歐樹平

（桂林市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，廣西 桂林 541002）

消化性潰瘍以胃潰瘍和十二指腸潰瘍最為常見，其主要病理改變是黏膜壞死、缺損、潰瘍。服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）是消化性潰瘍及上消化道出血的常見誘因。NSAIDs 可抑制前列腺素(PGs) 環(huán)氧化酶-1 的活性，減少PGs 的合成(PGs對胃黏膜具有保護作用)，損傷黏膜上皮，導(dǎo)致糜爛、潰瘍形成。有報道稱，NSAIDs 可使黏膜潰瘍出血、穿孔的發(fā)生風險增加4 ～6 倍[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在服用NSAIDs 的患者中，有15% ～30% 的患者會發(fā)生消化性潰瘍[2]。雙氯芬酸鈉是臨床上常用的NSAIDs。此藥主要被用于治療各類關(guān)節(jié)炎引起的急性發(fā)作期或持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫痛，以及輕中度慢性疼痛（如頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等）。臨床上關(guān)于雙氯芬酸鈉引起不良反應(yīng)的報道很多，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為消化不良、消化性潰瘍、消化道出血及穿孔等[3]。本文對我院收治的2 例雙氯芬酸鈉所致消化性潰瘍及上消化道出血患者的臨床資料進行分析，旨在為臨床醫(yī)生診治此病提供參考。

1 病例資料

1.1 病例1

患者女，58 歲，體重58 kg，2021 年4 月5日因膝關(guān)節(jié)疼痛于藥店購買雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊（商品名：戴芬，規(guī)格：75 mg），并自行服用（75 mg/ 次，2 次/d）。當晚患者出現(xiàn)中上腹、臍周右側(cè)疼痛，疼痛劇烈不能忍受，伴出汗、反酸、燒心、腹瀉，無血便。第二天至我院急診科就診，醫(yī)生囑其停用雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊，并讓其采用以下方案進行治療：1）口服雷貝拉唑腸溶膠囊，10 mg/ 次，1 次/d ；2）口服胃康膠囊，1.2 g/ 次，3 次/d。經(jīng)治療，患者的上述不良反應(yīng)癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，于4 月7 日收入院治療。入院查體示：體溫36.3℃，脈搏92 次/min，呼吸頻率20 次/min，血壓112/68 mmHg，神志清，精神尚可，無胸悶心慌，無胸痛，無頭暈頭痛，無惡寒發(fā)熱，無咳嗽咳痰，全身皮膚黏膜無黃染，劍突下可見1 cm×1 cm的手術(shù)瘢痕。兩肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音。心尖搏動在第5 肋間隙、左鎖骨中線內(nèi)側(cè)0.5 cm處，心界叩診不大，心率92 次/min，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平軟，中上腹、臍周左右側(cè)壓痛，無反跳痛，墨菲氏征（-），麥氏點壓痛（-），腸鳴音4 次/min。大便每日2 次，色黃質(zhì)稀，無血便。輔助檢查結(jié)果示：白細胞計數(shù)7.68×109/L，紅細胞計數(shù)4.641×1012/L，血紅蛋白137 g/L，C-反應(yīng)蛋白198.40 mg/L，血鉀2.90 mmol/L，肝功能、腎功能、凝血功能未見異常。以“腹痛查因”收入院?；颊呒韧懈哐獕?，心臟?。ň唧w不詳），有子宮肌瘤切除手術(shù)史，有肝囊腫引流手術(shù)史，否認胃病史，無煙酒等不良嗜好，否認食物、藥物過敏史。主要治療過程：根據(jù)患者的臨床癥狀、體征完善胃鏡檢查。檢查結(jié)果示：胃竇黏膜紅白相間，白相為主，大彎側(cè)可見一隆起糜爛灶，直徑約0.5 cm，予活檢，并予去甲腎上腺素稀釋液噴灑止血，出血止。內(nèi)鏡診斷：1）慢性萎縮性胃炎(C-I) 伴隆起糜爛。2）十二指腸球部潰瘍（S2 期）。腹部、下腹部64 排CT 平掃示：闌尾糞石，闌尾炎？腸鏡示：回腸末端多發(fā)潰瘍（白塞氏??？其他疾病？）。明確診斷：1）慢性萎縮性胃炎(C-I) 伴隆起糜爛。2）十二指腸球部潰瘍。3）回腸末端多發(fā)潰瘍。給予以下治療：1）注意休息，避免劇烈運動，改善飲食習慣，避免刺激性飲食。2）抗炎、對癥治療。靜脈滴注注射用頭孢他啶（1 g）+0.9%氯化鈉注射液（100 mL），q12h ；靜脈滴注奧硝唑氯化鈉注射液（0.5 g），bid。3）抑酸治療。靜脈滴注注射用泮托拉唑鈉（40 mg）+0.9% 氯化鈉注射液（100 mL），bid，3 d 后序貫使用艾司奧美拉唑鎂腸溶片，口服，20 mg/ 次，bid。4）應(yīng)用促胃動力藥?？诜}酸伊托必利膠囊，50 mg/次，tid。5）使用益生菌改善腸道菌群?？诜p歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊，0.42 g/ 次，tid。6）促進胃黏膜修復(fù)?？诜?fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊，2 粒/ 次，tid ；口服康復(fù)新液，10 mL/ 次，tid。7）補鉀治療。靜脈滴注氯化鉀注射液（1.5 g）+5%葡萄糖注射液（500 mL），tid。經(jīng)對癥治療后，4月10 日復(fù)查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)5.471×109/L，紅細胞計數(shù)4.921×1012/L，血紅蛋白144 g/L，C-反應(yīng)蛋白19.40 mg/L，血鉀3.80 mmol/L。肝功能、腎功能、凝血功能未見異常。4 月12 日患者腹痛緩解，無反酸，無惡心嘔吐，予出院。

