應(yīng)根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進行調(diào)整。

4 國外對妊娠期疫苗接種的建議

4.1妊娠期是否優(yōu)先接種疫苗 結(jié)論7大多數(shù)歐洲和北美國家更看重孕婦接種疫苗后帶來的優(yōu)勢，相比感染COVID-19帶來的傷害，疫苗接種后的并發(fā)癥對母體損傷更輕(C 級)。

解讀：美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)[19]、美國母胎醫(yī)學(xué)會(Society for Maternal Fatal Medicine，SEFM)[20]、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)[21]、加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC)[22]一致建議，沒有證據(jù)表明妊娠期使用SARS-CoV-2疫苗不安全，建議孕婦接種新冠疫苗。美國密西西比州衛(wèi)生部報告2020年3月1日2021年10月6日于當(dāng)?shù)馗腥維ARS-CoV-2的孕婦有1 637例，其中15例發(fā)生了與 COVID-19 相關(guān)的死亡[23]。美國CDC也表示接種SARS-CoV-2疫苗可以保護孕婦免于因感染COVID-19而患重病，因此建議孕婦接種新冠疫苗[6]。而世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)[24]基于有限的研究結(jié)果，則建議從事感染SARS-CoV-2的高風(fēng)險工作或感染后更易發(fā)展成重癥的孕婦接種SARS-CoV-2疫苗。

4.2妊娠期選擇何種類型的疫苗 結(jié)論8鑒于年輕女性接種基于病毒載體的Astra-Zeneca和 Janssens疫苗后血栓栓塞并發(fā)癥的潛在風(fēng)險增加的不確定性，提倡妊娠期使用mRNA疫苗，直到獲得更多安全數(shù)據(jù)(D級)。

解讀：關(guān)于COVID-19疫苗，目前在mRNA疫苗方面擁有最多的經(jīng)驗。病毒載體和mRNA兩種類型的疫苗在懷孕期間均被證實具有高安全性，但基于載體的Astra-Zeneca疫苗最近被報道發(fā)生血栓栓塞不良反應(yīng)，建議選擇mRNA 疫苗。

4.3妊娠期何時接種疫苗 結(jié)論9①妊娠期接種疫苗，抗體可以穿過胎盤，新生兒可產(chǎn)生被動免疫(A 級)。②妊娠中期是接種疫苗的最佳時間，但也沒有證據(jù)支持妊娠早期或晚期不能接種疫苗，因為接種疫苗對母親的益處可能超過接種疫苗帶來的風(fēng)險或孕期感染 COVID-19 的風(fēng)險(B 級)。

解讀：美國國立衛(wèi)生研究院支持的一項有關(guān)接受mRNA疫苗的84名孕婦、31名哺乳期婦女和16名非孕婦的前瞻性研究顯示[1]：首先，接種疫苗的孕婦產(chǎn)生的抗體滴度與非孕婦相當(dāng)，且顯著高于懷孕期間感染SARS-CoV-2時的抗體滴度。其次，抗體可以穿過胎盤(臍血樣本)和母乳，表明孕婦接種疫苗后有可能對新生兒進行被動免疫。抗體傳播通常發(fā)生于妊娠晚期，建議最好在妊娠晚期前接種疫苗，以實現(xiàn)最高的母體滴度和新生兒的被動免疫。然而，致畸性相關(guān)的數(shù)據(jù)有限，所以孕早期(孕16 周前)是否接種疫苗尚不明確。

5 備孕期、產(chǎn)后以及哺乳期疫苗接種的建議

5.1備孕期是否接種疫苗 結(jié)論10 備孕期女性可以安全接種疫苗并在接種疫苗后很快懷孕(C級)。當(dāng)需要輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)或接種疫苗后出現(xiàn)嚴重免疫反應(yīng)時，建議疫苗接種者向后推遲2個月再行ART，但這不是基于強有力的證據(jù)(D 級)。

解讀：備孕期女性不會因接種疫苗而產(chǎn)生負面影響，建議在懷孕前完成疫苗接種計劃，以便在妊娠期為母親和胎兒提供最大程度的保護[25]。若接種第一劑疫苗后懷孕，不必擔(dān)心，因為沒有足夠證據(jù)表明疫苗接種對懷孕產(chǎn)生負面影響，即使是在孕早期接種疫苗。歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)的指導(dǎo)方針是接種一劑或兩劑疫苗的女性無需等待即可懷孕[26]。但是，由于對卵母細胞、精子和胚胎植入的影響仍未得到充分證實，建議接種疫苗后2個月再行ART，以允許抗體產(chǎn)生。此外，當(dāng)對疫苗產(chǎn)生嚴重免疫反應(yīng)時，也建議延遲2個月再行ART。