1.2 病例2

患者男，43 歲，體重80 kg，2021 年6 月4日因腰背痛于藥店購買雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（南京易享制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：50 mg），并自行服用（50 mg/ 次，2 次/d）。第二天患者出現(xiàn)解柏油樣便的癥狀，伴有陣發(fā)性上腹部痛、惡心嘔吐（嘔吐物為食物殘渣），無嘔血。第三天仍解柏油樣便，腹痛癥狀逐漸加重。6 月7 日至我院就診，門診查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)6.21×109/L，紅細胞計數(shù)1.15×1012/L，血紅蛋白36 g/L，血小板計數(shù)219×109/L。入院查體示：體溫37.1 ℃、脈搏95次/min、呼吸頻率15 次/min、血壓156/101 mmHg，貧血貌，表情淡漠，神志不清。心前區(qū)無隆起，心尖搏動在左側(cè)第5 肋間鎖骨中線外2 cm 處，搏動范圍的直徑約1.5 cm。心率95 次/min，心律齊，心尖部可聞及收縮期吹風樣雜音，無心包摩擦音。腹部稍膨隆，叩診輕度鼓音，肝濁音界存在，肝上界在右側(cè)鎖骨中線第5 肋間，雙側(cè)腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢未見明顯水腫。入院診斷：1）急性上消化道出血。2）重度貧血?；颊哂懈哐獕翰∈?、慢性腎功能不全病史、貧血病史，已定期行血液透析1 年，1 周行2 次血液凈化治療，有疝氣手術(shù)、左上肢動脈靜脈化手術(shù)史，否認胃病史，否認重大外傷史及輸血史，無煙酒等不良嗜好，否認食物、藥物過敏史。主要治療過程：根據(jù)患者的臨床癥狀、體征完善胃鏡、血常規(guī)、大便常規(guī)、凝血四項、心功能、急診九項、肝腎功能、胰腺功能、大便常規(guī)等檢查。6 月7 日查血常規(guī)示：血鉀6.0 mmol/L，血淀粉酶135 U/L，血脂肪酶61 U/L，血肌酐1929 μmol/L，血尿素氮57.1 mmol/L，血尿酸774 μmol/L，血NT-pro BNP ＞25000 pg/mL。查胃引流物示：紅細胞++++，潛血+++。大便潛血+++。6 月8 日患者出現(xiàn)嘔吐血性胃液1 次，胃鏡檢查示：1）胃竇多發(fā)潰瘍（A1 期）；2）十二指腸球部潰瘍（A1 期）；3）十二指腸球部黏膜多發(fā)隆起。查大便常規(guī)示：隱血試驗+++。明確診斷：1）急性上消化道出血。2）胃竇多發(fā)潰瘍。3）十二指腸球部潰瘍。4）慢性心力衰竭。5）慢性腎功能不全尿毒癥期。6）重度貧血。7）高鉀血癥。8）高血壓病3 級（極高危）。給予以下治療：1）予重癥監(jiān)護，禁食禁飲，絕對臥床休息，心電監(jiān)測，血氧監(jiān)測，中心吸氧。2）初始藥物治療。（1）靜脈泵注注射用艾司奧美拉唑鈉（80 mg）+0.9% 氯化鈉注射液（40 mL）；（2）靜脈泵注注射用生長抑素（6 mg）+0.9% 氯化鈉注射液（48 mL）；（3）口服硫糖鋁口服混懸液，5 g/ 次，tid。3）降鉀治療。靜脈滴注10% 葡萄糖注射液（100 mL）+50% 葡萄糖注射液（40 mL）+ 胰島素注射液（12 iu）。4）輸血治療。為患者輸注懸浮紅細胞和氯化鈣注射液。5）CRRT 期間輔助治療。（1）靜脈泵注葡萄糖酸鈣注射液（2 g）+5% 葡萄糖注射液（30 mL）；（2）靜脈滴注0.9% 氯化鈉注射液（3000 mL）；（3）靜脈滴注滅菌注射用水1000 mL+ 氯化鉀注射液（0.5 g）+50% 葡萄糖注射液（5 mL）+ 硫酸鎂注射液（0.8 g）+ 碳酸氫鈉注射液（7.5 g）；（4）靜脈注射肝素鈉注射液（3.75 萬iu）；（5）靜脈注射硫酸魚精蛋白注射液（10 mg）。6）降壓治療。（1）口服苯磺酸左旋氨氯地平片，5 mg/ 次，q12h；（2）口服厄貝沙坦片，150 mg/ 次，qd ；（3）口服琥珀酸美托洛爾緩釋片，23.75 mg/次，qd。經(jīng)對癥治療后，6 月19 日復(fù)查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)5.59×109/L，紅細胞計數(shù)2.44×1012/L，血紅蛋白72 g/L，血小板計數(shù)296×109/L，血鉀4.20 mmol/L，血肌酐1010.0 μmol/L，血尿素氮17.70 mmol/L，血尿酸349.0 μmol/L。大便潛血（-），解黃色大便，貧血較前好轉(zhuǎn)。6 月22 日患者辦理出院。

2 討論

2.1 誘發(fā)消化性潰瘍及上消化道出血的危險因素

胃腸道不良反應(yīng)是服用NSAIDs 患者最常見的不良反應(yīng)。有研究指出，長期服用NSAIDs 可導(dǎo)致患者出現(xiàn)胃腸道刺激、消化不良、消化道黏膜潰瘍、出血等癥狀。中上腹疼痛、反酸是消化性潰瘍患者的典型癥狀，上消化道出血是消化性潰瘍患者（尤其是NSAIDs 所致消化性潰瘍患者）最常見的并發(fā)癥。有研究表明，NSAIDs 所致胃黏膜損傷及上消化道出血的發(fā)生與多種因素有關(guān)?？蓪?dǎo)致服用NSAIDs 致上消化道出血發(fā)生的危險因素包括有消化道潰瘍史、出血史、存在Hp感染、年齡較大、性別為男性、長期大劑量服用NSAIDs、同時服用其他藥物（抗凝劑、抗血小板藥物、糖皮質(zhì)激素、SSRI）、合并有慢性疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、心力衰竭、肝硬化、腎功能不全）、接受血液透析等[1-2，4-5]。