5.2產(chǎn)后是否接種疫苗 結(jié)論11有關(guān)新生兒感染存在爭議，但預(yù)估疫苗接種可以降低SARS-CoV-2母嬰傳播的風(fēng)險。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，產(chǎn)后疫苗接種似乎是安全的(D 級)。

解讀：有關(guān)產(chǎn)后是否將母嬰分開，避免SARS-CoV-2陽性母親感染新生兒，存在爭論。一項有關(guān)261名COVID-19感染孕婦分娩的新生兒的研究表明，10% 的新生兒SARS-CoV-2 PCR檢測呈陽性[27]，這其中，20%有輕度呼吸困難或發(fā)熱，但沒有嚴重并發(fā)癥。但胎盤、臍血和陰道分泌物中SARS-CoV-2 PCR 檢測呈陰性。由于疫苗接種大大降低了傳播風(fēng)險，并且母親將病毒傳播給新生兒的風(fēng)險尚有爭議，因此產(chǎn)后接種疫苗被認為是安全的。美國母乳喂養(yǎng)醫(yī)學(xué)會(Academy of Breastfeeding Medicine Protocol Committee,ABM)也建議哺乳期接種SARS-CoV-2疫苗后可以繼續(xù)母乳喂養(yǎng)[28]。

5.3哺乳期是否接種疫苗 結(jié)論12應(yīng)鼓勵哺乳期女性接種疫苗(C級)。

解讀：母乳喂養(yǎng)不是接種SARS-CoV-2疫苗的禁忌。由于SARS-CoV-2疫苗，尤其是基于mRNA 技術(shù)的疫苗，病毒不會通過乳汁，并且可以預(yù)防哺乳期女性發(fā)生感染、保護新生兒免受病毒感染，因此應(yīng)鼓勵母乳喂養(yǎng)女性接種疫苗[29]。意大利一項研究表明大多數(shù)新生兒感染，是由于SARS-CoV-2陽性者照護新生兒期間發(fā)生的病毒傳播[30]。

6 我國有關(guān)備孕期、妊娠期及哺乳期疫苗接種的建議

我國在SARS-CoV-2疫苗接種初期將孕婦作為禁忌人群[31]，隨著接種SARS-CoV-2疫苗的孕婦增多，結(jié)合我國目前新冠疫情總體控制良好，孕婦感染新冠病毒的總體風(fēng)險較小，權(quán)衡接種新冠疫苗的風(fēng)險與獲益，我國提出新的孕期接種SARS-CoV-2疫苗的建議[32]：①妊娠期，妊娠不是接種新冠疫苗(尤其是滅活新冠疫苗)的禁忌證；在沒有明顯感染風(fēng)險情況下，孕期可暫緩接種新冠疫苗，但建議分娩后盡快完成接種；若孕期在感染風(fēng)險情況下，建議按程序接種疫苗，孕早、中、晚期均可接種。②備孕或哺乳期，亦可按常規(guī)接種SARS-CoV-2疫苗，接種后可正常哺乳。

7 妊娠期疫苗接種涉及的醫(yī)療法律問題

2021年ISIDOG指南指出：孕婦接種疫苗意味著接受影響兩個人(孕婦和胎兒)的預(yù)防措施，因此必然隱含著醫(yī)學(xué)法律問題。對于COVID-19，由于感染SARS-CoV-2導(dǎo)致重病或死亡的風(fēng)險顯著增加，因此醫(yī)務(wù)人員和政策制定者會向妊娠期女性提供甚至推廣SARS-CoV-2疫苗接種,從而保護孕婦和胎兒免受此類嚴重并發(fā)癥的侵害。由于現(xiàn)有循證數(shù)據(jù)有限，仍可能發(fā)生疫苗接種后的不良反應(yīng)，因此妊娠期疫苗接種應(yīng)取得夫婦雙方知情同意并自愿接種。

8 總 結(jié)

該指南通過對高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析、討論得出結(jié)論：①妊娠期COVID-19導(dǎo)致重病的風(fēng)險和早產(chǎn)發(fā)生率更高，從而對孕婦和(或)胎兒產(chǎn)生不良結(jié)局。②SARS-CoV-2疫苗不會對胎兒造成不良影響，并且胎兒有可能經(jīng)胎盤獲得抗體并產(chǎn)生被動免疫，免受COVID-19 感染。③沒有證據(jù)顯示妊娠早期或晚期接種疫苗比妊娠中期會對孕婦和胎兒造成傷害，也沒有證據(jù)顯示妊娠期或產(chǎn)后接種疫苗存在禁忌，孕早、中、晚期均可接種新冠疫苗。綜上所述，今后工作中應(yīng)該對孕產(chǎn)婦這一特殊群體做好相關(guān)咨詢，并積極探尋更多相關(guān)高質(zhì)量的循證數(shù)據(jù)，為孕產(chǎn)婦這一特殊群體提供更有效、更有力的防治方案。