2.2 NSAIDs 所致消化性潰瘍及上消化道出血的治療

對于NSAIDs 所致消化性潰瘍及上消化道出血的患者，可根據(jù)其病情選用胃黏膜保護劑、抗酸劑〔包括H2受體拮抗劑（H2RA）和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）〕對其進行治療。有惡心癥狀者可為其使用促胃腸動力藥，有消化不良癥狀者可為其使用消化酶制劑[6]。《消化性潰瘍診斷與治療規(guī)范》[1] 中指出，PPI 是治療NSAIDs 所致消化性潰瘍及上消化道出血的首選藥物。對于消化性潰瘍并發(fā)急性出血的患者，應(yīng)盡可能在出血24 h 內(nèi)對其進行急診胃鏡檢查。采用PPI 對其進行治療的效果明顯優(yōu)于H2RA。對于血紅蛋白水平＜70 g/L 的患者，應(yīng)考慮為其輸血。對于發(fā)生危險性急性消化道出血且原因不明的患者，可采用靜脈輸注PPI+ 生長抑素療法對其進行治療[7]。

2.3 NSAIDs 所致消化性潰瘍及上消化道出血的預(yù)防

有NSAIDs 所致消化性潰瘍及上消化道出血史的患者應(yīng)盡量避免再次使用NSAIDs。如需再次使用，應(yīng)使用短效的NSAIDs 或高選擇性COX-2抑制劑，例如塞來昔布，并聯(lián)用PPI 預(yù)防潰瘍的發(fā)生。有研究表明，傳統(tǒng)的NSAIDs 所致的胃腸道不良反應(yīng)與藥物對COX-1 的抑制有關(guān)，選擇性COX-2 抑制劑的胃腸道副作用較小。但也有研究顯示，長期服用選擇性COX-2 抑制劑的患者，其出現(xiàn)胃腸道黏膜損傷的風險與長期服用傳統(tǒng)NSAIDs 的患者并無顯著差異[8-9]。

2.4 慢性腎臟病與NSAIDs 的相互影響

使用NSAIDs 患者其NSAIDs 腎毒性事件的發(fā)生率約為1% ～5%。長期使用NSAIDs 可增加慢性腎臟病的發(fā)生風險?；加懈哐獕骸⑻悄虿』蚰I功能異常的患者長期大劑量地使用NSAIDs 會顯著增加其發(fā)生腎功能持續(xù)下降的風險。有研究指出，NSAIDs 的COX 抑制作用可導(dǎo)致PG 的合成減少，從而可增加腎缺血、急性腎損傷的發(fā)生風險。腎功能減退時，腎臟排泄藥物的能力下降，NSAIDs 易在體內(nèi)蓄積，從而可增強其毒性作用[10]。

2.5 合理用藥

根據(jù)《中國高血壓防治指南2018 年修訂版》[11]中指出，ACEI/ARB 絕對禁忌證有高血鉀（血鉀>6 mmol/L），相對禁忌證有肌酐>265μmol/L，血鉀>5.5 mmol/L。根據(jù)厄貝沙坦的藥品說明書，厄貝沙坦不能透過血液透析清除。例2 患者在6月7 日查血常規(guī)示：血鉀6.0 mmol/L，血肌酐1929 μmol/L。根據(jù)患者的血鉀和血肌酐值，以及厄貝沙坦的清除特點，該患者當前使用厄貝沙坦的合理性有待商榷。患者肌酐＜265μmol/L，血鉀＜5.5 mmol/L 時，可以使用厄貝沙坦，并在使用時定期監(jiān)測血肌酐和血鉀。

3 小結(jié)

存在貧血、高血壓、心力衰竭、慢性腎臟病的患者及接受血液透析的患者應(yīng)避免使用NSAIDs。如必須使用，建議使用短效的NSAIDs 或高選擇性COX-2 抑制劑，并聯(lián)用PPI 預(yù)防潰瘍的發(fā)生。在用藥期間，應(yīng)定期監(jiān)測其腎功能。若出現(xiàn)嚴重的腎功能下降（發(fā)生腎衰竭），應(yīng)及時對其進行腎臟替代治療[12-13]。本研究中2 例患者從服藥到發(fā)生藥物不良反應(yīng)的時間不長，若其及時停藥，可避免后續(xù)嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。因此筆者認為，臨床藥師應(yīng)加強向患者、相關(guān)醫(yī)務(wù)人員宣傳NSAIDs 的不良反應(yīng)，以增強他們的防范意識，降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。